汪 濤 楊再福 陳勇航 孫冉冉 張姚姚 王亞楠

(東華大學(xué)環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院，上海 201620)

磺胺類抗性基因的產(chǎn)生及演變研究進展*

汪 濤 楊再福#陳勇航 孫冉冉 張姚姚 王亞楠

(東華大學(xué)環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院，上海 201620)

磺胺類抗生素是人工合成的高效廣譜抗菌藥，廣泛用于畜牧養(yǎng)殖、水產(chǎn)養(yǎng)殖和人類疾病治療中。但其長期排放和累積殘留會誘導(dǎo)產(chǎn)生抗生素抗性基因(ARGs)。ARGs作為一種新型的環(huán)境污染物，在環(huán)境中的持久性殘留、復(fù)制、傳播和擴散比抗生素本身的危害更大。通過對磺胺類ARGs及耐藥微生物產(chǎn)生和傳播進行綜述，提出“漸變→累積→突變”的ARGs演變模型。最后針對中國提出磺胺類ARGs未來的研究重點。

磺胺類抗生素 抗生素抗性基因 演變模型

磺胺類抗生素是重要的人獸共用藥，具有廣譜抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌活性，由于其價格低廉，被廣泛用于臨床、畜牧養(yǎng)殖和水產(chǎn)養(yǎng)殖中[1]3。由于磺胺類抗生素大范圍無節(jié)制的使用，使其頻繁進入環(huán)境，成為“假持久性”物質(zhì)?；前奉惪股乜烧T導(dǎo)產(chǎn)生抗生素抗性基因(ARGs)[2]1512。ARGs作為一種新型污染物，其潛在的生態(tài)風(fēng)險和對公眾健康的威脅已受到國內(nèi)外廣泛關(guān)注[3-6]。冀秀玲等[7]在上海市某地養(yǎng)殖場土壤中檢出多種磺胺類ARGs。在水環(huán)境中，越南北部的城市運河、養(yǎng)魚池、養(yǎng)蝦池也發(fā)現(xiàn)了磺胺類ARGs[8]。此外，PEI等[9]在美國科羅拉多州北部河流沉積物中也發(fā)現(xiàn)磺胺類ARGs。世界衛(wèi)生組織(WHO)已將ARGs作為21世紀威脅人類健康的最大挑戰(zhàn)之一，并宣布將在全球范圍內(nèi)對控制ARGs進行戰(zhàn)略部署[10]。因此，研究磺胺類ARGs及其耐藥微生物傳播與分布以及ARGs風(fēng)險評價對控制磺胺類ARGs污染具有重要意義。

本研究綜述了磺胺類抗生素，ARGs和耐藥微生物的產(chǎn)生、傳播與分布最新研究進展，并提出“漸變→累積→突變”的ARGs演變模型，以期為磺胺類抗生素、ARGs以及ARGs風(fēng)險評價等研究提供參考。

1 磺胺類抗生素、ARGs及耐藥微生物

1.1 磺胺類抗生素的生產(chǎn)及環(huán)境存在現(xiàn)狀

目前，常用的磺胺類抗生素有磺胺甲惡唑(SMZ)、磺胺二甲氧嘧啶(SMZ)、磺胺嘧啶(SD)等。在歐洲，磺胺類抗生素是使用量第二大的獸藥抗生素[11]，我國從20世紀40年代開始生產(chǎn)磺胺類藥物，生產(chǎn)品種多達30余種，年產(chǎn)量在1 000 t左右，2003年產(chǎn)量突破2萬t[12]。KIM等[13]研究表明，磺胺類抗生素的排泄率為67%(質(zhì)量分數(shù)，下同)～90%，以原藥或代謝物的形式擴散到環(huán)境中。與其他國家相比，我國環(huán)境中磺胺類抗生素總體濃度與檢出率均較高，如珠江河流中磺胺類抗生素的濃度比美國、日本等發(fā)達國家要高得多[14]。

1.2 環(huán)境中磺胺類ARGs

磺胺類抗生素的抗菌機制主要是其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于對氨基苯甲酸，可與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶(DHPS)，阻斷細菌中二氫葉酸的生物合成，進而抑制以二氫葉酸為底物的四氫葉酸的生物合成過程，從而影響核酸前體物嘌呤和嘧啶的合成，從而抑制細菌的正常生長和繁殖[15]。

目前發(fā)現(xiàn)的磺胺類ARGs有sul1、sul2、sul3、sulA[16]。sul1基因被認為是Ⅰ類整合子3’保守片段中的一部分，sul2基因通常在各種類型的質(zhì)粒中都有發(fā)現(xiàn)[17]1325。sul3是在2003年分離的豬致病性大腸桿菌分離株的接合性質(zhì)粒中發(fā)現(xiàn)的[18]。細菌對磺胺類抗生素的抗性與DHPS基因(folP)的突變或DHPS的替代基因有關(guān)[1]16。

近年來，磺胺類ARGs在不同環(huán)境介質(zhì)中均有檢出。STOLL等[19]檢測了德國和澳大利亞地表水中24種ARGs的分布情況，結(jié)果顯示sul1、sul2檢出率最高，達77%～100%。XIONG等[20]研究了流溪河流域中ARGs分布特點，均檢測出sul1、sul2、sul3，其中sul1豐度為4.19×10-3～1.72×10-2拷貝數(shù)/mL。CHEN等[21]在江蘇畜禽養(yǎng)殖廢水中檢測到高豐度sul1和sul2，且sul1和sul2與16S rRNA拷貝數(shù)的比值分別為38.4、16.2。污水處理廠已成為磺胺類ARGs的潛在儲存庫，MAO等[22]在污水處理廠中檢出豐度較高的sul1和sul2，在污水和脫水污泥中豐度分別為(6.7±7.2)×105拷貝數(shù)/mL和(2.2±2.8)×1011拷貝數(shù)/g。BYRNE BAILEY等[23]從英國林肯郡農(nóng)田土壤菌株中檢測到磺胺類ARGssul1、sul2、sul3，其中sul1的檢出率最高。在食用動物體內(nèi)檢測到大量耐藥菌和相應(yīng)的ARGs。金明蘭等[24]對養(yǎng)殖場空氣中360株大腸桿菌(Escherichiacoli)進行磺胺類ARGs檢測，結(jié)果顯示sul1、sul2檢出率較高，sul3檢出率較低，并得出養(yǎng)殖場的抗生素使用種類、建場時間、飼養(yǎng)規(guī)模與空氣中大腸桿菌的磺胺類抗生素、ARGs呈正相關(guān)。

1.3 磺胺類耐藥微生物種類與分布

自1937年磺胺類藥物上市后不久，就報道有多種耐藥菌株存在[1]14。近年在畜禽體內(nèi)及畜禽排泄物中檢測到的磺胺類耐藥菌株多為腸球菌屬(Enterococcus)和大腸桿菌，土壤及水體中多為桿菌?；前奉惸退幘诃h(huán)境中的種類及分布見表1。

1.4 磺胺類ARGs的傳播

人獸藥物是環(huán)境中磺胺類抗生素的兩個主要來源。養(yǎng)殖業(yè)把磺胺類抗生素加入飼料，可誘導(dǎo)生物體產(chǎn)生耐藥菌株。ENNE等[17]1327從英國豬肉中分離出的大腸桿菌大多具有耐藥性并普遍檢測到sul2的存在，耐藥菌株再通過動物性食用產(chǎn)品進入人體。同時，耐藥菌株也可隨著禽畜的排泄物經(jīng)雨水沖刷和地表徑流等多種途徑進入土壤、河流、湖泊或滲入地下水中[27]。

水平基因轉(zhuǎn)移(HGT)是磺胺類ARGs傳播的主要途徑，HGT可通過細菌的可移動遺傳元件如接合性質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、整合子及基因組島等在同種甚至不同種菌株間發(fā)生，這加速了磺胺類ARGs的傳播擴散[28]。Ⅰ類整合子作為可移動的DNA片段，能夠捕獲外源ARGs并將其水平傳播，董洪燕等[29]分離的雞白痢沙門菌磺胺耐藥菌株中94.4%的菌株攜帶sul1，且88.9%的sull基因與Ⅰ類整合子同時存在。LUO等[30]7224發(fā)現(xiàn)，沉積物中整合子基因與磺胺類ARGs的相對拷貝數(shù)具有良好的線性關(guān)系(R2=0.889)。TOLEMAN等[31]發(fā)現(xiàn)ISCR9和ISCR10兩種遺傳元件目前只在嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌屬(Stenotrophomonasmaltophilia)中存在，并常與sul2基因相聯(lián)系。環(huán)境中磺胺類ARGs的HGT還受到其他因素影響，如JI等[32]監(jiān)測了上海市多個養(yǎng)殖場糞肥、土壤中磺胺類ARGs和重金屬，發(fā)現(xiàn)sulA、sul3與Cu、Zn、Hg含量顯著相關(guān)。

表1 環(huán)境中磺胺耐藥菌種類及分布

2 ARGs風(fēng)險評價

2.1 ARGs風(fēng)險評價的研究進展

目前，有關(guān)環(huán)境中的抗生素耐藥菌株及ARGs對人類及動物健康的風(fēng)險評價方法還較少，主要的研究方法還是采用流行病學(xué)方法[33]。徐冰潔等[34]研究了ARGs在環(huán)境中的來源、傳播擴散及生態(tài)風(fēng)險，定性描述了ARGs對生態(tài)環(huán)境和人類健康帶來的潛在危害。牛衛(wèi)杰等[35]研究了典型城鎮(zhèn)化地區(qū)河流ARGs分布特征與風(fēng)險評價，結(jié)果顯示污水處理廠中四環(huán)素抗性基因tetC污染較嚴重。多指標決策分析(MCDA)也被用于ARGs風(fēng)險評估，MCDA可用于評估不同來源的共選擇劑(如清潔劑、殺蟲劑、金屬、納米材料)對環(huán)境中總的耐藥微生物風(fēng)險所產(chǎn)生的相對影響，然而MCDA法過于依賴專家觀點，有很大的主觀判斷偏移的可能[36]。ASHBOLT等[37]在美國環(huán)境保護署(USEPA)建立的微生物風(fēng)險評價(MRA)的基礎(chǔ)上提出了人群健康風(fēng)險評價體系(HHRA)，主要包括：(1)對環(huán)境中選擇壓力下抗生素抗性發(fā)展過程的解釋；(2)分析確定環(huán)境熱點區(qū)域內(nèi)水平轉(zhuǎn)移過程及速率；(3)對傳統(tǒng)“劑量—效應(yīng)”評價方法進行修訂，確定環(huán)境中各類耐藥微生物風(fēng)險濃度及傳播途徑。此外，病原菌對農(nóng)藥的抗性風(fēng)險評價可以作為ARGs風(fēng)險評價的參考，王文橋等[38]研究了植物病原菌對殺菌劑抗性風(fēng)險評估的研究，主要有初步探測、回歸分析、早期評估以及分類評估4種方法。徐穎等[39]根據(jù)抗藥性突變體的突變率較高判斷rpsL基因突變引起的水稻白葉枯病菌對鏈霉素的抗性風(fēng)險較高。

2.2 ARGs的演替

1960年，磺胺類ARGs的sul1、sul2由于質(zhì)粒轉(zhuǎn)移被識別確認，sul1存在于Tn型整合子上，sul2基因位于incQ組的微小質(zhì)粒上；sul3在2003年分離的豬致病性大腸桿菌分離株的接合性質(zhì)粒中被發(fā)現(xiàn)，之后TAVERNA等[40]從人體大腸桿菌中提取出sul3。MASKELL等[41]對肺炎雙球菌(Pneumococcus)磺胺耐藥菌株的研究表明，sulA上有3～6個堿基的重復(fù)。LUO等[30]7222研究海河流域河水和沉積物中ARGs發(fā)現(xiàn)，sul1、sul2檢出率為100%，在沉積物中的豐度數(shù)量級為1011拷貝數(shù)/g，是水體中的120～2 000倍，且其豐度與抗生素含量呈顯著正相關(guān)，說明磺胺類抗生素選擇性富集了磺胺類ARGs。王娜等[42]研究磺胺類耐藥菌中ARGs的DHPS替代基因表達規(guī)律時發(fā)現(xiàn)，隨著磺胺嘧啶暴露濃度的增加，DHPS替代基因的表達隨之顯現(xiàn)出上升趨勢，且大多數(shù)DHPS替代基因呈現(xiàn)出明顯的劑量—效應(yīng)關(guān)系，同時發(fā)現(xiàn)在同一菌株內(nèi)磺胺類ARGs的表達規(guī)律為sul1>sul2>sul3。鄒世春等[43]在北江河水中7個樣品中均檢出磺胺類ARGssul1和sul2，并發(fā)現(xiàn)sul1和sul2的含量水平與該區(qū)域水中磺胺類抗生素含量分布具有一定的相關(guān)性，表明抗生素是誘導(dǎo)產(chǎn)生ARGs的重要原因。

隨著抗生素的過度使用，細菌對抗生素的耐藥性已由單一耐藥逐漸發(fā)展為多重耐藥性，目前的研究也發(fā)現(xiàn)大多數(shù)耐藥菌株的表型為多重耐藥性。細菌多重耐藥性的產(chǎn)生與環(huán)境中的抗生素多重選擇壓力密切相關(guān)[44]。SCHMIDT等[45]從虹鱒魚養(yǎng)殖場分離出的氣單胞菌屬(Aeromonas)除了抗四環(huán)素外，大部分也抗磺胺嘧啶或甲氧芐氨嘧啶。

濫用抗生素使得近年來出現(xiàn)超級細菌，每年全世界有50%的抗生素種類被濫用，而我國甚至接近80%[2]1512。近年來已有20多個國家發(fā)現(xiàn)超級細菌感染，包括歐洲、北美、非洲及亞洲地區(qū)，而在我國寧夏回族自治區(qū)、福建省、杭州市以及臺灣省等地也均有超級細菌感染的病例報道。超級細菌指臨床上出現(xiàn)的多重耐藥菌，如耐甲氧西林的金黃葡萄球菌(MRSA)、鮑曼不動桿菌(Ab)，抗萬古霉素的腸球菌(VRE)、耐多藥肺炎鏈球菌(MDRSP)、多重耐藥性結(jié)核桿菌(MDR-TB)以及碳青霉烯肺炎克雷伯菌(KPC)等[46]。2010年英國媒體爆出南亞發(fā)現(xiàn)新型超級細菌NDM-1，耐藥性極強可全球蔓延。2011年德國爆發(fā)了“毒黃瓜”事件，疫情短期內(nèi)在歐洲至少9個國家蔓延，33人確認死亡，超過3 000人受感染，包括至少470人出現(xiàn)腎功能衰竭并發(fā)癥。引起本次疫情的O104:H4血清型腸出血性大腸桿菌是一種新型高傳染性有毒菌株，該菌株攜帶氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類等抗生素的耐藥基因，導(dǎo)致抗生素治療無效[47]。2013年以英國為發(fā)源地的超級細菌已經(jīng)開始在多個國家被發(fā)現(xiàn)，據(jù)美國媒體報道，這種超級細菌被稱為LA-MASA超級細菌，主要存在于禽類體內(nèi)，感染率極高，但是對人體危害很小。2016年5月26日，美國衛(wèi)生官員報告，美國發(fā)現(xiàn)首例對所有已知抗生素有抵抗力的細菌感染病例，如果這種超級細菌傳播，可能造成嚴重危險[48]。

圖1 “漸變→累積→突變”演變模型Fig.1 The “germination,cumulation,mutation” evolution model

綜上，本研究提出“漸變→累積→突變”的ARGs演變模型(見圖1)，由于抗生素大量使用，對環(huán)境中微生物產(chǎn)生選擇性壓力使環(huán)境微生物出現(xiàn)耐藥性，繼而使耐藥微生物體內(nèi)ARGs不斷積累，發(fā)展成多重耐藥微生物，進一步突變成為超級細菌。

3 結(jié)論與展望

我國磺胺類抗生素使用量逐年增長，導(dǎo)致環(huán)境中大量抗生素殘留和sul1、sul2、sul3、sulA等ARGs的檢出，世界多地出現(xiàn)攜帶磺胺類ARGs的耐藥微生物，對生態(tài)環(huán)境和人體健康產(chǎn)生潛在不利影響。根據(jù)ARGs的發(fā)展規(guī)律，提出ARGs的“漸變→累積→突變”演變模型。

未來迫切需要完善我國抗生素及ARGs的風(fēng)險評估體系，包括生態(tài)環(huán)境風(fēng)險評估和健康環(huán)境風(fēng)險評估，加強生態(tài)毒理作用機制研究。確定抗生素抗性試驗以期填補風(fēng)險評價的數(shù)據(jù)不足，改進劑量效應(yīng)關(guān)系，確定適合抗生素耐藥微生物的劑量效應(yīng)關(guān)系。此外，應(yīng)建立環(huán)境中磺胺類ARGs檢測分析方法、開展磺胺類ARGs在環(huán)境中遷移、轉(zhuǎn)化相關(guān)研究，確定我國磺胺類ARGs的污染區(qū)域、種類和水平，建立我國磺胺類ARGs污染的數(shù)據(jù)庫。

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Reviewontheproductionandevolutionofsulfonamideresistancegenes

WANGTao,YANGZaifu,CHENYonghang,SUNRanran,ZHANGYaoyao,WANGYanan.

(CollegeofEnvironmentalScienceandEngineering,DonghuaUniversity,Shanghai201620)

Sulfonamides were synthetic broad spectrum antibiotics which were extensively used in animal husbandry,aquaculture and human disease treatment. The antibiotics resistance genes (ARGs) would be induced because of long term residue of sulfonamide. As a new type of environmental pollutants,ARGs was more harmful than antibiotics because of its persistence,replication,transmission and spread in the environment. Accordingly,the production and propagation of ARGs were reviewed. The “germination,accumulation,mutation” evolution model of ARGs was proposed. The significance of relative research was proposed for China.

sulfonamides； antibiotics resistance genes； evolution model

汪 濤，男，1993年生，碩士研究生，研究方向為環(huán)境風(fēng)險與污染場地修復(fù)。#

。

*上海市科技攻關(guān)項目(No.033919457)。

10.15985/j.cnki.1001-3865.2017.11.019

2017-05-10)