權小英，張智慧

(1.西南醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科，四川 成都 610041)

淋巴細胞與單核細胞比值在早期結外NK/T細胞淋巴瘤中的預后意義

權小英1，2，張智慧1，2

(1.西南醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科，四川 成都 610041)

目的探討治療前淋巴細胞與單核細胞比值(LMR)在早期結外NK/T細胞淋巴瘤(extranodal NaturalKiller/Tcell lymphoma，ENKTL)(鼻型)預后中的意義。方法回顧性分析我院2008年1月至2016年11月收治的184例早期ENKTL患者的臨床資料。結果通過ROC曲線獲取LMR的截斷值(cut-off值)為3.05，分為低LMR組(<3.05)和高LMR組(≥3.05)。獲得完全緩解120例(65.2%)，部分緩解48例(26.1%)，總有效率91.3%。中位隨訪21.5個月，低LMR組的無進展生存(PFS)和總生存(OS)差(P< 0.05)。單因素分析顯示LMR<3.05、血小板/淋巴細胞比值(PLR)≥208.64、血紅蛋白(HB)<126.5 g/L、ECOG評分≥2、韓國預后指數(shù)(KPI)≥2、stage IIE、乳酸脫氫酶(LDH)>240U/L、Non-CR對預后有影響(P< 0.05)。多因素分析顯示LMR、ECOG、Non-CR是影響患者預后的獨立因素(P< 0.05)。結論LMR是ENKTL患者簡單易行的生物學預后標志。

結外NK/T細胞淋巴瘤；單核細胞與淋巴細胞比值；預后

結外NK/T細胞淋巴瘤(extranodal NaturalKiller/Tcell lymphoma，ENKTL)屬于非霍奇金淋巴瘤的一種特殊類型，惡性程度高，預后差。早期以放化療綜合治療為主療效較佳，但是，仍有部分患者預后差[1]。評價ENKTL的預后指標很多如國際預后指數(shù)(IPI)、韓國預后指數(shù)(KPI)、自然殺傷細胞淋巴瘤預后指數(shù)(PINK)等，然而以上模型主要基于臨床特征并不能全面反映ENKTCL的生物學特點。近來有研究證實淋巴細胞與單核細胞比值(LMR)對早期ENKTL的預后有影響[2]，但LMR與ENKTL預后的關系國內(nèi)未見相關報道。本研究旨在探討LMR對ENKTL預后的影響，為臨床治療的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料2008年1月至2016年11月在我院確診的184例初治早期ENKTL患者，男128例，女40例，男女比2.29：1，中位年齡44歲(15～86歲)。搜集初診治療前的臨床數(shù)據(jù)：年齡，性別，ECOG，B癥狀，乳酸脫氫酶(LDH)，外周血淋巴細胞和單核細胞絕對數(shù)，免疫組化，骨髓涂片及流式細胞學，以及頸胸腹CT/MRI等。接受放化療治療144例，單純放療40例。化療方案如下：環(huán)磷酰胺+長春新堿+表阿霉素+潑尼松(CHOP)，依托泊苷+CHOP(EPOCH)，博來霉素+CHOP(BACOP)，門冬酰胺酶+長春新堿+地塞米松(LOP)，門冬酰胺酶+順鉑+依托泊苷+地塞米松(VDLP)，培門冬酶+吉西他濱+奧沙利鉑(PGEMOX)?；煰煶?～8(中位療程4)周期，每21天為一周期。放療劑量8～68(中位劑量56)Gy。療效判斷按國際惡性淋巴瘤療效評價標準進行，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD) 和疾病進展(PD)。

1.2隨訪采取門診或電話隨訪，每3個月1次，隨訪時間截止至2017年4月20日。主要研究終點總生存(OS)從確診之日起至發(fā)生任何原因死亡或隨訪終點的間隔時間，無進展生存(PFS)從確診之日起至出現(xiàn)進展或隨訪終點的間隔時間，次要研究終點CR和PR。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。ROC曲線獲取LMR的截斷值(cut-off值)，組間率的比較采用Chi-square檢驗。Kaplan-Meier和Log-rank檢驗進行生存分析，COX回歸模型行多因素分析。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1LMR的cutoff值LMR的cut-off值3.05，曲線下面積(AUC)=0.638(95%CI：0.549～0.728)，敏感度53.3%，特異度71.4%(圖1)。血紅蛋白(HB)的cut-off值126.5，AUC=0.641(95%CI：0.548～0.733)，敏感度63%，特異度63.3%；血小板/淋巴細胞比值(PLR)的cut-off值208.64，AUC=0.610(95%CI：0.515～0.706)，敏感度42.9%，特異度78.5%。

圖1 LMR的ROC曲線

2.2LMR與臨床特征間的關系高LMR組(≥3.05)86例(46.7%)，低LMR組(<3.05)98例(53.3%)。LMR值與PLR有相關性(P< 0.05)，與性別、年齡、LDH、ECOG、B癥狀、分期、HB、KPI、Ki-67、近期療效無關(P> 0.05)，見表1。

表1 LMR值與臨床特征的關系 (n)

2.3近期療效184例患者獲得CR120例(65.2%)，PR48例(26.1%)，SD7例(3.8%)，PD9例(4.9%)，ORR91.3%。其中LDH>240U/L、ECOG≥2、IIE期、PLR≥208.64、HB<126.5 g/L、KPI≥2的CR率低(P< 0.05)。見表2。

表2 近期療效影響因素 (n)

2.4生存分析隨訪時間2～97個月，中位隨訪21.5個月，低LMR組和高LMR組間的PFS(χ2=11.147，P= 0.001，圖2)和OS(χ2=10.179，P= 0.001，圖3)差異均有統(tǒng)計學意義。

圖2 LMR對PFS的影響

圖3 LMR對OS的影響

2.5預后因素分析單因素分析顯示LMR(<3.05)、PLR(≥208.64)、HB(<126.5 g/L)、ECOG(≥2分)、KPI(≥2分)、IIE期、LDH(>240U/L)、Non-CR患者的預后差，差異有統(tǒng)計學意義，見表3。多因素分析顯示LMR、ECOG、Non-CR是影響預后的獨立因素，見表4。

3 討論

ENKTL是非霍奇金淋巴瘤的少見類型，具有侵襲性強，生存期短，預后差的特點，以往稱之為中線致死性肉芽腫。其發(fā)病與EB病毒感染有密切關系[3]，而且該病好發(fā)于中年男性，有明顯的種族和地理分布差異，亞洲地區(qū)比西方國家常見[4]。約80%發(fā)生于鼻腔鼻竇及上呼吸消化道，20%發(fā)生于皮膚、胃腸道、睪丸等部位[5]。對于早期患者，放療扮演主要角色，聯(lián)合化療能減少局部復發(fā)和遠處轉移，故臨床上多采用放化療聯(lián)合治療[6]。然而，仍有部分患者出現(xiàn)早期進展快或局部復發(fā)，預后極差。

表3 影響OS的單因素分析

表4 影響OS的多因素分析

IPI評分在其他非霍奇金淋巴瘤中有重要的預后判斷價值，由于ENKTL主要表現(xiàn)為局限性病變，在ENKTL中的使用存在爭議[1]。KPI評分的提出顯示了良好的前景，但可被相關指標(如HB、血小板計數(shù)等)進一步改善[7]。以上模型都是基于蒽環(huán)類化療方案。由于ENKTL細胞高表達P-糖蛋白，對蒽環(huán)類化療藥物抵抗，療效差。以門冬酰胺酶為基礎的化療方案的高效安全性已得到證實[6]。所以，基于非蒽環(huán)類化療方案的PINK預后模型引起眾多學者的關注[8]。但是，以上模型主要基于臨床特征并不能全面反映ENKTL的生物學特點。因此，尋找新的預后指標一直是目前的研究熱點。近來，有研究證實LMR是ENKTL、彌漫大B淋巴瘤和濾泡淋巴瘤的獨立的預后因素[2，9]。

本組資料顯示184例患者主要見于中年男性，中位發(fā)病年齡44歲，男女比2.29∶1，與文獻[4]報道基本一致，可能與職業(yè)暴露、EBV易感有關。整體完全緩解率為65.2%，ORR為91.3%，較文獻報道[6]略低，可能與治療方式、化療方案不同有一定關系。

以前的研究證實，炎癥細胞、趨化因子、細胞因子大量存在于腫瘤微環(huán)境中，炎癥反應與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關[10]。Dunn等[11]發(fā)現(xiàn)淋巴細胞在腫瘤免疫監(jiān)測、細胞增殖及轉移中扮演著重要角色。有研究證實淋巴細胞絕對數(shù)、單核細胞絕對數(shù)、PLR、C反應蛋白(CRP)、GPS是影響ENKTL的獨立預后因素[12，16]。以上研究證明，慢性炎癥反應在ENKTL的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。原因可能是與EBV感染密切相關，組織學方面該病常常表現(xiàn)為腫瘤細胞彌漫性浸潤，侵襲血管壁，使血管壁及周圍組織大片壞死。

LMR的cut-off值在不同的研究中結果不相同。Belotti等[9]在濾泡淋巴瘤和彌漫大B淋巴瘤研究中的LMR值分別是2和2.4。Wang等[2]研究在ENKTL中的LMR值為2，LMR值與分期、淋巴細胞數(shù)、單核細胞數(shù)等有關。本組資料顯示LMR值為3.05，LMR值與PLR有關，說明LMR值并非一成不變的，LMR與臨床特征間的關系存在差異，受研究、病種等因素的影響。所以，關于LMR在ENKTCL中的cut-off值以及與臨床特征之間的關系還需要大樣本前瞻性研究進一步探討。

多項研究證實在ENKTL中年齡、ECOG評分、分期、血清LDH、KPI評分、達到CR等與預后密切相關[14，16]。LMR、年齡是影響OS 的獨立預后因素[2]。本研究發(fā)現(xiàn)LMR<3.05、PLR≥208.64、HB<126.5 g/L、ECOG≥2分、KPI≥2分、IIE期、LDH>240U/L、no-CR對總生存有影響，而LMR是獨立的預后因素，與文獻報道一致。本研究中年齡、PLR、LDH、HB、KPI、分期均不是獨立的預后因素，可能是ENKTL的預后是上述影響因素綜合作用的結果。然而，LMR對ENKTCL預后的影響目前國內(nèi)未見相關報道，還需要大量前瞻性研究反復驗證。

總之，ENKTL是一種高度異質性的疾病，其臨床表現(xiàn)、治療效果及預后存在明顯的個體差異。早期以放療為主，晚期以化療為主[17]。關于LMR對ENKTL預后的影響相關報道較少，本研究為小樣本回顧性研究，研究結果還存在一定的缺陷和偏差，有待多中心大樣本前瞻性隨機臨床對照試驗來進一步證實。由于LMR操作的簡單易行性，有可能成為預測ENKTL預后的一個重要指標，為腫瘤的診治提供更為方便的評價標準。

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TheprognosticsignificanceofpretreatmentlymphocytetomonocyteratioforearlystageextranodalNaturalKiller/Tcelllymphoma

QUANXiao-Ying1，2，ZHANGZhi-Hui1，2

(1.SouthwestMedicalUniversity，Luzhou646000，China；2.DepartmentofLymphoma，SichuanCancerHospital，Chengdu610041，China)

ZHANGZhi-hui

ObjectiveTo explore the prognostic significance of pretreatment lymphocyte to monocyte ratio (LMR) for early stage extranodal Natural Killer/T cell lymphoma (ENNKTL，nasal type).MethodsOne hundred and eighty-four patients with early stage ENKTL from January 2008 to November 2016 were retrospectively analyzed.ResultsAn optimal cutoff value of 3.05 for LMR was obtained by using the ROC analysis.The patients were divided into the low LMR group (<3.05) and the high LMR group (≥3.05).There were 120 (65.2%) patients with complete remission (CR) and 48 (26.1%) with partial remission (PR).Thus，overall response rate (ORR) was 91.3%.The median follow-up time was 21.5 months.The low LMR group was associated with worse progress free survival (PFS) and overall survival (OS) (allP< 0.05).Univariate analysis showed that LMR<3.05，platelet to lymphocyte ratio (PLR) ≥ 208.64，HB<126.5 g/L，ECOG score ≥2，KPI score ≥2，stage IIE，LDH>240U/L and non-complete remission (Non-CR)had significant influence on prognosis (allP< 0.05).Multivariate analysis showed that LMR，ECOG scores and Non-CR were independent prognostic risk factors (allP< 0.05).ConclusionLMR was simple and feasible biomarker for prognosis of ENNKTL patients.

Natural killer/T-cell lymphoma；Lymphocyte to monocyte ratio；Prognosis

四川省衛(wèi)生廳科研基金資助項目(編號：090528)

張智慧

R733.4

A

1672-6170(2017)06-0051-05

2017-03-21；

2017-05-23)