張克斌+李曉瑩+杜杰+彭英+茍先碧

摘要：目的 比較兩種不同治療方式在Ⅲ期中上段直腸癌Dixon式術(shù)后輔助治療的近期療效及不良反應(yīng)。方法 回顧性分析60例患者，觀察組32例：盆腔放療46Gy后在吻合口瘤床周圍三維適形加量至56～60 Gy；對(duì)照組28例：盆腔放療50 Gy。兩組均于放療同時(shí)口服希羅達(dá)1600 mg/m2·d，1～5 d/w。放療結(jié)束，序貫FOLFOX4方案全身化療4周期。結(jié)果 觀察組3年總生存率（OS）為85%，中位生存期（MST）為53個(gè)月（95%CI，46.836～59.800）；對(duì)照組分別為79%和49個(gè)月（95%CI，42.116～58.763）；兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.229，P=0.632）。觀察組3年局部無(wú)進(jìn)展生存率（LRPFS）為70%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（MSTL）為38個(gè)月（95%CI，35.215～40.785）；對(duì)照組分別為27%和36個(gè)月（95%CI，29.443～42.557）；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.859，P=0.049）；不良反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均>0.5）；兩組吻合口復(fù)發(fā)等治療失敗率總體比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.152，P=0.386）。結(jié)論 Ⅲ期中上段直腸癌Dixon式術(shù)后，盆腔普通放療基礎(chǔ)上三維適形加量較單純普通放療有較好近期療效。

關(guān)鍵詞：直腸腫瘤；同步放化療；適形放療；放射治療劑量；生存率

中圖分類號(hào)：R735.3+7 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1959（2017）23-0035-04

Efficacy Analysis of Different Treatment Methods for Stage Ⅲ Upper and Middle Rectal Cancer after Dixon Operation

ZHANG Ke-bin，LI Xiao-ying，DU Jie，PENG Ying，GOU Xian-bi

（Department of Oncology，General Hospital of Shuicheng Mining Holding Group Co.， Ltd.，Liupanshui 553000，Guizhou，China）

Abstract：Objective To compare the short-term efficacy and side effects of Dixon type adjuvant therapy for two different treatment modalities in stage Ⅲ upper rectal cancer.Methods Sixty patients were retrospectively analyzed.The observation group consisted of 32 cases：pelvic radiotherapy 46Gy after the anastomotic tumor bed around the three-dimensional fitness to 56～60Gy；control group of 28 cases：pelvic radiotherapy 50 Gy.Both groups were treated with radiotherapy at the same time in Xiluoda 1600 mg/m2/d，1～5d/w.End of radiotherapy，sequential FOLFOX4 regimen for systemic chemotherapy for 4 cycles.Results The 3 year overall survival rate（OS）of the observation group was 85%，the median survival time（MST）was 53 months（95% CI，46.836-59.800），79% in the control group and 49 months（95% CI，42.116～58.763）.There was no significant difference between the two groups（χ2=0.229，P=0.632）.The 3 year local progression free survival rate（LRPFS）was 70% in the observation group，and the median progression free survival（MSTL）was 38 months（95%CI，35.215～40.785），while the control group was 27% and 36 months（95%CI，29.443～42.557），respectively；there was significant difference between two groups（χ2=3.859，P=0.049）；adverse reactions had no statistically significant difference（P>0.5）；Two groups of anastomotic recurrence treatment failure rate had no significant overall difference（χ2=4.152，P=0.386）.Conclusion In the upper stage III rectal cancer Dixon postoperative pelvic radiotherapy，the common basis of three-dimensional conformal radiotherapy compared with ordinary dosage has better curative effect in the near future.endprint

Key words：Rectal neoplasms；Concurrent chemoradiotherapy；Conformal radiotherapy；Radiotherapy dose；Survival rate

直腸癌是常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率較高[1]，而中上段直腸癌約占1/3，且早期無(wú)明顯癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期。2010年以前，在可手術(shù)切除的Ⅲ期（任何T，N+M0）中上段直腸癌的治療中，為提高患者生活質(zhì)量，推薦行保肛手術(shù)，術(shù)后加用氟尿嘧啶（5-FU）為基礎(chǔ)的同步放化療為標(biāo)準(zhǔn)治療模式[2]（現(xiàn)推薦行術(shù)前放化療[3]），放療方式多為常規(guī)放療，即盆腔大野放療50 Gy。但經(jīng)以上標(biāo)準(zhǔn)治療后的局部復(fù)發(fā)率高達(dá)20%～30%[4]，且既往的研究多為比較直腸癌術(shù)后放療及同期未行放療患者的局部復(fù)發(fā)率等[5]，在其它治療不變的情況下，針對(duì)Ⅲ期中上段直腸癌Dixon術(shù)式后放療劑量及方式不同對(duì)復(fù)發(fā)率及生存是否有影響，尚無(wú)類似研究。故本研究在其它治療不變的情況下，對(duì)這類患者采用了二種不同方式放療，就其近期療效報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析我科自2008年4月～2013年4月收治的60例直腸癌患者，60例分為兩組：觀察組32例，男24例，女8例，年齡33～70歲，中位年齡59歲；對(duì)照組28例，男18例，女10例，年齡35～70歲，中位年齡58歲。兩組患者在性別、年齡、病理分化、T分期、N分期及臨床分期等方面無(wú)明顯差異（P>0.05），具有可比性。以上所有程序已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，患者/家屬已知情同意，并簽署知情同意書。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

符合以下條件：①經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為直腸腺癌；②術(shù)前經(jīng)影像學(xué)等檢查初步判斷為T4者，均用5-FU/CF（亞葉酸鈣）方案新輔助化療2周期；③按2002年 AJCC直腸癌 TNM分期標(biāo)準(zhǔn)為Ⅲ期T1-4N1-2M0的直腸中上段癌患者；④手術(shù)方式均為Dixon術(shù)式，⑤術(shù)中清掃淋巴結(jié)12枚以上，均用直腸吻合器吻合切口；⑥年齡33～70 歲；卡氏評(píng)分≥70；所有病例治療前肝、腎、心功能基本正常，白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板基本達(dá)標(biāo)。經(jīng)胸、腹部CT等檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.3方法

60例患者于直腸癌根治術(shù)后3～4 w內(nèi)行同期放化療。

1.3.1 放療方案

1.3.1.1觀察組 盆腔放療46～50 Gy后在吻合口及瘤床周圍三維適形加量至56～60 Gy；對(duì)照組：盆腔放療50 Gy。放療方法：常規(guī)放療：俯臥位，直線加速器6 MVX等中心三野盆腔照射（一后野及兩水平側(cè)野）。后野上界為L(zhǎng)5椎體下緣，下界為坐骨結(jié)節(jié)下緣，外界真骨盆外放1.5 cm；2個(gè)側(cè)野后界包括骶骨外側(cè)皮質(zhì)，前界切股骨頭1/2，上下界同后野。三野劑量比為2：1：1，常規(guī)分割。

1.3.1.2觀察組 普放46 Gy/23次后，給予三維適形放療，CTV為瘤床，吻合口鈦釘處上下各外放2.0 cm，周邊外放0.5～1.0 cm，PTV為CTV外放1.0 cm，95%PTV達(dá)52～56 Gy，總劑量達(dá)56～60 Gy，5%小腸劑量<50 Gy，50%膀胱劑量<55 Gy。對(duì)照組普放25次，總量50 Gy。

1.3.2 化療方法 二組共10例T4患者術(shù)前化療用CF200 mg/m2，靜滴2 h，d1～2；5-FU 400 mg/m2，靜推，5-FU 600 mg/m2，泵入22 h， d1～2， 21 d重復(fù)共2周期。二組均于放療期間口服希羅達(dá)1600 mg /m2/d， 1～5 d/w。放化療結(jié)束后休息2～3 w。全身化療前行相關(guān)輔助檢查，排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及化療禁忌后，序貫FOLFOX4方案：奧沙利鉑（L-OHP）85 mg/m2靜脈滴注2 h，d 1；CF 200 mg/m2靜滴2 h，d 1；5-Fu 2.5 g/m2泵入48 h，2 w后重復(fù)，2次化療為1個(gè)療程，反復(fù)共4周期。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察二種方案治療期間急性毒副反應(yīng)，按照RTOG/EORTC急性放射毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)；總生存時(shí)間（Overall survival，OS）：定義為從患者治療開始計(jì)算直至死亡或末次隨診的時(shí)間，用中位生存期MST（Median Survival Time）表示；局部無(wú)進(jìn)展生存期（Local Regional Progress Free Survival，LRPFS），定義為從患者原發(fā)腫瘤治療結(jié)束（手術(shù)后），直至發(fā)生首次原發(fā)腫瘤原瘤床及周圍復(fù)發(fā)進(jìn)展或死亡的時(shí)間，用中位局部無(wú)進(jìn)展生存期MSTL（Median Survival Time Local）表示。觀察兩種治療方案3年OS及LRPFS。

1.5隨訪

定期復(fù)查，第1年每3個(gè)月復(fù)查1次，第2年每6個(gè)月1次，第3年后每年1次，或出現(xiàn)癥狀時(shí)隨時(shí)檢查。門診、電話隨訪，觀察組及對(duì)照組各有2例失訪，56例完成隨訪，隨訪率為93.33%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用描述性分析，計(jì)算構(gòu)成比，計(jì)數(shù)資料比較采用？字2檢驗(yàn)，3年生存率及局部無(wú)進(jìn)展生存率采用壽命表法，生存期分析采用Kaplan-Meier法，并用Log-rank法比較生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 治療情況

二組共10例T4患者經(jīng)新輔助化療后病灶均縮小20%～50%， 順利完成手術(shù)。觀察組2例患者因血便中斷治療1 w，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，其余均如期完成治療。對(duì)照組2例因腹瀉而延遲治療1 w，其他均如期完成治療。兩組患者的病歷資料及治療情況，見表1。

2.2 毒副反應(yīng)

兩組患者治療期間及治療后的骨髓抑制、生殖泌尿道反應(yīng)、上、下消化道反應(yīng)等方面的不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），不良反應(yīng)相似。二組同步放化療期間急性毒副反應(yīng)，見表2。endprint

2.4 治療失敗情況

兩組患者3年內(nèi)分別有吻合口周圍復(fù)發(fā)，腹、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腹、盆腔臟器轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例出現(xiàn)，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療失敗情況相似，見表3 。

2.3 生存情況

至2016年4月末次隨訪，死亡12例，存活44例，觀察組及對(duì)照組各失訪2例，分別截止于20個(gè)月及19個(gè)月，失訪前均已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

觀察組3年OS為85%， MST為53個(gè)月（95%CI，46.836-59.800）；對(duì)照組分別為79%和49個(gè)月（95%CI，42.116～58.763），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=0.229，P=0.632），見圖1。觀察組3年 LRPFS和MSTL為70%和38個(gè)月（95%CI，35.215～40.785），對(duì)照組分別為27%和36個(gè)月（95%CI，29.443～42.557），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=3.859，P=0.049），見圖2。 二組生存情況比較見表4。

3討論

放射治療是腫瘤治療的主要手段之一，放療技術(shù)為二維普通放療、三維適形精確放療（3DCRT）等。本文擬通過(guò)對(duì)比常規(guī)放療技術(shù)及常規(guī)與三維適形放療結(jié)合的放療方式，對(duì)患者的局部控制及生存的影響，進(jìn)一步探討更有益于患者的治療模式。直腸分為上、中、下三段，長(zhǎng)度在12～15 cm，上段直腸癌一般指距離肛門10 cm以上的直腸癌，下段直腸癌一般指腫瘤距肛緣5 cm以內(nèi)，二者之間為中段。上段直腸癌及部分中段直腸癌（>7 cm）多采用保留肛門的Dixon術(shù)式。中上段直腸癌Dixon術(shù)式后的患者，解剖特點(diǎn)為吻合口之上為結(jié)腸，之下為直腸，吻合口及原瘤床位于真骨盆內(nèi)，周圍毗鄰男性的前列腺、膀胱，女性的子宮頸、宮體、膀胱，吻合口及原瘤床距劑量限制性器官小腸較遠(yuǎn)，故可以考慮給予較常規(guī)劑量更大的劑量放療。而下段直腸癌術(shù)后在骶骨前遺留一較大的空腔，部分小腸可降入盆腔并發(fā)生粘連固定，術(shù)后放療過(guò)程中易受到反復(fù)照射而發(fā)生損傷。對(duì)于切緣陰性的直腸癌，常規(guī)術(shù)后給予50 Gy的放療劑量，僅據(jù)術(shù)式的不同下界有所不同[6]，已沿用多年。但其未區(qū)分中上段直腸癌與下段直腸癌術(shù)后的解剖特點(diǎn)，以及手術(shù)術(shù)式不同對(duì)預(yù)后的影響[7]，并限于既往的放療條件及周圍正常組織的受量，僅給予50 Gy的劑量照射。但50 Gy的劑量不足以殺滅瘤床周圍殘存腫瘤細(xì)胞、衛(wèi)星病灶及亞臨床病灶，復(fù)發(fā)率較高[6]，應(yīng)引起臨床足夠重視。

普通放療周圍正常組織的受量較高，3DCRT通過(guò)精確定位、精確計(jì)劃、精確放療減少了周圍正常組織的照射和劑量，相對(duì)提高了腫瘤靶區(qū)的劑量。本研究即基于此原理，聯(lián)用以上兩種放療方式，既兼顧了直腸癌術(shù)后需要照射較大的盆腔淋巴引流區(qū)，又盡量提高了高危瘤床劑量。在放療技術(shù)及影像技術(shù)顯著進(jìn)步的今天，針對(duì)同一類疾病不同的分期、不同的解剖部位、不同的術(shù)式，對(duì)放療的時(shí)機(jī)、放療的劑量及方式進(jìn)一步研究并區(qū)別對(duì)待，以達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的，是本文的優(yōu)勢(shì)。Ⅲ期直腸癌為局部晚期直腸癌，既容易局部復(fù)發(fā)，又易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，故術(shù)后應(yīng)行同步放化療[3]，本文同步使用的卡培他濱即為指南所推薦[3]。卡培他濱（希羅達(dá)）是氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類抗代謝藥，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-FU，但使用方便、依從性好、副作用小[8]，與放療結(jié)合，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，取得較好的療效。對(duì)于Ⅲ期直腸癌，有文獻(xiàn)主張應(yīng)術(shù)前新輔助放療或放化同步治療[9]，其中的中低位直腸癌術(shù)前新輔助放化療近期療效肯定[10]，而中上段直腸癌最佳的治療方式尚無(wú)專門的相關(guān)研究。中低位直腸癌術(shù)前新輔助放化療是為了降期保肛，即使不能保肛，亦有清除較徹底的Miles術(shù)式彌補(bǔ)；而因中上段直腸癌解剖位置的優(yōu)勢(shì)，除T分期很晚者外，保肛一般不難，故應(yīng)盡早手術(shù)，以盡快緩解癥狀、減輕腫瘤負(fù)荷，減少全身轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)。同時(shí)，因直腸的位置相對(duì)固定，腫瘤與周圍脂肪組織之間具有很好的對(duì)比，隨著MRI等影像技術(shù)的發(fā)展及MRI多參數(shù)的選擇，術(shù)前即可為臨床提供較準(zhǔn)確的影像分期[11]。術(shù)前分期是決定結(jié)直腸癌是否進(jìn)行新輔助治療的基礎(chǔ)[12]。依據(jù)MRI提供的腸壁外侵深度、腫瘤位置可行較為準(zhǔn)確的臨床分期，從而選擇合適的治療方式。如為T4，則可采取新輔助放療或化療的方式，以縮小病灶，根治性切除為目的。直腸癌根治術(shù)后常規(guī)全盆腔放療野的范圍較大，常常會(huì)引起明顯的放療并發(fā)癥，影響患者的生活質(zhì)量[13]。研究顯示3DCRT 和IMRT 的不良反應(yīng)發(fā)生率較常規(guī)放療明顯降低，可提高患者的生活質(zhì)量[13]。本研究在現(xiàn)有的技術(shù)條件、其它的治療手段不變及正常組織可耐受的情況下，比較了盆腔大野基礎(chǔ)上的三維適形加量放療組，與常規(guī)術(shù)后普通放療組的近期療效與不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組的3年總生存率無(wú)差異，局部無(wú)進(jìn)展生存率三維適形加量組優(yōu)于常規(guī)組，毒副作用相似，觀察組的3年局部無(wú)進(jìn)展生存率為70.00%，與文獻(xiàn)報(bào)道的71.60%相近[14]。說(shuō)明三維適形加量放療一定程度上提高了局部控制率，達(dá)到提高治療效果的目的。

綜上所述，Ⅲ期中上段直腸癌Dixon式術(shù)后，盆腔普通放療基礎(chǔ)上三維適形加量較單純普通放療能提高局部控制率，延長(zhǎng)患者局部無(wú)進(jìn)展生存期，并未明顯增加不良反應(yīng)，一定程度上減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，值得臨床推廣。但本研究的例數(shù)較少，隨診的時(shí)間還較短。同時(shí)，本研究始于2008年，當(dāng)時(shí)對(duì)術(shù)前新輔助放療的認(rèn)識(shí)尚不足，故治療時(shí)未充分考慮其必要性及優(yōu)勢(shì)，是一遺憾。還有，未考慮分子分型亦是本研究的缺陷，以后在分子分型的基礎(chǔ)上、在放化療的同時(shí)加用分子靶向藥物，可能為更好的選擇。

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