張樹丹+李琪+李戈

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊（辛復寧）治療人乳頭瘤病毒（HPV）感染的效果和安全性，為辛復寧治療HPV感染提供循證醫(yī)學證據。 方法 計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、Wanfang、CNKI和VIP數據庫建庫至2017年5月的CCT和RCT，并對全部納入文獻的參考文獻進行追溯，由兩位評價者根據納入排除標準獨立對文獻進行篩選和評價，然后進行數據提取。運用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。 結果 納入23篇文獻，共3442例患者，3個月后檢測結果顯示辛復寧單藥治療組對HPV的療效優(yōu)于對照組（OR = 11.67，95%CI：5.50～24.75，P < 0.000 01）；6個月后檢測結果顯示辛復寧單藥治療組對HPV的療效優(yōu)于對照組（OR = 2.03，95%CI：1.41～2.92，P = 0.0001）；12個月后檢測結果顯示辛復寧單藥治療組對HPV的療效與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（OR = 1.24，95%CI：0.85～1.81，P = 0.26）。兩組均未見明顯不良反應。 結論 辛復寧治療HPV感染效果顯著，安全性較好。

[關鍵詞] 重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊；人乳頭瘤病毒；感染；Meta分析

[中圖分類號] R373.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）11（a）-0111-05

Recombinant Human Interferon α2b Vaginal Effervescent Capsules in the treatment of patients with HPV infection： a Meta-analysis

ZHANG Shudan1 LI Qi2 LI Ge3

1.Department of Pharmacy， Dalian Hospital of Traditional Chinese Medicine， Liaoning Province， Dalian 116013， China； 2.Department of Internal Medicine， the Third Hospital of Wafangdian， Liaoning Province， Wafangdian 116300， China； 3.Department of Oncology， Dalian Hospital of Traditional Chinese Medicine， Liaoning Province， Dalian 116013， China

[Abstract] Objective To review systematically the curative effect and safety of Recombinant Human Interferon α2b Vaginal Effervescent Capsules （Xinfuning） on HPV infection， and provide clinicians with an evidence base for their clinical decision making. Methods The databases of PubMed， EMbase， Cochrane Library， CBM， Wanfang， CNKI and VIP were retrieved for collecting RCT and CCT about the treatment of HPV infection with Xinfuning before May 2017， and reference lists were also searched. According to the inclusion and exclusion criteria， two reviewers screened and assessed the potential studies independently， and then the data was extracted. The data was given a Meta-analysis by using RevMan 5.3 software. Results Twenty-three study articles were included， involving 3442 patients. After 3 months， the test results showed that the clinical curative effect of Xinfuning treatment group in treating human papilloma virus was better than that of control group （OR = 11.67， 95%CI： 5.50-24.75， P < 0.000 01）. After 6 months， the test results showed that the clinical curative effect of Xinfuning treatment group in treating human papilloma virus was better than that of control group （OR = 2.03， 95%CI： 1.41-2.92， P = 0.0001）. After 12 months， the test results showed no significant differences of clinical curative effect between Xinfuning treatment group and the control group （OR = 1.24， 95%CI： 0.85-1.81， P = 0.26）. There were no obvious adverse reactions in the two groups. Conclusion Xinfuning has significant curative effect in treating HPV infection， and the safety is good.endprint

[Key words] Recombinant Human Interferon α2b Vaginal Effervescent Capsules； Human papilloma virus； Infection； Meta-analysis

人乳頭瘤病毒（HPV）是一種球形DNA病毒，歸屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬。HPV感染可引起鱗狀上皮細胞增殖，臨床表現為尋常疣、尖銳濕疣等。流行病學研究表明HPV感染，特別是高危型HPV持續(xù)感染是引發(fā)宮頸癌的主要危險因素[1]。因此及時清除HPV感染對預防宮頸病變有釜底抽薪之效。本研究旨在系統(tǒng)評價重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊（辛復寧）治療女性生殖道HPV感染的效果和安全性，為辛復寧治療女性生殖道HPV感染提供相關的循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 文獻納入標準 ①語言：中文和英文。②研究類型：CCT或RCT。③研究對象：HPV感染。④干預措施：辛復寧單藥治療。⑤對照：未予任何陰道藥物。⑥結局指標：HPV轉陰。

1.1.2 文獻排除標準 ①未完成或終止的試驗研究。②無關文獻，對于重復報道的文獻，僅保留最新、樣本量最大且信息最全面的一篇。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、Wanfang、CNKI和VIP數據庫，起止時間均為建庫至2017年5月。中文檢索詞為“乳頭瘤”、“HPV”、“干擾素”、“陰道泡騰膠囊”；英文檢索詞包括“papilloma”“interferon”“alpha 2b”“Xinfuning”。同時追溯檢出文獻的參考文獻，以防漏檢。

1.3 數據提取

由2位評價者獨立對納入文獻進行數據提取，必要時聯系原文作者索取詳實資料，或通過clinicaltrial.gov等網站獲取相關信息進行補充，如有分歧，通過協(xié)商確定，協(xié)商不成由第三方仲裁確定。

1.4 質量評價

應用Cochrane偏倚風險評估工具對納入研究進行偏倚風險評價。評價內容包括：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對患者和主要研究人員采用盲法；④對結局評價者采用盲法；⑤結果數據的完整性；⑥選擇性報道研究結果；⑦其他偏倚來源。評價等級包括：①低風險；②不清楚；③高風險。所有文獻的篩選及質量評價均由兩人按如上標準獨立執(zhí)行，如有分歧，通過協(xié)商確定，協(xié)商不成由第三方仲裁確定。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用RevMan 5.3軟件對不同結局分別進行Meta分析。納入研究的異質性采用χ2檢驗，若無異質性（P ≥ 0.10，I2 ≤ 50%），則采用固定效應模型進行合并分析；反之，則采用隨機效應模型進行合并分析或進行亞組分析。對異質性過大不能進行Meta分析或無法尋找數據來源的資料僅采用描述性分析。采用比值比（OR）合并統(tǒng)計量，置信區(qū)間為95%。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按照檢索策略共檢出文獻446篇，其中CNKI 204篇、Wanfang 94篇、CBM 50篇、VIP 59篇、PubMed 17篇、EMbase 6篇、Cochrane Library 16篇。經查重處理后排除文獻196篇，閱讀題錄和摘要排除129篇，閱讀全文后排除98篇，最終納入23篇文獻。合計3442例患者，最小年齡18歲，最大年齡63歲。納入文獻的基本特征見表1。

2.2 納入研究的方法學質量評價

①納入研究中3篇[11，18，22]應用隨機數字表法實施隨機，1篇[9]應用扔硬幣法實施隨機，評價為低風險；7篇[4，8，12-14，17，23]提及隨機分組，但未描述隨機分配的方法，1篇[21]為隨機配對分組，偏倚風險不明；7篇[2，5，7，10，15-16，20]為患者選擇分組，3篇[3，6，19]為醫(yī)生分配入組，1篇[24]按就診順序入組，評價為高風險。②提及隨機分組的12篇文獻，均未描述分配方案隱藏，偏倚風險不明；其他研究均為CCT研究，評價為高風險。③納入研究均未提及對患者和主要研究人員采用盲法，但系統(tǒng)評價員判斷結局不太可能受到缺乏盲法的影響，評價為低風險。④納入研究均未說明對結局評價者采用盲法，但系統(tǒng)評價員判斷結局不太可能受到缺乏盲法的影響，評價為低風險。⑤納入研究均無缺失數據，評價為低風險。⑥納入研究均無選擇性報道研究結果，評價為低風險。⑦10項研究[12-13，15-19，22-24]同時采用了非藥物干預，偏倚風險不明；1項研究[20]可能存在虛假報道，評價為高風險。

2.3 辛復寧單藥治療組與對照組療效評價的Meta分析

14項研究報道了辛復寧單藥治療與未予任何陰道藥物治療的對照試驗。在用法用量為每日睡前1粒、療程為3個月、10 d/月的前提下，其中10項研究[2-10，14]報道了3個月的檢測結果，3項研究[3，8，11]報道了6個月的檢測結果，3項研究[3，8，11]報道了12個月的檢測結果。

2.3.1 治療3個月后辛復寧單藥治療組與對照組療效評價的Meta分析 異質性檢驗結果顯示：χ2=37.38，P < 0.0001，I2 = 76%，表明納入研究存在異質性，故采用隨機效應模型合并統(tǒng)計量。辛復寧單藥治療組總有效率為63.1%（371/588），對照組總有效率為14.8%（56/379），兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計學意義（OR = 11.67，95%CI：5.50～24.75，P < 0.000 01）。見圖1。

2.3.2 治療6個月后辛復寧單藥治療組與對照組療效評價的Meta分析 異質性檢驗結果顯示：χ2=0.38，P = 0.83，I2 = 0%，表明納入研究無異質性，故采用固定效應模型合并統(tǒng)計量。辛復寧單藥治療組總有效率為54.3%（138/254），對照組總有效率為36.6%（85/232），兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計學意義（OR = 2.03， 95%CI：1.41～2.92，P = 0.0001）。見圖2。endprint

2.3.3 治療12個月后辛復寧單藥治療組與對照組療效評價的Meta分析 異質性檢驗結果顯示：χ2=2.26，P = 0.32，I2 = 12%，表明納入研究無異質性，故采用固定效應模型合并統(tǒng)計量。辛復寧單藥治療組總有效率為67.7%（172/254），對照組總有效率為62.5%（145/232），兩組臨床療效比較差異無統(tǒng)計學意義（OR = 1.24，95%CI：0.85～1.81，P = 0.26）。見圖3。

2.4 治療6個月后辛復寧治療組（包含同時采用非藥物治療）與對照組療效評價的Meta分析

在不考慮聯合非藥物治療、用法用量及療程對檢測結果影響的前提下，14項研究[3，8，11-13，15-21，23-24]報道了6個月的檢測結果。異質性檢驗結果顯示：χ2=33.99，P = 0.001，I2 = 62%，表明納入研究存在異質性，故采用隨機效應模型合并統(tǒng)計量。辛復寧治療組總有效率為82.9%（1205/1453），對照組總有效率為56.2%（579/1031），兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計學意義（OR = 4.80，95%CI：3.25～7.09，P < 0.000 01）。見圖4。

2.5 安全性評價

納入的23項研究中，14項研究[2-3，5-13，18-19，22]報道了不良反應，其中11項研究[2-3，5-8，10-13，19]未見明顯不良反應，1項研究[9]報道試驗組4例患者初次用藥時發(fā)生腰部輕微酸痛。1項研究[18]報道試驗組2例患者出現外陰陰道刺激癥狀，停藥后自行消失。1項研究[22]報道兩組患者均發(fā)生不同程度的水腫、紅斑、糜爛等不良反應，但差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。

3 討論

3.1 納入研究的特征及質量

本研究共納入23篇文獻，其中12篇RCT、11篇CCT。共3442例患者，無失訪病例，其中辛復寧治療組1966例，對照組1350例。納入研究均為開放性研究，但系統(tǒng)評價員判斷結局不太可能受到缺乏盲法的影響。14項研究采用了相同的用法用量和療程，根據各個研究結局指標的檢測時間不同采取亞組分析，以及對聯合非藥物治療的部分研究采用敏感性分析，均可保證本研究結論的可靠性。

3.2 本研究的臨床意義及結果

HPV感染與女性生殖道疾病的關系逐漸被認識，Pretet等[25]研究表明：HPV感染最常見的基因型是HPV16和HPV18。HPV16、HPV18與浸潤性宮頸癌密切相關，常表現為混合感染。HPV16是鱗狀細胞癌和腺癌最常見的類型，而HPV18在腺癌中更為普遍。雖然大部分患者在生殖道HPV感染一段時間后可自行清除，但部分患者可持續(xù)感染，增加了宮頸上皮內瘤樣病變及宮頸癌發(fā)生的概率，因此及時清除HPV感染是預防病變發(fā)展的有效措施。本研究旨在系統(tǒng)評價辛復寧治療HPV感染的效果和安全性，為辛復寧治療HPV感染提供循證醫(yī)學證據。本研究結果表明：3、6個月后的檢測結果顯示，辛復寧單藥治療組對HPV療效優(yōu)于對照組，然而12個月后檢測結果顯示，辛復寧單藥治療組對HPV療效與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，這可能與辛復寧單藥治療組再次感染以及對照組自愈有關。在不考慮聯合非藥物治療、用法用量及療程對檢測結果影響的前提下，6個月后的檢測結果顯示辛復寧治療組對PHV療效優(yōu)于對照組，同辛復寧治療組與對照組比較6個月后療效評價的Meta分析結果一致。

3.3 本研究的局限性及未來臨床研究的方向

本研究納入的12篇RCT和11篇CCT，均為開放試驗，盡管實施雙盲有一定難度，但對結局評價者實施單盲有可能提高研究的質量。所納入研究并未對結局評價者實施盲法，有可能存在一定的測量偏倚。本研究所納入研究中研究對象的疾病狀態(tài)、聯合非藥物治療及用法用量、檢測時間不盡相同，均可能降低了各研究的同質性。納入研究均來自已發(fā)表文獻，可能漏掉陰性結果的未發(fā)表研究。因各亞組研究數量及樣本量較少，尚需開展多中心、大樣本、高質量的隨機對照盲法試驗對其進一步論證，為臨床提供更為可靠的循證醫(yī)學證據。

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（收稿日期：2017-06-12 本文編輯：張瑜杰）endprint