黃嘉藝，陳康林，高慶，王鳳，李靜，張晶，楊見，李名立，李喆

·論著·

雙相障礙抑郁發(fā)作與單相抑郁癥失匹配負波的對照研究

黃嘉藝，陳康林，高慶，王鳳，李靜，張晶，楊見，李名立，李喆

目的比較雙相障礙I型抑郁發(fā)作與單相抑郁癥失匹配負波(MMN)的差異及其與各自臨床特征的相關(guān)性。方法對55例雙相障礙I型抑郁發(fā)作患者(雙相組)、55例單相抑郁患者(單相組)以及50名正常對照者(正常對照組)進行MMN檢測；采用大體功能評定量表(GAF)評定各組總體功能水平，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評估患者組病情嚴重程度。在控制性別、年齡、教育年限后，偏相關(guān)分析患者組MMN與臨床特征及功能的相關(guān)性。結(jié)果患者組較正常對照組GAF評分降低(F=53.96，p<0.01)；患者組較正常對照組MMN潛伏期延長(F=44.31，p<0.01)、MMN波幅降低(F=5.39，p<0.01)；雙相組與單相組MMN潛伏期及MMN波幅差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p均>0.05)。雙相組MMN潛伏期與HAMD評分和發(fā)作次數(shù)呈正相關(guān)(r=0.51,0.46;p<0.01);MMN波幅與HAMD評分和發(fā)作次數(shù)呈負相關(guān)(r=-0.35,-0.39;p<0.01)；單相組MMN潛伏期與HAMD評分呈正相關(guān)(r=0.52,p<0.01)，MMN波幅與HAMD評分呈負相關(guān)(r=-0.47,p<0.01)。結(jié)論雙相障礙I型抑郁發(fā)作與單相抑郁癥患者的異常MMN可能是抑郁發(fā)作的狀態(tài)性標記。

雙相障礙抑郁發(fā)作； 單相抑郁； 失匹配負波

雙相障礙是指有抑郁與躁狂或輕躁狂發(fā)作，單相抑郁是指反復(fù)抑郁發(fā)作而無躁狂或輕躁狂發(fā)作。臨床上兩者最明顯的癥狀均是抑郁發(fā)作，導(dǎo)致雙相障礙抑郁發(fā)作常被誤診為單相抑郁。目前研究[1]發(fā)現(xiàn)，雙相障礙中約60%的患者在初期就診時被誤診為單相抑郁。探索兩者的差異，有利于早期識別雙相障礙。目前研究[2]提示，抑郁發(fā)作存在認知功能異常。雖然目前開展了一定的單相抑郁癥和雙相障礙抑郁發(fā)作患者的認知功能比較研究，但結(jié)果并不一致[3-4]，而認知功能異常究竟是素質(zhì)還是狀態(tài)性標記同樣沒有一致結(jié)果[5]。

失匹配負波(MMN)是一種可反映認知功能的腦誘發(fā)電位[6]，目前針對單相和雙相障礙抑郁發(fā)作的MMN對照研究不多[1]。本研究探討雙相障礙I型抑郁發(fā)作與首發(fā)未服藥的單相抑郁患者的MMN，并分析其與各自臨床特征的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 對象

1.1.1 患者組 來自于2010年1月至2014年12月期間就診于本中心住院或門診雙相障礙I型及單相抑郁癥患者。納入標準：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-IV)雙相障礙I型抑郁發(fā)作和重性抑郁障礙診斷標準；②年齡16～45歲；③右利手，漢族，小學(xué)畢業(yè)或以上文化程度；④均為發(fā)病期；⑤單相抑郁癥患者為首次發(fā)病且未服藥，均進行2年的隨訪，隨訪中明確單相抑郁癥的診斷；⑥雙相障礙患者入組前至少3個月未服藥，本次入組服藥不超過3 d；⑦漢密爾頓抑郁量表24項(HAMD-24項)>20分。

排除標準：①患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴重的內(nèi)分泌或代謝性疾病等明顯軀體疾病；②伴有其他DSM-IV軸II疾病；③單相抑郁癥在隨訪期間出現(xiàn)躁狂或輕躁狂發(fā)作。本研究共納入110例患者，雙相組與單相組各55例。

1.1.2 正常對照組 納入標準：①16～45歲；②右利手、漢族、小學(xué)畢業(yè)或以上文化程度，成都市5城區(qū)生活3年以上的社會功能完好、具有完全行為能力的健康志愿者；③從未患任何精神疾?。虎芫窦膊〖易迨逢幮?。排除標準：同患者組。

1.2 方法

1.2.1 受試者評估 由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的精神科醫(yī)生運用DSM-IV定式臨床洽談工具(患者版)(SCID-p)評定患者組精神狀況后明確診斷。同時運用HAMD量表評估單相組和雙相組的癥狀；采用大體功能評定量表(GAF)評定各組總體功能水平。

1.2.2 MMN的記錄與測定 采用Nihon Kohden公司生產(chǎn)的MEB-9200肌電圖/誘發(fā)電位儀進行檢測。電極安置參照國際腦電圖學(xué)會10/20系統(tǒng)，記錄電極置于中央頂部(Cz點)，參考電極并聯(lián)后置于雙耳后乳突(A1、A2點)，前額(Fpz點)接地，電極電阻<5 kΩ。檢測在安靜環(huán)境中進行，要求所有受試者平臥、閉目放松、保持清醒并集中注意力。

MMN測試采用被動Oddball刺激序列，通過計算機程序在給出一系列出現(xiàn)概率較高(80%)的標準刺激(1 000 Hz音頻、60 dB)中，隨機給出一系列出現(xiàn)概率較低(20%)的偏差刺激(2 000 Hz音頻、80 dB)，不要求受試者默記偏差刺激。刺激率1 Hz，分析時間100 ms/div，靈敏度20 μV/div，記錄通頻帶0.1～100 Hz，疊加30次。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有資料在SpSS 19.0統(tǒng)計軟件建庫并進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。3組的性別比較采用χ2檢驗，患者組的病程比較采用Mann-Whiteny U非參數(shù)檢驗，其余一般人口學(xué)資料及MMN比較使用方差分析(ANOVA)，采用Bonferroni法進行組間兩兩比較；控制性別、年齡、受教育年限，采用偏相關(guān)分析MMN與臨床特征之間的相關(guān)性。檢驗水準α為0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 各組一般人口學(xué)資料比較

雙相組：男28例，女27例；平均年齡(29.98±8.24)歲；受教育年限(11.58±3.20)年；病程(20.93±8.96)個月；發(fā)病年齡(23.16±6.18)歲；情感癥狀發(fā)作次數(shù)(3.91±1.22)次。單相組：男19例，女36例；平均年齡(28.89±8.73)歲；受教育年限(12.33±5.24)年；病程(8.38±5.62)個月；發(fā)病年齡(27.75±8.65)歲。正常對照組：共納入50名，男20名，女30名；平均年齡(28.32±5.78)歲；受教育年限(10.52±1.95)年。3組在性別、年齡、受教育年限上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均p>0.05)。

兩組GAF、HAMD評分比較：單相組和雙相組GAF評分顯著低于正常對照組(p均<0.01)；單相組和雙相組在HAMD及GAF評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p>0.05)，在病程及首發(fā)病年齡上差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p<0.01)。見表1。

2.2 各組MMN的比較

單相組與雙相組較正常對照組MMN潛伏期延長、波幅降低(p均<0.01)；單相組和雙相組MMN潛伏期及波幅比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p>0.05)。見表2。

2.3 單相組MMN與臨床特征的相關(guān)性分析

單相組MMN潛伏期與HAMD評分呈正相關(guān)，MMN波幅與HAMD評分呈負相關(guān)(p均<0.01)。見表3。

2.4 雙相組MMN與臨床特征的相關(guān)性分析

雙相組MMN潛伏期與HAMD評分及情感癥狀的發(fā)作次數(shù)呈正相關(guān)(p均<0.01)，MMN波幅與HAMD評分及情感癥狀的發(fā)作次數(shù)呈負相關(guān)(p<0.01)。見表4。

表1 單相組、雙相組和正常對照組一般人口學(xué)資料比較(例數(shù)

注：a為χ2檢驗，b為Mann-WhitenyU非參數(shù)檢驗

表2 單相組、雙相組和正常對照組MMN比較

注：與正常對照組比較，*p<0.01

表3 單相組MMN與臨床特征的相關(guān)性(r)

注：*p<0.01

表4 雙相組MMN與臨床特征的相關(guān)性(r)

注：*p<0.01

3 討論

本研究對雙相障礙I型抑郁發(fā)作與首發(fā)未服藥的單相抑郁患者的臨床特征比較發(fā)現(xiàn)，單相組起病年齡(平均27.75歲)明顯高于雙相組(平均23.16歲)；單、雙相組的HAMD及GAF評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，均與前期研究[7]結(jié)果一致。進一步說明僅靠單一的臨床特征很難將兩者進行區(qū)分，這可能是雙相抑郁發(fā)作常被誤診的原因之一。既往研究[1]提示，從首次情感癥狀發(fā)作到最終確診雙相障礙平均需要10年時間。本研究也發(fā)現(xiàn)，雙相組的病程明顯長于單相組，提示在疾病初期臨床上鑒別兩者存在一定難度。

目前研究[3-4,7-8]發(fā)現(xiàn)，單、雙相抑郁患者均存在認知功能損害。標準刺激反復(fù)多次出現(xiàn)可在大腦的特定部位形成記憶痕跡，而隨后傳入的新刺激與記憶痕跡進行比較的過程稱為大腦非注意自動加工過程，如果與記憶痕跡無法匹配，就會記錄到MMN[6]。由于無需注意的參與，MMN是一種可反映早期信息變化的自動加工指標，以及在感覺皮質(zhì)層面上依賴于語境信息的加工過程[6]，是一種可反映信息處理前注意階段的認知電位[9]。由于MMN的變化早于其他認知性誘發(fā)電位,研究者[10]認為MMN變化是反映情感障礙患者認知功能障礙的早期敏感指標。本研究顯示，患者組與正常對照組比較，均表現(xiàn)出了MMN潛伏期延長及MMN波幅降低。提示無論是雙相障礙I型抑郁發(fā)作還是單相抑郁，均存在大腦功能障礙，在非注意狀態(tài)下兩者的大腦對刺激信息分類自動加工功能減退，與既往研究一致[11-14]。但也有研究[15]并未發(fā)現(xiàn)雙相障礙的MMN存在異常。而家系研究[16]提示，雙相障礙有很高的異質(zhì)性。另外，心境穩(wěn)定劑、抗抑郁劑及抗精神病藥的使用也可能影響MMN指標[17]。因此，結(jié)果不一致的原因，可能與患者的亞型劃分及藥物的影響有關(guān)，提示需要提高雙相障礙研究對象的同質(zhì)性。

另外，有研究[18]發(fā)現(xiàn)，MMN的神經(jīng)起源在顳葉初級聽覺皮質(zhì)。本研究的兩兩比較發(fā)現(xiàn)，單、雙相組的MMN潛伏期和波幅差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，單一的指標難以將兩者予以區(qū)分，MMN異?？赡苁请p相障礙I型抑郁發(fā)作和單相抑郁癥患者共有的神經(jīng)電生理改變，而顳葉初級聽覺皮質(zhì)可能是情感障礙患者共同的受損區(qū)域。

本研究相關(guān)分析提示，單相組的MMN潛伏期與HAMD評分呈正相關(guān)，而MMN波幅與HAMD評分呈負相關(guān)，提示MMN異?？赡苁菃蜗嘁钟舭Y的狀態(tài)性標記。雙相組的MMN潛伏期與HAMD、情感癥狀的發(fā)作次數(shù)呈正相關(guān)，而MMN波幅與HAMD、情感癥狀的發(fā)作次數(shù)呈負相關(guān)，提示MMN異常也可能是雙相障礙I型患者的狀態(tài)性標記。既往研究[9,19]發(fā)現(xiàn)，雙相障礙患者的MMN異常與疾病嚴重程度有關(guān)。另有縱向研究[14]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過抗抑郁藥治療后抑郁癥患者受損的MMN異常會得到改善。家系研究[13]也提示，MMN指標的異?？赡転殡p相障礙患者的狀態(tài)性而非素質(zhì)性指標。但針對雙相障礙II型的研究[20]發(fā)現(xiàn)，其MMN的異常與癥狀的嚴重程度無關(guān)。因此，在雙相障礙的研究中，進行亞型劃分，從而降低研究對象的異質(zhì)性值得關(guān)注。

綜上所述，本研究初步探討了雙相障礙I型抑郁發(fā)作與單相抑郁癥MMN的特點，發(fā)現(xiàn)兩者均有MMN潛伏期及波幅的異常，可能是情感障礙共有的神經(jīng)電生理改變。此外，MMN的異?？赡苁且钟舭l(fā)作的狀態(tài)性標記。

本研究也存在一定不足，分析指標單一，且為橫斷面研究。因此，未來需要結(jié)合多種指標，縱向隨訪，進一步比較兩者的神經(jīng)病理機制。

[1] Cardoso DAJ,phillips ML.Distinguishing between unipolar depression and bipolar depression：current and future clinical and neuroimaging perspectives[J].Biol psychiatry,2013,73(2):111-118.

[2] 周春英，顧永健.抑郁癥認知功能研究的進展[J].國際精神病學(xué)雜志,2009，36(4):206-210.

[3] 趙媛媛，趙曉川，譚莉，等.雙相情感障礙抑郁發(fā)作與單相抑郁癥患者執(zhí)行功能損害的對照研究[J].臨床薈萃,2014，9(7):769-770.

[4] 蔡溢，匡衛(wèi)平，郭田生，等.單雙相抑郁臨床特征及認知功能比較[J].中南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2012,37(11):1152-1155.

[5] Onitsuka T,Oribe N,Kanba S.Neurophysiological findings in patients with bipolar disorder[J].Suppl Clin Neurophysiol,2013,62:197-206.

[6] Naatanen R,Kujala T,Winkler I.Auditory processing that leads to conscious perception：a unique window to central auditory processing opened by the mismatch negativity and related responses[J].psychophysiology,2011,48(1):4-22.

[7] 謝青蓮，李喆，鄧偉，等.雙相障礙抑郁發(fā)作與單相抑郁癥患者聽覺事件相關(guān)電位p300的對照研究[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,201,26(5):302-305.

[8] Gildengers AG,Butters MA,Chisholm D,et al.Cognition in older adults with bipolar disorder versus major depressive disorder[J].Bipolar Disord,2012,14(2):198-205.

[9] 李喆，鄧偉，王強，等.首發(fā)精神分裂癥與雙相障礙Ⅰ型患者失匹配負波的對照研究[J].精神醫(yī)學(xué)雜志,2015，28(1):1-5.

[10] 馬俊，胡斌，陳憲生，等.心境障礙患者的非匹配負波研究[J].神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志,2008，5(4):220-222.

[11] 孫倩，鄭重，鄒可，等.雙相情感障礙患者事件相關(guān)電位的對照研究[J].生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志,2011,28(3):563-566.

[12] Maekawa T,Katsuki S,Kishimoto J,et al.Altered visual information processing systems in bipolar disorder:evidence from visual MMN and p3[J].Front Hum Neurosci,2013,7(31):403.

[13] Shimano S,Onitsuka T,Oribe N,et al.preattentive dysfunction in patients with bipolar disorder as revealed by the pitch-mismatch negativity：a magnetoencephalography (MEG) study[J].Bipolar Disord,2014，16(6):592-599.

[14] 鄭博，鄭重，鄒可，等.rTMS聯(lián)合抗抑郁劑治療對重性抑郁障礙神經(jīng)可塑性影響的研究[J].四川大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2013，44(4):596-601.

[15] Baldeweg T,Hirsch SR.Mismatch negativity indexes illness-specific impairments of cortical plasticity in schizophrenia：a comparison with bipolar disorder and Alzheimer's disease[J].Int J psychophysiol,2015,95(2):145-155.

[16] Merikangas KR,Cui L,Heaton L,et al.Independence of familial transmission of mania and depression：results of the NIMH family study of affective spectrum disorders[J].Mol psychiatry,2014,19(2):214-219.

[17] Wienberg M,Glenthoj BY,Jensen KS,et al.A single high dose of escitalopram increases mismatch negativity without affecting processing negativity or p300 amplitude in healthy volunteers[J].J psychopharmacol,2010,24(8):1183-1192.

[18] Atkinson RJ,Michie pT,Schall U.Duration mismatch negativity and p3a in first-episode psychosis and individuals at ultra-high risk of psychosis[J].Biol psychiatry,2012,71(2):98-104.

[19] Chitty KM,Lagopoulos J,Lee RS,et al.A systematic review and meta-analysis of proton magnetic resonance spectroscopy and mismatch negativity in bipolar disorder[J].Eur Neuropsychopharmacol,2013,23(11):1348-1363.

[20] Andersson S,Barder HE,Hellvin T,et al.Neuropsychological and electrophysiological indices of neurocognitive dysfunction in bipolar II disorder[J].Bipolar Disord,2008,10(8):888-899.

Mismatchnegativitycomponentsofevent-relatedpotentialsinbipolarandunipolardepressivedisorder

HUANGJia-yi，CHENKang-lin，GAOQing，WANGFeng，LIJing,ZHANGJing，YANGJian,LIMing-li,LIZhe.

ShundeDistrictWuzhong-peiMemorialHospital,Foshan528300,China.

ObjectiveTo detect the mismatch negativity (MMN) in bipolar I and unipolar depressive disorder and the relationship with clinical variables.MethodFifty-five patients with bipolar I disorder (BpD),55 patients with unipolar depression (UpD),and 50 unrelated healthy controls (HC) were included in this study.MMN was measured by brain evoked potentiometer and the functioning status was assessed using general function rating scale (GAF) among the three groups.The clinical status of patients with BpD and UpD were determined using Hamilton depression scale (HAMD).partial correlations were computed to explore associations among the MMN and the clinical data when controlling for gender,age and education level in BpD and UpD.ResultsCompared to HC,both patients groups showed significantly lower GAF (F=53.96，p<0.01), significantly delayed MMN latency (F=44.31，p<0.01) and decreased MMN amplitude (F=5.39，p<0.01).No significant differences between the patients groups in MMN latency and amplitude (allp>0.05).MMN latency correlated positively with HAMD score and number of onsets (r=0.51,0.46;p<0.01),whereas,MMN amplitude correlated negatively with HAMD score and number of onsets (r=-0.35,-0.39;p<0.01) in BpD.MMN latency correlated positively with HAMD score(r=0.52,p<0.01),however,MMN amplitude correlated negatively with HAMD score (r=-0.47,p<0.01) in UpD.ConclusionGeneralized abnormalities of MMN existed in bipolar I and unipolar depression.MMN changes may represent the state marker of depression episode.

bipolar depression； unipolar depression； mismatch negativity

R749.4

A

1005-3220(2017)06-0365-04

國家自然科學(xué)基金(81501174)；四川省科學(xué)技術(shù)廳課題(2017SZ0049)；四川省衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題(150128，17pJ080)；中央高校基本科研基金(2017SCU11072)

528300 佛山，廣東省佛山市順德區(qū)伍仲珮紀念醫(yī)院(黃嘉藝,陳康林)；四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心(高慶，王鳳，李靜，張晶，楊見，李名立，李喆)

李喆，E-Mail：jay_li@163.com

2017-02-07

2017-06-20)