馮舒婷 朱肖鴻 余選良

·調(diào)查研究·

不明原因肝功能異?；颊卟±斫Y(jié)果及臨床資料分析

馮舒婷1朱肖鴻2余選良1

不明原因；肝功能異常；病理特點(diǎn)；臨床表現(xiàn)

不明原因肝功能異?；颊咄谂R床病史、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)等方面均無明顯特異性，其肝損害通過常規(guī)檢查無法明確，而肝活檢作為了解肝組織的病理變化及明確診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，具有一定可行性[1]。本研究收集了33例以“肝功能異常待查”收治入院的患者，并對(duì)其行B超定位下快速1秒肝穿刺，通過對(duì)病理結(jié)果與臨床資料的分析以便為今后臨床治療提供依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 資料來源于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科2014年12月—2016年6月以“肝功能異常原因待查”收治的住院病歷。納入標(biāo)準(zhǔn)[1]：（1）肝功能不同程度反復(fù)異常，否認(rèn)心、肺、脾、胃、腎等重大內(nèi)科病史；（2）否認(rèn)飲酒史、肝損藥物服用史；（3）肝病相關(guān)血清學(xué)檢查、B超、影像學(xué)均無異常。選取符合上述標(biāo)準(zhǔn)患者33例，男12例，女21例，平均34～67歲，平均年齡（52.18±9.46）歲，平均病程（4.06±2.39）年。

1.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 肝穿前檢查項(xiàng)目：血常規(guī)+CRP、大便常規(guī)+OB、尿常規(guī)、生化類、凝血類、腫瘤類、乙肝三系、ANA譜、肝炎類、自身免疫性肝炎抗體測(cè)定、心電圖、胸部CT、腹部B超等。檢測(cè)儀器及型號(hào)：（1）血常規(guī)+CRP：貝克曼 DxH800；（2）尿常規(guī)：sysmex UF-1000i，AUTION MAX AX-4030；（3）生化類：雅培 c16000；（4）凝血類：sysmex CA-7000；（5）腫瘤類：Snibe MAGLUMI2000；（6）乙肝三系：雅培 i2000；（7）ANA 譜：EUROBLotMasterⅡ全自動(dòng)免疫印跡儀；（8）大便常規(guī)+OB、肝炎類、自身免疫性肝炎抗體測(cè)定：顯微鏡下人工檢測(cè)。

1.3 肝組織獲取方法 在B超引導(dǎo)下行“肝臟活檢術(shù)”，術(shù)前予止血敏500mg肌注預(yù)防出血，術(shù)中患者取左側(cè)臥位，右腋前線第8、9肋間為穿刺點(diǎn)，常規(guī)消毒，鋪洞巾，以2%利多卡因液局部麻醉達(dá)肝包膜層，進(jìn)18G穿刺針（由巴德醫(yī)療科技（上海）有限公司生產(chǎn)），切割得一長(zhǎng)約1.5cm肝臟組織，以福爾馬林液固定保存，送復(fù)旦大學(xué)病理系統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)閱片。術(shù)后予穿刺處沙袋加壓腹帶包扎，絕對(duì)臥床休息24h，心電監(jiān)護(hù)6h。勿用力屏氣，禁浴。予止血芳酸靜脈滴注，1天1次，預(yù)防出血，24h后復(fù)查肝臟B超。

1.4 自身免疫性肝?。ˋIH）、藥物性肝損傷（DILI）量化方法 AIH綜合診斷積分系統(tǒng)（1999年）[2]標(biāo)準(zhǔn)如下：總評(píng)分≥16分為明確的AIH，10～15分為可能的AIH。RUCAM是現(xiàn)今DILI診斷使用相對(duì)比較合理、全面、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確率高的評(píng)分量表[3]，評(píng)分判定意義：＞8 分，極可能；6～8 分，很可能；3～5 分，可能；1～2分：不太可能；≤0分，可排除。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以（±s） 表示，兩組間比較用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 33例不明原因肝功能異?；颊吒谓M織活檢診斷 33例不明原因肝功能異?；颊叱?例（6例為非特異性炎癥+2例輕度脂肪變性）未明確診斷外，其余25例經(jīng)肝活檢術(shù)后均明確診斷，具體疾病構(gòu)成比見表1。

表1 33例不明原因肝功能異常患者肝組織活檢診斷

表2 33例不明原因肝功能異?；颊卟±碓\斷和臨床表現(xiàn)的相關(guān)性

2.2 病理診斷和臨床表現(xiàn)的相關(guān)性 見表2。

2.3 12例病理診斷為AIH患者治療前診斷評(píng)分見表3。

表3 12例病理診斷為AIH患者治療前診斷評(píng)分

2.4 7例病理診斷為DILI患者RUCAM量化評(píng)分見表4。

表4 7例病理診斷為DILI患者RUCAM量化評(píng)分

2.5 病理特點(diǎn)與臨床資料 （1）12例自身免疫性肝炎患者中11例肝組織病理可見肝小葉內(nèi)散在點(diǎn)灶狀壞死，門管區(qū)中度以上炎癥伴界面性肝炎及淋-漿細(xì)胞浸潤(rùn)，相鄰肝細(xì)胞呈花環(huán)樣排列。另外1例不具有典型病理表現(xiàn)，提示目前處于靜止期。按炎癥纖維化程度分級(jí)[4]：其中 4例 G2S2，6例 G3S2，1例 G3S3，1例G3S4。據(jù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)有7例≥16分，為明確的AIH，5例 10～15分，為可能 AIH。（2）1例原發(fā)性膽汁性肝硬化病理可見小葉內(nèi)散在點(diǎn)灶狀壞死，伴肝細(xì)胞脂肪變性（5%＜F＜33%，以小泡性為主），門管區(qū)中度炎癥，個(gè)別門管區(qū)重度炎癥，以變性壞死膽管為中心，大量淋巴細(xì)胞單核樣細(xì)胞集聚組成肉芽腫，個(gè)別門管區(qū)小膽管內(nèi)膽汁淤積?；颊呦腊Y狀顯著，主要表現(xiàn)為乏力、納差，劍突下隱痛，偶有惡心。實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能示γ-GGT偏高，ANA譜1:100，余輔檢均無殊。（3）7例藥物性肝損傷病理可見肝小葉內(nèi)散在點(diǎn)灶狀壞死及肝索內(nèi)可見凋亡小體伴中央門靜脈炎，肝細(xì)胞脂肪變性，門管區(qū)輕度以上炎癥，炎癥壞死區(qū)可見中性或嗜酸性白細(xì)胞浸潤(rùn)。本組7例DILI患者以肝細(xì)胞損傷型為主（4/7，57.1%），其中4例在肝活檢前確認(rèn)有特殊藥物服用史，其余均否認(rèn)。經(jīng)肝穿病理考慮DILI后，追問病史，有1例曾服用過抗結(jié)核藥物，其余2例近期曾服用過中藥或感冒藥等。因此在病因不明肝功能異?；颊邞?yīng)反復(fù)詳細(xì)詢問用藥史以提高DILI診斷率。臨床表現(xiàn)方面多有明顯的消化道癥狀、黃疸。實(shí)驗(yàn)室檢查以谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）異常升高為主。據(jù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)有1例≥8分：極可能，2例介于6～8分：很可能，4例介于3～5分：可能。（4）4例非酒精性脂肪性肝病病理均可見肝細(xì)胞脂肪變性（F均＞5%）伴氣球樣變及點(diǎn)灶狀壞死，門管區(qū)無炎癥。這4例患者體型中等，其中3例為脂肪性肝炎，1例既往確認(rèn)有脂肪肝病史多年。除肝功能反復(fù)異常多年，臨床表現(xiàn)及其他實(shí)驗(yàn)室檢查均未見明顯異常。（5）1例肝內(nèi)膽汁淤積經(jīng)肝活檢后病理可見肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，小葉內(nèi)散在點(diǎn)灶狀壞死，肝細(xì)胞明顯膽汁淤積，以擴(kuò)張含有膽栓的毛細(xì)膽管為中心，肝細(xì)胞以腺泡樣排列，門管區(qū)中度炎癥伴界面肝炎。臨床表現(xiàn)方面：未見明顯消化道癥狀，體格檢查示皮膚鞏膜黃染明顯，小便黃。實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能提示堿性磷酸酶（ALP）、γ-轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）持續(xù)偏高，ANA譜處于臨界狀態(tài)，余輔檢無特殊。

3 討論

此次研究的33例不明原因肝功能異?；颊咴诟未┐糖?，僅依據(jù)其臨床表現(xiàn)、病史、實(shí)驗(yàn)室檢查很難確診，這就需要借助有效的特異性檢查，目前肝活檢被譽(yù)為明確肝臟疾患公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。本研究顯示，自身免疫性肝?。ˋILD）（包括 AIH、PBC）、DILI為不明原因肝功能異?；颊咦畛Ｒ姷脑颉Ｆ渲?，AILD是由自身異常免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝臟疾患，起病相對(duì)比較隱匿，好發(fā)于中老年女性，目前臨床上該病檢測(cè)手段比較多，但尚沒有哪一項(xiàng)指標(biāo)能夠用于確診[5]，臨床醫(yī)師需從患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查（血清生化學(xué)、免疫球蛋白、γ-球蛋白、ANA譜、自身免疫性肝炎抗體測(cè)定、肝炎類等）、肝組織學(xué)檢查（界面性肝炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞玫瑰花樣改變、穿入現(xiàn)象、小葉中央壞死）等方面來綜合判定[2]。本研究中13例AILD患者入院時(shí)消化道癥狀顯著，黃疸、肝掌、蜘蛛痣均較明顯。實(shí)驗(yàn)室檢查：6例患者血常規(guī)均提示血三系有不同程度降低；ANA譜提示4例1:100，4例1:320，4例＜1:100。但僅憑以上參考指標(biāo)確診依據(jù)仍不足，因此需通過肝活檢進(jìn)一步明確診斷，以便進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療。其中1例AIH患者合并DILI，1例PBC合并DILI，不排除由DILI介導(dǎo)引起的自身免疫反應(yīng)。隨著人民生活水平的提高以及健康意識(shí)的增強(qiáng)，各種各樣的滋補(bǔ)品、保健品、中藥制劑的濫用導(dǎo)致不明原因肝功能異常發(fā)生率越來越高，這一類患者所致疾病統(tǒng)稱為DILI，發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與遺傳易感性相關(guān)，同時(shí)患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病的狀況也會(huì)導(dǎo)致并促進(jìn)DILI的發(fā)展[6]。此次研究7例DILI患者多有明顯消化道癥狀及體征，實(shí)驗(yàn)室檢查均有不同程度AST、ALT、膽紅素水平的升高，與病毒性肝炎臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查相似，極易誤診，所以臨床醫(yī)師往往會(huì)建議患者選擇有創(chuàng)肝活檢來明確病因，同時(shí)也要注重患者既往用藥史的詢問。4例NAFLD患者男女比例3:1，其中1例既往有脂肪肝病史，臨床表現(xiàn)多不顯著，實(shí)驗(yàn)室檢查提示肝功能AST、ALT輕度異常，余常規(guī)輔檢均無殊，病理可見明顯肝細(xì)胞脂肪變性，NALFD活動(dòng)度積分（NAS）[7]均≥3分。6例非特異性炎癥患者入院時(shí)消化道癥狀顯著，體征不甚明顯，臨床容易誤診為病毒性肝炎及其他非病毒性慢性肝病。

本研究結(jié)果顯示，自身免疫性肝病和藥物性肝損傷是不明原因肝功能異常最主要的原因，這2種疾病均缺乏明顯特異性，給臨床醫(yī)師的診斷及治療帶來極大的阻礙，需要今后不斷加強(qiáng)對(duì)這類疾病的認(rèn)識(shí)及警惕，必要時(shí)可借助有創(chuàng)肝活檢明確診斷[8]。肝活檢目前雖然在肝臟疑難疾患診斷中占有不可或缺的地位，但此次研究仍有8例（6例非特異性炎癥和2例輕度脂肪變性）未明確病因，可能與取材部位、病變范圍等多種因素有關(guān)，操作前應(yīng)與患者溝通，注意臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)等多種手段的綜合使用[9]。

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1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（杭州 310053）；2浙江省中醫(yī)院肝病科（杭州 310006）

朱肖鴻，Tel：13588887589；E-mail：zxh922@sina.com

（收稿：2017-02-10 修回：2017-05-03）