許華山,陳鳳英,吳俊峰,卓志強

腸道病毒不同亞型與手足口病并發(fā)熱性驚厥相關(guān)性的病例對照研究

許華山1a,陳鳳英1b,吳俊峰1a,卓志強2*

目的研究EV71和非EV71腸道病毒感染所致手足口病并發(fā)熱性驚厥的危險性是否存在差異，以及EV71感染致神經(jīng)系統(tǒng)受累后驚厥發(fā)生的危險性是否增加。方法選取2015年我科住院的手足口病患兒，有驚厥者為病例組，無驚厥者為對照組，以不同腸道病毒亞型為暴露因素，進行回顧性病例對照研究；同時EV71感染者按有無神經(jīng)系統(tǒng)受累、有無驚厥進行分組對照分析。結(jié)果共有1 107例手足口病患兒納入研究，EV71感染445例，驚厥7例；非EV71感染662例，驚厥62例(χ2=24.79，P<0.01，OR=6.46)，非EV71感染手足口病并發(fā)熱性驚厥的危險性是EV71感染者的6.46倍。EV71感染神經(jīng)系統(tǒng)受累215例，驚厥2例；無神經(jīng)系統(tǒng)受累者230例，驚厥5例，兩組病例出現(xiàn)驚厥的比例差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.45，P>0.05)。結(jié)論不同腸道病毒分型與手足口病并發(fā)熱性驚厥的危險性有關(guān)聯(lián)，非EV71型腸道病毒感染所致手足口病并發(fā)熱性驚厥的危險性顯著高于EV71感染，神經(jīng)系統(tǒng)受累并不增加EV71感染者驚厥的發(fā)生率。

腸道病毒；手足口??；熱性驚厥

0 引言

手足口病(Hand foot and mouth disease，HFMD)由各種不同的腸道病毒引起，至今仍是不可忽視的公共衛(wèi)生問題。主要的病原是腸道病毒71(Enterovirus 71，EV71)和柯薩奇A16型(Coxsackievirus A16，CVA16)，其中EV71感染是手足口病發(fā)展為重癥的首要因素。如何在疾病初期預(yù)測重癥發(fā)生的危險性一直是研究的熱門課題。發(fā)熱是手足口病最常見的癥狀，臨床觀察到不少發(fā)熱的小兒在手足口病患病初期出現(xiàn)熱性驚厥，這部分小兒進一步發(fā)展為重癥手足口病的比例很少。關(guān)于腸道病毒和熱性驚厥相關(guān)性的研究很少，本研究通過對我科2015年全部手足口病住院病例進行回顧分析，探討熱性驚厥和病原學(xué)之間的關(guān)聯(lián)，進而幫助預(yù)測手足口病進展為重癥的危險性，從而指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 診斷及納入標(biāo)準(zhǔn) 所有病例參照衛(wèi)生部《手足口病診療指南》2010版中的診斷標(biāo)準(zhǔn)并均經(jīng)大便病毒核酸檢測確診為手足口病[1]。手足口病分期參照衛(wèi)生部《腸道病毒71型(EV71)感染重癥病例臨床救治專家共識》[2]。熱性驚厥診斷標(biāo)準(zhǔn)：與發(fā)熱性疾病相關(guān)的驚厥，且無顱內(nèi)感染和代謝紊亂證據(jù)及無熱性驚厥病史者[3]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并腸道病毒以外的其他病原感染者或合并其他疾?。?種或2種以上腸道病毒混合感染者；無熱驚厥或既往有癲癇病史。

1.1.3 研究對象 根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)選取2015年1-12月在福建省泉州市兒童醫(yī)院(泉州地區(qū)唯一市直手足口病定點收治醫(yī)院)住院的1期和2期的手足口病患兒，共有1 107例手足口病患兒納入研究。EV 71感染者445例，非EV71感染者662例，其中CA16感染64例，未分型598例，剔除不符合病例110例。

1.2 方法 調(diào)閱病案，將所有病例進行分組，有驚厥者為病例組，無驚厥者為對照組，以不同腸道病毒亞型為暴露因素，進行回顧性病例對照研究；同時EV71感染者按有無神經(jīng)系統(tǒng)受累、有無驚厥進行分組對照分析。

1.3 病原學(xué)檢測 采用上海科華生物工程股份有限公司的通用型腸道病毒、EV71及CA16核酸檢測試劑盒(熒光PCR法)進行檢測。

1.4 治療措施 手足口病無特異抗病毒治療方法，臨床1期以對癥支持治療為主，以布洛芬退熱，10%水合氯醛保留灌腸或安定止驚，臨床2期則予小劑量甘露醇(2.5 mg/kg，q6～8 h)降顱壓，有進展危險者予小劑量甲基強的松龍抗炎或丙種球蛋白0.4～1 g/(kg·次)支持。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Microsoft Excel2007進行數(shù)據(jù)整理及處理，進行χ2檢驗、t檢驗和單因素分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

1 107例手足口病患兒中，EV71感染445例，驚厥7例；神經(jīng)系統(tǒng)受累215例，驚厥2例。非EV71感染662例，驚厥62例；神經(jīng)系統(tǒng)受累6例，未出現(xiàn)驚厥者。手足口病合并驚厥者為病例組，共69例，年齡(21.9±10.0)個月，男45例，女24例；手足口病未合并熱性驚厥者為對照組，共1 038例，年齡(20.2±13.3)個月，男729例，女309例，兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.77，P=0.37>0.05；t=1.042,P=0.297>0.05)。

手足口病合并熱性驚厥組中，EV71陽性7例，EV71陰性62例；而手足口病未合并熱性驚厥組EV71陽性438例，EV71陰性600例，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=24.79，P<0.01，OR=6.46)。非EV71感染是手足口病并發(fā)熱性驚厥的危險因素，是EV71感染時并發(fā)熱性驚厥的6.46倍。見表1。

EV71感染引起手足口病2期(神經(jīng)系統(tǒng)受累期)共有215例，其中2例出現(xiàn)發(fā)熱時驚厥，而處于1期的230例中，5例出現(xiàn)熱性驚厥，兩組病例出現(xiàn)驚厥的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.45，P=0.501>0.05)，EV71感染至病情發(fā)展到神經(jīng)系統(tǒng)受累期時并不增加驚厥的發(fā)生率。見表2。

表2 EV71感染手足口病1期和2期驚厥情況的比較

所有患兒經(jīng)上述治療均恢復(fù)順利、痊愈出院，未存留后遺癥，未出現(xiàn)死亡病例。

3 討論

近年來，腸道病毒譜逐漸發(fā)生變化，Cox A6和Cox A10所致手足口病正逐年增多，尤其2015年優(yōu)勢流行毒株以其他腸道病毒為主[4]。

Yuwei等[5]對2011-2015年福建東南部562例診斷為手足口病的患兒進行腸道病毒檢測，結(jié)果顯示，非EV71、非CA16型腸道病毒的比例越來越大，其中檢測到22種血清型，CVA6(57.8%)和CVA10(21%)最為常見，其次是CVA4(6.8%)、CVA2(2.7%)，其余18種血清型占11.7%，均未超過2%[5]。

本研究納入2015年的手足口病病例，非EV71、非CA16的比例約為54%(598/1 107)，也體現(xiàn)了這種趨勢。近年臨床觀察顯示，手足口病并發(fā)熱性驚厥的病例也呈上升趨勢，文中通過病例對照揭示兩者之間存在關(guān)聯(lián)。

臨床上驚厥是小兒的常見癥狀，而熱性驚厥是驚厥的常見類型，患病率為3%～5%[6]，是兒童時期年齡依賴性的疾病，首次發(fā)作多見于6月齡至5歲，與手足口病好發(fā)年齡剛好重合。熱性驚厥確切發(fā)病機制未明，主要系腦發(fā)育未成熟、發(fā)熱、遺傳易感性三方面因素交互作用所致，其中病毒感染是發(fā)熱的主要原因[7]。目前認(rèn)為病毒感染介導(dǎo)熱性驚厥發(fā)生的機制可能是：①超過個體驚厥體溫閾值的發(fā)熱；②嗜神經(jīng)性病毒的入侵，即可能存在臨床上不易鑒別的輕度腦炎或腦?。虎蹤C體對感染的過度細胞因子反應(yīng)[8]。

顯然EV71是公認(rèn)的嗜神經(jīng)病毒，本研究中約50%的EV71感染患兒有出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累(213/445)，然而在EV71感染患兒中，不管其有無神經(jīng)系統(tǒng)受累，發(fā)生驚厥的比例均非常少，且兩者沒有顯著差異。并且非EV71型腸道病毒并無嗜神經(jīng)特性，因此，上述第2種機制不能解釋非EV71型腸道病毒驚厥更常見的現(xiàn)象。有研究認(rèn)為，EV71感染累及的是腦干而不是大腦皮質(zhì)，與其他病毒性腦炎不同，反復(fù)、持續(xù)的驚厥發(fā)作在EV71腦炎中很少見，其所致驚厥者多見于2歲以下患兒，持續(xù)時間短，意識恢復(fù)快，更可能是熱性驚厥[4]。本研究也佐證了這種觀點，其中有2例EV71感染病例，雖確診腦炎，但臨床更符合熱性驚厥。

Li等[9]研究發(fā)現(xiàn)，CVA6感染患者發(fā)熱的比例及高熱的比例均顯著高于CA16和EV71感染患兒(P<0.001)，表明CVA6感染患兒出現(xiàn)超過個體驚厥體溫閾值的發(fā)熱的可能性更大，出現(xiàn)熱性驚厥的可能性也更大，而CVA6在非EV71腸道病毒中占了相當(dāng)大的比例，此消彼長，這也是本研究中非EV71感染患兒發(fā)生熱性驚厥的危險性遠大于EV 71感染患兒的原因。

EV71感染患兒血清和腦脊液中有高水平的IL-1B、IL-6、IL-10、IL-13、IFN-γ和TNF-α表達[4]。而IL-1B、IL-6、IL-10、TNF-α均可致發(fā)熱，不同分型腸道病毒感染之后炎癥因子水平是否存在差異尚有待進一步研究。

總之，本研究提示不同腸道病毒分型和手足口病并發(fā)熱性驚厥的危險性有關(guān)聯(lián)，非EV71型腸道病毒感染所致手足口病并發(fā)熱性驚厥的危險性顯著高于EV71感染，EV71感染患兒驚厥發(fā)生率很低，神經(jīng)系統(tǒng)受累并不增加驚厥的發(fā)生率，可以推論，臨床出現(xiàn)熱性驚厥的手足口病患兒是EV71感染的可能性遠小于非EV71感染，出現(xiàn)重癥的可能性也明顯較小。

本研究尚存在不足之處，主要是存在入院偏倚，考慮到疾病的特殊性，手足口病并發(fā)熱性驚厥患兒幾乎全部收入住院，病例組入院偏倚很小，由于EV71感染更容易出現(xiàn)重癥，住院幾率可能高于非EV71感染，比較理想可行的對照是對門診就診的和住院的非驚厥患兒的隨機抽樣，結(jié)論有待進一步的研究驗證。

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Acase-controlstudyonthecorrelationofenterovirussubtypeswithhandfootmouthdiseasecomplicatedwithfebrileseizures

XU Hua-shan1a,CHEN Feng-ying1b,WU Jun-feng1a,ZHUO Zhi-qiang2*

(1.a.Department of Infectious Diseases,b.Department of Cardiology,the Children′s Hospital of Quanzhou,the Teaching Hospital of Xiamen Medical College,Quanzhou 362000,China;2.the Children′s Hospital of Xiamen,Xiamen 361000,China)

ObjectiveTo investigate whether the risk of hand foot mouth disease (HFMD) complicated with febrile seizures caused by EV71 and non-EV71 enterovirus infection is different and whether the risk of seizures increased after EV71 infection is involved in nervous system.MethodsThe pediatric patients with HFMD in our department in 2015 were divided into case group and control group according whether being complicated with seizures.A retrospective case-control study was performed with different intestinal virus subtype as exposure factors.EV71 infection was grouped and analyzed according to whether the nervous system was involved and the seizure occurred.ResultsA total of 1 107 cases of HFMD were enrolled in the study,in which,there were 445 cases of EV71 infection with 7 cases of convulsion and 662 cases of non-EV71 infection with 62 cases of seizures (χ2=24.79,P<0.01,OR=6.46).The risk for HFMD and febrile seizures of patients with non-EV71 infection were 6.46 times of those with EV71 infection.There were 215 cases of nervous system involvement,including 2 cases of seizures,and 230 cases of non-nervous system involvement,including 5 cases of seizures,no significant difference was found in the number of seizures between them (χ2=0.45,P>0.05).ConclusionThere is correlation between different enterovirus type and HFMD complicated with febrile seizures,the risk for febrile seizures of HFMD induced by enterovirus infection of non-EV71 was significantly higher than that of EV71 infection.Nervous system involvement does not increase the incidence of convulsion induced by EV71 infection.

Enterovirus;Hand foot mouth disease; Febrile seizures

2017-04-20

1.福建省泉州市兒童醫(yī)院，廈門醫(yī)學(xué)院教學(xué)醫(yī)院 a.感染科，b.心內(nèi)科，福建 泉州 362000；2.廈門市兒童醫(yī)院，廈門 361000

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10.14053/j.cnki.ppcr.201711017