劉品一，馬顯軍，朱 巍

（1包頭中心醫(yī)院腫瘤科，內(nèi)蒙古 包頭014040；2包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院呼吸科，內(nèi)蒙古 包頭014030）

培美曲塞治療肺腺癌的應(yīng)用分析

劉品一1，馬顯軍2，朱 巍1

（1包頭中心醫(yī)院腫瘤科，內(nèi)蒙古 包頭014040；2包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院呼吸科，內(nèi)蒙古 包頭014030）

培美曲塞作為一種抗腫瘤藥能夠多靶點(diǎn)阻斷葉酸代謝途徑，從而有效地控制腫瘤生長(zhǎng)．培美曲塞可以用于一線化療、既往化療進(jìn)展后的患者及新輔助化療，不良反應(yīng)小，療效好．本文從多角度全面綜述了培美曲塞的臨床應(yīng)用價(jià)值及影響預(yù)后的因素．

肺腺癌；培美曲塞；作用機(jī)制；不良反應(yīng)；治療

0 引言

肺癌已經(jīng)成為威脅人類健康的頭號(hào)殺手，流行病學(xué)調(diào)查顯示從20世紀(jì)以來(lái)，肺癌是我國(guó)死亡率上升最快的惡性腫瘤．而肺腺癌發(fā)病率為肺癌的四大類型之首．肺癌患者由于早期癥狀不明顯，往往就診時(shí)已經(jīng)是貽誤了最佳治療時(shí)間，治療只能以放化療為主．培美曲塞的發(fā)現(xiàn)，為肺腺癌患者帶來(lái)福音．

1 作用機(jī)制

培美曲塞是一種新型多靶點(diǎn)抗代謝藥物［1］．抗代謝藥物通常通過(guò)兩種方式阻斷細(xì)胞的復(fù)制和有絲分裂．第一條途徑是直接整合到細(xì)胞的DNA，如嘌呤和嘧啶類藥物．第二條途徑是干擾DNA合成．如葉酸拮抗劑．因?yàn)槿~酸是維持所有細(xì)胞生長(zhǎng)所必須的．傳統(tǒng)意義的抗代謝藥因?yàn)橹蛔饔糜趩我坏拿杆匀菀桩a(chǎn)生耐藥性，如甲氨蝶呤只作用于二氫葉酸還原酶［2］．培美曲塞作為新一代的葉酸拮抗劑可以阻斷胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和干氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶．增強(qiáng)藥物的療效，并且不易產(chǎn)生耐藥性［3］．胸苷酸合成酶基因的表達(dá)與患者對(duì)培美曲塞的敏感性有關(guān)．胸苷酸合成酶（TS）基因的高表達(dá)提示對(duì)培美曲塞敏感性降低．肺鱗癌患者中TS基因表達(dá)高于肺腺癌．所以目前認(rèn)為培美曲塞治療肺腺癌療效更好［4］．其原因可能是TS基因高表達(dá)時(shí)腫瘤細(xì)胞DNA合成能力增強(qiáng)，從而不易被化療藥物滅活［5］但有待于進(jìn)一步考證．TS基因有可能作為預(yù)測(cè)培美曲塞敏感性的一項(xiàng)指標(biāo)［6］．有研究［7］報(bào)道，對(duì)于使用培美曲塞化療的非鱗癌的非小細(xì)胞肺癌患者，TS陽(yáng)性表達(dá)的有效率明顯高于TS陰性表達(dá)的有效率（圖1）．

圖1 培美曲塞機(jī)制圖

2 用法及適應(yīng)癥

2．1 培美曲塞單藥一線治療晚期肺腺癌 鄭積華等［8］對(duì)比研究了培美曲塞和多西他賽一線治療晚期肺腺癌的療效，分析了89例肺腺癌患者的臨床資料．多西他賽單藥一線化療組42例，治療方案：多西他賽75 mg／m2，靜脈滴注d1；培美曲塞單藥一線化療組47例，治療方案：培美曲塞 500 mg／m2，靜脈滴注 d1．21天為1個(gè)周期．所有患者至少接受2周期化療后再評(píng)價(jià)．結(jié)果顯示多西他賽組和培美曲塞組的有效率（response rate， RR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression， TTP）、中位生存期（median survival time，MST）、1年生存率分別為 61．9%和 63．8%、19．0%和 25．5%、3．0 月和 3．6月、9．1 月和 9．4 月、31．0%和 38．3%，兩組的 RR、DCR、TTP、MST、1年生存率間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義．但培美曲塞的不良反應(yīng)低于多西他賽組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）．所以培美曲塞與多西他賽治療效果相同，但是培美曲塞更為安全，老年患者也能耐受［9］．老年患者從一線化療中獲益程度與年輕人相似，但是毒副作用發(fā)生率較高．所以年輕人的治療方案不能完全套用在老年患者身上．適當(dāng)減少藥物劑量可以有效減少副作用，患者耐受性較好．

2．2 培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌 30例經(jīng)組織學(xué)確診的ⅢB或Ⅳ期初治非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分成培美曲塞聯(lián)合順鉑組（n＝15）和吉西他濱（GEM）聯(lián)合順鉑組（n＝15）．PEM 組有效率為40．0%，GEM 組有效率為 20．0%，兩組有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但培美曲塞聯(lián)合順鉑組毒副反應(yīng)?。?0］．理論上聯(lián)合用藥的毒副反應(yīng)比單藥多，患者耐受良好．培美曲塞聯(lián)合順鉑不良反應(yīng)以血液學(xué)毒性及惡心、嘔吐為主，療效確切不良反應(yīng)輕微［11］．為了觀察培美曲塞聯(lián)合順鉑療效王洪燕等選取了32例晚期肺腺癌患者，應(yīng)用培美曲塞500 mg／m2，靜脈滴入15 min，d1．順鉑75／m2，靜脈滴入，d1．21 天為1 個(gè)周期，至少2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效．無(wú)不能耐受而停藥的患者［12］．王巍煒等［13］對(duì)比了培美曲塞聯(lián)合順鉑與長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑的治療效果．得出的結(jié)果與上述相似．培美曲塞是第一個(gè)基于晚期肺腺癌的個(gè)體化化療藥物．

培美曲塞與順鉑聯(lián)合療效與其他藥物聯(lián)合對(duì)比并無(wú)優(yōu)越之處，有效率相似，但其毒副反應(yīng)輕，易于接受．20世紀(jì)90年代以來(lái)，腫瘤學(xué)界一致認(rèn)為治療非小細(xì)胞肺癌最為有效的化療方案是以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合第三代化療藥物的兩藥聯(lián)合方案，但是有效率和生存率并不理想．培美曲塞由于其多靶點(diǎn)及毒副作用小的特點(diǎn)，與順鉑聯(lián)合成為了新的一線化療方案［14］．

2．3 培美曲塞二、三線治療晚期肺腺癌 接受含鉑聯(lián)合化療一線治療失敗后的ⅢB、Ⅳ期肺腺癌患者，接受單藥培美曲塞二線治療仍然有效．不良反應(yīng)均可耐受［15］．吉非替尼是一種喹唑啉類小分子化合物，能夠進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)阻斷細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、浸潤(rùn)和血管形成，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期［16］．吉非替尼通常用于晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）患者的二線或三線治療，其失敗后尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案．對(duì)于二三線治療失敗的患者，進(jìn)行解救治療的有效率低，患者的耐受性差，應(yīng)采用毒副作用較低的藥物進(jìn)行試驗(yàn)治療．在小樣本研究中培美曲塞的效果得到肯定，有待大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證［17］．對(duì)于既往化療和靶向治療失敗的晚期患者，可以采取培美曲塞周療法．培美曲塞200 mg，每周1次，每4周為1個(gè)周期．培美曲塞周療法與與其他療法比較，能有效延長(zhǎng)總生存期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［18］．常規(guī)化療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者，一般不會(huì)再用之前使用過(guò)的化療藥，但是培美曲塞可以用于復(fù)發(fā)的患者，且仍然有效［19］．培美曲塞與以往化療藥物在藥效上并沒(méi)有顯著優(yōu)勢(shì)，但在毒副作用方面顯示出一定優(yōu)勢(shì)［20］．對(duì)于一些體質(zhì)較差，經(jīng)過(guò)多線化療、放療失敗的患者，可以嘗試培美曲塞維持化療，使患者的生存期及生活質(zhì)量得到提高［21］．

2．4 培美曲塞用于新輔助化療 肺腺癌的外科治療原則是盡可能多的切除腫瘤組織的同時(shí)盡可能合理地保留肺組織，縮小手術(shù)切除范圍［22］．直接手術(shù)具有較大難度或者不能徹底切除病灶的患者手術(shù)前進(jìn)行1～2個(gè)療程的化療，然后再施行根治性手術(shù)稱為新輔助化療．在200例患者的對(duì)比研究中，采用新輔助化療組的有效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于直接手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［23］．

2．5 培美曲塞用于術(shù)后輔助化療 在美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Compehensive Cancer Network，NCCN）非小細(xì)胞肺癌指南中指出可將順鉑75 mg／m2第一天，培美曲塞500 mg／m2第一天，21天方案，化療4周期作為術(shù)后輔助治療方案．對(duì)于培美曲塞聯(lián)合順鉑與吉西他濱聯(lián)合順鉑輔助治療肺腺癌術(shù)后，兩組治療效果無(wú)明顯差異，但培美曲塞聯(lián)合順鉑化療反應(yīng)明顯減輕，可作為肺腺癌術(shù)后輔助化療的優(yōu)先推薦用藥［24］．在肺癌術(shù)后的輔助化療中，培美曲塞聯(lián)合卡鉑輔助化療的應(yīng)用，可以對(duì)患者的病情給予很好的控制，提高患者的生活質(zhì)量［25］．

2．6 培美曲塞用于維持化療 根據(jù)晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí)（2016年版），對(duì)于一線化療達(dá)到疾病控制（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）的晚期NSCLC的患者可選擇維持治療．按照是否沿用一線化療方案中的藥物，將維持治療分為同藥維持治療和換藥維持治療兩種方式．培美曲塞可以用于非鱗癌NSCLC的同藥維持治療，換藥維持治療的藥物可選用多西他賽．使用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后再使用培美曲塞同藥維持治療晚期非鱗癌NSCLC患者較使用安慰劑的患者可以明顯延長(zhǎng)總生存期（overall survival，OS）．培美曲塞用于晚期NSCLC換藥維持治療的研究顯示，一線含鉑方案化療后培美曲塞維持治療可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival， PFS）及 OS．在晚期非小細(xì)胞肺癌中一線化療后繼續(xù)行PEM維持治療能使患者獲益［26］．多西他賽用于維持治療的研究?jī)H顯示PFS獲益，并未獲得 OS的延長(zhǎng)［27］．與 BSC（最佳支持治療）相比，培美曲塞組可明顯延長(zhǎng)非小細(xì)胞肺癌的無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期，但在客觀緩解率上影響并不顯著［28］．

3 不良反應(yīng)

根據(jù)多種臨床試驗(yàn)，培美曲塞最主要的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞的減少．出現(xiàn)人體不能耐受而被迫停藥的患者較少［29］．其次有血小板減少、血紅蛋白下降、惡心嘔吐、皮疹、脫發(fā)及便秘等癥狀．如果培美曲塞聯(lián)合放療治療肺腺癌，還會(huì)出現(xiàn)放射性食管炎、放射性肺炎等癥狀［30］．均為化療藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)，且程度輕，易于耐受．對(duì)于不良反應(yīng)進(jìn)行有效的預(yù)防，可以提高患者的依從性，從而提高治療的效果［31］．

4 培美曲塞耐藥性的研究進(jìn)展

基礎(chǔ)研究表明肺腺癌培美曲塞繼發(fā)性耐藥的產(chǎn)生可能與 HER2／neu表達(dá)上調(diào)有關(guān)［32］．高濃度反復(fù)間歇法可成功建立人肺腺癌A549培美曲塞耐藥細(xì)胞株模型，PTEN、mTOR表達(dá)變化可能與培美曲塞獲得性耐藥相關(guān)［33］．相信在不久的將來(lái)基礎(chǔ)研究的成果能應(yīng)用于臨床，找到培美曲塞獲得性耐藥的解決方法．

5 預(yù)后因素

對(duì)于肺癌患者臨床化學(xué)治療采用的藥物和劑量都是通用的治療方案［34］．老年人器官衰竭并常伴有其他器官的疾病，迫切需要個(gè)體化的方案來(lái)采取進(jìn)一步的治療．對(duì)肺腺癌患者的影響因素進(jìn)行對(duì)比分析后發(fā)現(xiàn)，體力狀況評(píng)分（ECOG評(píng)分）、腫瘤分期、TTP和有效率是影響老年患者的獨(dú)立預(yù)后因素，而性別、年齡、吸煙狀態(tài)與患者的預(yù)后無(wú)關(guān)［35］．所以對(duì)于老年患者制定有效的化療方案及選取合適的劑量尤為重要［36］．大于70歲的患者也應(yīng)選擇化療，在患者能耐受的情況下，提高患者的生活質(zhì)量，有效延長(zhǎng)患者壽命［37-38］．

綜上所述，培美曲塞因其療效好、副作用低適用于各年齡段患者，但仍然需要進(jìn)一步的臨床研究，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)以最大限度的發(fā)揮藥品的治療效果．

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Application analysis of pemetrexed in the treatment of lung adenocarcinoma

LIU Pin-Yi1， MA Xian-Jun2， ZHU Wei11Department ofOncology， Baotou CenterHosipital， Baotou 014040， China；2Department of Pneumology， The Second Affiliated Hosipital of Baotou Medical college，Baotou 014030，China

As an anti-tumor drug， pemetrexed can block the metabolic pathway of folate through multiple targets，thus effectively controlling tumor growth．It can be used in first-line chemotherapy，patients with advanced chemotherapy and neoadjuvant chemotherapy，with small adverse reactions and good curative effect．In this paper， the factors affecting the prognosis and the clinical value of pemetrexed are reviewed from different perspectives．

lung adenocarcinoma； pemetrexed； mechanism of action； adverse reactions； treatment

R734．2

A

2095-6894（2017）11-86-04

2017-08-10；接受日期：2017-08-28

包頭市社會(huì)發(fā)展科技支撐項(xiàng)目（2013S2006-04-09）

劉品一．主治醫(yī)師．研究方向：腫瘤．

E-mail：liupy18604722525＠ 163．com

馬顯軍．主治醫(yī)師．研究方向：呼吸內(nèi)科．

E-mail：mx186＠ vip．163．com