張會(huì)愛(ài)， 朱新功

揚(yáng)州大學(xué)附屬泰興人民醫(yī)院消化科，江蘇 揚(yáng)州 225400

抗磷脂抗體與原發(fā)性膽汁性肝硬化相關(guān)性的薈萃分析

張會(huì)愛(ài)， 朱新功

揚(yáng)州大學(xué)附屬泰興人民醫(yī)院消化科，江蘇 揚(yáng)州 225400

目的評(píng)價(jià)抗磷脂抗體(antiphospholipid antibodies, APL)和原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)的相關(guān)性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline Embase、CNKI及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，獲取APL與 PBC關(guān)聯(lián)性的研究，APL包括抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibodies, ACL)、抗β2GPⅠ抗體(anti-beta 2-glycoproteinⅠantibody, anti-β2GPⅠ)和狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant, LA)。結(jié)果共納入PBC與ACL、抗β2GPⅠ抗體關(guān)聯(lián)的文獻(xiàn)6篇，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)LA陽(yáng)性的文章，累計(jì)PBC患者380例，健康對(duì)照組495名，自身免疫性肝炎(antoimmune hepatitis, AIH)165例，原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)78例。Meta分析結(jié)果表明，PBC患者ACL和抗β2GPⅠ抗體陽(yáng)性率均明顯高于健康對(duì)照組(OR=12.06，95%CI: 3.61～40.26；OR=38.46，95%CI: 16.16～91.55)。PBC患者ACL和抗β2GPⅠ抗體陽(yáng)性率均低于AIH患者(OR=0.43，95%CI: 0.26～0.71；OR=0.48，95%CI: 0.32～0.73)，與PSC相比，兩種抗體陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.91，95%CI: 0.98～3.71；OR=1.27，95%CI: 0.55～2.97)。結(jié)論P(yáng)BC與ACL和抗β2GPⅠ抗體存在顯著關(guān)聯(lián),它在PBC發(fā)展進(jìn)程中所起的作用有待進(jìn)一步研究。

原發(fā)性膽汁性肝硬化；抗磷脂抗體；抗心磷脂抗體；抗β2GPⅠ抗體

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一種慢性膽汁淤積性肝病，好發(fā)于中年婦女，該病以肝內(nèi)小膽管進(jìn)行性破壞及患者血清中出現(xiàn)抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody, AMA)等多種自身抗體為主要特征[1]?？沽字贵w (antiphospholipid antibodies, APL)是一種針對(duì)磷脂、磷脂結(jié)合蛋白或兩者復(fù)合物的自身抗體的統(tǒng)稱，主要包括抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibodies, ACL)、抗β2GPⅠ抗體(anti-beta 2-glycoproteinⅠantibody, anti-β2GPI)和狼瘡抗凝物( lupus anticoagulant,LA)，常用于抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome, APS)的診斷和鑒別診斷[2-3]。研究[4]發(fā)現(xiàn)，自身免疫性肝病患者常有APL陽(yáng)性，主要是ACL和 抗β2GPⅠ抗體陽(yáng)性，但在PBC中的陽(yáng)性情況國(guó)內(nèi)相關(guān)研究甚少，因此，我們對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)的研究結(jié)果進(jìn)行 Meta 分析，評(píng)價(jià)APL在PBC中的陽(yáng)性率，并與健康對(duì)照組、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)、原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)中APL的陽(yáng)性率進(jìn)行比較，為PBC的病因機(jī)制研究提供一定的科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline Embase、CNKI及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，中文檢索詞為：抗磷脂抗體、抗心磷脂抗體、抗β2GPⅠ抗體、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫性肝病，英文檢索詞為：antiphospholipid antibodies，anticardiolipin antibodies，anti-beta 2-glycoproteinⅠantibody，primary biliary cirrhosis，autoimmune hepatitis，primary sclerosing cholangitis和‘a(chǎn)utoimmune liver disease。檢索年限從建庫(kù)至 2016年10月。

1.2文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)公開(kāi)發(fā)表的內(nèi)容涉及APL與PBC、AIH、PSC關(guān)系的病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究；(2)各文獻(xiàn)研究假設(shè)及研究方法相似，診斷PBC標(biāo)準(zhǔn)均符合2000年美國(guó)肝病協(xié)會(huì)的指導(dǎo)建議[5]；(3)文獻(xiàn)需提供APL的具體數(shù)值或陽(yáng)性率，APL測(cè)定方法相同，至少包括IgM、IgA、IgG中的一種。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整，無(wú)法提取相關(guān)數(shù)據(jù)；(2)沒(méi)有對(duì)照組；(3)病例報(bào)道、摘要、社論、綜述及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)被排除。

1.3入選文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)通過(guò)檢索與題目有關(guān)的所有文獻(xiàn)，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)研究，并利用觀察性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。在觀察性研究的 Meta 分析中使用質(zhì)量評(píng)分是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題，因?yàn)榉謹(jǐn)?shù)可能不表明研究的真實(shí)性。納入研究的質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括是否對(duì)研究人群進(jìn)行合理描述、是否設(shè)置適當(dāng)?shù)膶?duì)照組、是否有適當(dāng)?shù)腁PL的測(cè)定方法、需要提取的數(shù)據(jù)是否完整。根據(jù)質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩選文獻(xiàn)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Revman 5.3軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析，本研究評(píng)價(jià)PBC與APL聯(lián)系強(qiáng)度指標(biāo)采用比值比(OR)及其95%CI，對(duì)納入分析的各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性分析，若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P>0.1，I2≤50%表示多個(gè)研究具有同質(zhì)性，采用Mantel-Haenszel法固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0.1，多個(gè)研究不具有同質(zhì)性，首先進(jìn)行異質(zhì)性分析和處理，若仍無(wú)消除異質(zhì)性的資料，可選擇Der Simonian-Laird 隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并P≤0.05，多個(gè)研究的合并效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05，合并效應(yīng)量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索去除重復(fù)文獻(xiàn)后，共查到356篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀題目和摘要，223篇與研究不相關(guān)被排除，119篇為病例報(bào)道、綜述、社論被排除，3篇因沒(méi)有全文被排除，通過(guò)閱讀全文，并進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，最終共納入6篇文獻(xiàn)[4-9]。

2.2納入研究的一般特征最終共納入6篇關(guān)于ACL和抗β2GPⅠ抗體陽(yáng)性率的研究，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)LA陽(yáng)性的研究，這些研究中都包含PBC患者，另外還有健康對(duì)照組、AIH及PSC中的一個(gè)或多個(gè)數(shù)據(jù)， 總體而言，共納入PBC患者549例，健康對(duì)照組495名，AIH患者165例，PSC患者78例，納入研究中PBC患者例數(shù)從14例到209例不等，女性多見(jiàn)，年齡53.7～58歲，具體分組及ACL和抗β2GPⅠ抗體的陽(yáng)性情況詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究的一般特征Tab 1 Characteristics of included studies

2.3ACL

2.3.1 PBC與健康對(duì)照組：納入5篇文獻(xiàn)[4,6-9]的異質(zhì)性檢驗(yàn)示P=0.009,I2=70%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明,PBC患者ACL陽(yáng)性率明顯高于健康對(duì)照組(32.4%vs2.8%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=12.06，95%CI: 3.61～40.26，P<0.0001)(見(jiàn)圖1)。

2.3.2 PBC與AIH：PBC患者ACL陽(yáng)性率明顯低于AIH患者(20.8%vs43.6%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.43，95%CI: 0.26～0.71，P=0.0009)。研究之間的異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無(wú)顯著性(P=0.48，I2=0)(見(jiàn)圖2)。

2.3.3 PBC與PSC：PBC與PSC患者ACL陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(29.7%vs19.2%，OR=1.91，95%CI: 0.98～3.71，P=0.06)。研究之間的異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無(wú)顯著性(P=0.44，I2=0)(見(jiàn)圖3)。

圖1 PBC患者與健康對(duì)照者血清中ACL的陽(yáng)性率比較

圖2 PBC與AIH患者血清中ACL的陽(yáng)性率比較

圖3 PBC與PSC患者血清中ACL的陽(yáng)性率比較Fig 3 Comparison of the positive rate of ACL in serum between PBC patients and PSC patients

2.4抗β2GPⅠ抗體

2.4.1 PBC與健康對(duì)照組：PBC患者抗β2GPⅠ抗體陽(yáng)性率明顯高于健康對(duì)照組(35.9%vs0.61%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=59.67，95%CI: 21.23～167.72，P<0.0001)。研究之間的異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無(wú)顯著性(P=0.47，I2=0)(見(jiàn)圖4)。

圖4 PBC患者與健康對(duì)照組血清中抗β2GPⅠ抗體的陽(yáng)性率比較Fig 4 Comparison of the positive rate of anti-β2GPⅠ in serum between PBC patients and healthy controls

2.4.2 PBC與AIH：PBC患者抗β2GPⅠ抗體陽(yáng)性率明顯低于AIH患者(28.1%vs52.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.48，95%CI: 0.32～0.73，P=0.0006)。研究之間的異質(zhì)性檢驗(yàn)提示P=0.12，I2=48%，異質(zhì)性<50%可以接受(見(jiàn)圖5)。

圖5 PBC與AIH患者血清中抗β2GPⅠ抗體的陽(yáng)性率比較Fig 5 Comparison of the positive rate of anti-β2GPⅠ in serum between PBC patients and AIH patients

2.4.3 PBC與PSC：PBC與PSC患者抗β2GPⅠ抗體陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(14.4%vs11.5%，OR=1.27，95%CI: 0.55～2.97,P=0.58)。研究之間的異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無(wú)顯著性(P=0.71，I2=0)(見(jiàn)圖6)。

2.5發(fā)表偏倚各組漏斗資料圖均表現(xiàn)為基本對(duì)稱，絕大部分點(diǎn)均位于95%信區(qū)間內(nèi)，表明文章無(wú)明顯發(fā)表偏倚(見(jiàn)圖7)。

圖6 PBC與PSC患者血清中抗β2GPⅠ抗體的陽(yáng)性率比較Fig 6 Comparison of the positive rate of anti-β2GPⅠ in serum between PBC patients and PSC patients

圖7 抗磷脂抗體與PBC關(guān)聯(lián)的漏斗圖Fig 7 Antiphospholipid antibodies associated with PBC funnel figure

3 討論

近年來(lái)，APL與慢性肝病的關(guān)系引起重視，但主要集中在病毒性肝病、酒精性肝病及肝硬化等方面[11]，APL與自身免疫性肝病(特別是PBC)的關(guān)系報(bào)道不多。目前PBC的病因及確切的發(fā)病機(jī)制仍不明確，血清學(xué)及組織學(xué)特征強(qiáng)烈提示該病與免疫系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)，其血清中可出現(xiàn)多種抗體[12]。近年來(lái)研究[10]表明，除了AMA、抗GP120、抗SP100等與PBC密切相關(guān)的抗體外，PBC患者體內(nèi)還可以檢測(cè)到一些與其他自身免疫性疾病密切相關(guān)的抗體，其中就包括與抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome, APS)密切相關(guān)的APL，后者包括抗ACL抗體和抗β2GPⅠ抗體兩種形式，PBC合并APS病例很少見(jiàn)，但有研究[12]表明，75%的PBC患者檢測(cè)出APL陽(yáng)性，并與肝臟炎癥程度和預(yù)后相關(guān)，但沒(méi)有APS的臨床表現(xiàn)[13]。

本薈萃分析顯示,PBC患者年齡53.7～58歲，女性多見(jiàn)。PBC患者抗ACL抗體和抗β2GPⅠ抗體陽(yáng)性率分別為32.4%和35.9%，明顯高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與AIH、PSC患者的組間比較顯示，PBC患者抗ACL抗體和抗β2GPⅠ抗體陽(yáng)性率均低于AIH患者，PBC與PSC患者抗ACL抗體和抗β2GPⅠ抗體陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？笰CL抗體和抗β2GPⅠ抗體有促進(jìn)血栓形成的作用，有研究[13]表明，AIH患者APL陽(yáng)性血栓性并發(fā)癥發(fā)生趨勢(shì)高于APL陰性患者，但是否作為致病性抗體參與PBC的病理過(guò)程，在國(guó)外學(xué)者中尚存在爭(zhēng)議[14]。PBC患者APL陽(yáng)性的臨床意義有待進(jìn)一步研究，有文獻(xiàn)[4]指出，PBC患者APL陽(yáng)性可能與膽管周圍小血管病變有關(guān)，從而進(jìn)一步導(dǎo)致了PBC的發(fā)病及門靜脈高壓，因此，APL陽(yáng)性不僅僅是PBC的附帶現(xiàn)象，同時(shí)可能參與了PBC的發(fā)病。

綜上，APL在PBC中普遍存在，APL在PBC肝病發(fā)展進(jìn)程中所起的作用尚不明確。本研究只納入了6篇研究，大部分都是國(guó)外研究，中國(guó)人群PBC患者具有不同于其他人群的遺傳易感性，可能由于環(huán)境因素和遺傳易感性的不同導(dǎo)致不同國(guó)家人群中抗ACL抗體和抗β2GPⅠ抗體陽(yáng)性率存在差異，APL在PBC中的表達(dá)及臨床意義仍有待大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Therelationshipbetweenantiphospholipidantibodiesandprimarybiliarycirrhosis:aMeta-analysis

ZHANG Huiai, ZHU Xingong

Department of Gastroenterology, Taixing People’s Hospital Affiliated to Yangzhou University, Yangzhou 225400, China

ObjectiveTo assess the relationship between antiphospholipid antibodies (APL) and primary biliary cirrhosis (PBC).MethodsStudies evaluating the relationship between PBC and APL [including anticardiolipin antibodies (ACL), anti-beta 2-glycoproteinⅠantibody (anti-β2GPⅠ), lupus anticoagulant (LA) antibodies]were systematically searched in the PubMed， Medline Embase， CNKI and Wanfang Database.ResultsA total of 6 studies [(380 patients with PBC, 495 healthy controls, 165 patients with antoimmune hepatitis (AIH) and 78 patients with primary sclerosing cholangitis (PSC)] were included in the study on the prevalence of APL and showed that PBC were significantly associated with the presence of ACL and anti-β2GPⅠ, ACL and anti-β2GPⅠwere found more frequently in PBC compared with health controls (OR=12.06, 95%CI: 3.61-40.26;OR=38.46, 95%CI: 16.16-91.55); ACL and anti-β2GPⅠ prevalence were lower in PBC compared with AIH (OR=0.43, 95%CI: 0.26-0.71;OR=0.48, 95%CI: 0.32-0.73); there was no significance between PBC and PSC (OR=1.91, 95%CI: 0.98-3.71;OR=1.27, 95%CI: 0.55-2.97).ConclusionPBC is significantly associated with ACL and anti-β2GPⅠ positivity, the clinical relevence should be further studied.

Primary biliary cirrhosis; Antiphospholipid antibodies; Anticardiolipin antibodies; Anti-beta 2-glycoproteinⅠ antibody

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.012

張會(huì)愛(ài)，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：自身免疫性肝病。E-mail: zhanghuiai520@163.com

R575.2

A

1006-5709(2017)11-1246-05

2016-12-27