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黃連素聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)AIS病人血清MIF、MONO%及動(dòng)脈硬化程度的影響

李迎，王佩，柴美靜，楊凡，李紅閃，趙婧，王歡，盧丹丹

目的探討黃連素聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)急性缺血性腦卒中(AIS)病人血清巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)和單核細(xì)胞比率(MONO%)及動(dòng)脈硬化程度的影響。方法選擇120例AIS病人，隨機(jī)分為聯(lián)合組(n=60)和阿托伐他汀組(n=60)，均給予AIS常規(guī)治療，聯(lián)合組給予黃連素+阿托伐他汀，阿托伐他汀組給予阿托伐他汀。檢測(cè)所有病人的血清MIF、MONO%水平(入院第1天、第14天)及神經(jīng)功能評(píng)分(入院第1天、第14天、第90天)。所有病人給予頸部血管彩超檢查(第1天、第90天)。結(jié)果兩組血清MIF、MONO%水平與同時(shí)間點(diǎn)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05)；入院第1天，兩組血清MIF、MONO%水平、NIHSS評(píng)分及動(dòng)脈硬化指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；入院第14天較第1天，兩組血清MIF、MONO%水平及NIHSS評(píng)分均顯著下降(P<0.05)；入院第14天，聯(lián)合組較阿托伐他汀組血清MIF、MONO%水平及NIHSS評(píng)分顯著下降(P<0.05)；第90天，聯(lián)合組較阿托伐他汀組mRS評(píng)分顯著偏低(P<0.05)，短期預(yù)后率明顯偏高(P<0.05)，動(dòng)脈硬化指標(biāo)顯著好轉(zhuǎn)(P<0.05)。結(jié)論黃連素聯(lián)合阿托伐他汀治療急性缺血性腦卒中可顯著降低血清MIF、MONO%水平，并降低動(dòng)脈硬化程度，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善短期預(yù)后。

缺血性腦卒中；黃連素；巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子；單核細(xì)胞比率；動(dòng)脈硬化；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表

急性缺血性腦卒中(acutecerebralischemicstroke，AIS)，占我國腦卒中亞型的70%，復(fù)發(fā)率高達(dá)17.7%[1]。在缺血性腦卒中急性期，白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高，單核細(xì)胞比率(monocyteproportion，MONO%)發(fā)生改變。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor，MIF)，是一種炎癥因子；有研究發(fā)現(xiàn)其與AIS病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。動(dòng)脈硬化(atherosclerosis，AS)斑塊的形成和脫落是缺血性腦卒中的主要病因之一[2]。近年來，黃連素(berberine)調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、抗心律失常、調(diào)節(jié)糖脂代謝等作用逐漸認(rèn)可[3]，其在腦血管病的應(yīng)用成為研究熱點(diǎn)。本研究選擇2015年10月—2016年4月就診的60例AIS病人，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予黃連素聯(lián)合阿托伐他汀治療，觀察聯(lián)合治療對(duì)AIS病人血清MIF、MONO%水平的作用及其對(duì)動(dòng)脈硬化程度的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年10月—2016年4月保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的AIS病人120例，均符合《2014中國急性缺血性腦卒中診治指南》。入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CT和/(或)頭顱核磁證實(shí)為新發(fā)病灶；②年齡40歲～80歲；③發(fā)病72h內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)研究使用藥物過敏或其他部位發(fā)生感染需藥物治療者；②心源性栓塞者；③有頭顱、胃腸道等出血性疾病史；④合并嚴(yán)重風(fēng)濕免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及腫瘤性疾??；⑤需靜脈溶栓或手術(shù)治療者。經(jīng)計(jì)算機(jī)隨機(jī)編碼將研究對(duì)象分為聯(lián)合組和阿托伐他汀組，各60例。聯(lián)合組男32例，女28例，年齡51歲～78歲。阿托伐他汀組男34例，女26例，年齡52歲～75歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人及家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 聯(lián)合組給予復(fù)方黃連素片(貴州恒霸藥業(yè)有限責(zé)任公司)300mg，每日3次+阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408)40mg，睡前服用；阿托伐他汀組給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408)40mg，睡前服用。兩組均給予基礎(chǔ)治療，包括阿司匹林腸溶片(德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字H22025382)100mg，睡前服用，依達(dá)拉奉注射液(北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130051)30mg靜脈輸注，每日2次；腦苷肌肽注射液(吉林四環(huán)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22025046)6mL靜脈輸注，每日2次。合并其他高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等基礎(chǔ)病病人，給予降壓、降糖、保護(hù)心臟等對(duì)癥治療。

1.3 檢測(cè)方法

1.3.1 血清MIF、MONO%水平測(cè)定 分別于入院第1天、第14天抽取空腹臥位肘靜脈血5mL，搖勻，離心5min，轉(zhuǎn)速3 000r/min，分離血清標(biāo)本，置于EP管中，編號(hào)標(biāo)記，-80 ℃冷凍保存。所有血清標(biāo)本采用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法(ELISA)檢測(cè)血清MIF水平(人MIFELISA試劑盒購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司，操作嚴(yán)格按試劑盒的說明書進(jìn)行)。MONO%水平的測(cè)定，采用日本日立系列7600全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑進(jìn)行測(cè)定。

1.3.2 頸部血管彩超結(jié)果測(cè)量 采用菲利浦IU22型彩色多普勒超聲診斷儀，收集病人入院第1天及隨訪90d的頸部血管彩超結(jié)果。觀察指標(biāo)包括頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima-mediathickness，IMT)及不穩(wěn)定性斑塊數(shù)目。均由同一位高年資醫(yī)師測(cè)定。

1.3.3 神經(jīng)功能評(píng)定 入院第1天、第14天，行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分。隨訪90d后，行改良的Rankin評(píng)分(mRS)。以RS評(píng)分≤2分為短期預(yù)后良好，>2分為短期預(yù)后較差。均由同一高年資醫(yī)師評(píng)定。

2 結(jié) 果

2.1 相關(guān)性分析 第1天及第14天血清MIF、MONO%水平與同時(shí)間點(diǎn)的NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)(r值分別為0.243，0.235，P均<0.05)。

2.2 兩組病人血清MIF、MONO%水平及神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較 入院第1天，兩組間血清MIF、MONO%水平及NIHSS評(píng)分無明顯差異(t值分別為0.327，0.572，0.368，P>0.05)；入院第14天較第1天，聯(lián)合組與阿托伐他汀組血清MIF、MONO%水平及NIHSS評(píng)分均顯著下降(t值分別為2.435，2.572，2.525，2.306，2.492，2.352，P<0.05)；入院第14天，聯(lián)合組較阿托伐他汀組血清MIF、MONO%水平及NIHSS評(píng)分顯著下降(t值分別為2.341，2.353，2.492，P<0.05)；隨訪第90天，聯(lián)合組較阿托伐他汀組mRS評(píng)分顯著偏低(t=3.262，P<0.05)，短期預(yù)后良好率顯著偏高(χ2=3.541，P<0.05)。詳見表1、表2。

表1 兩組病人血清MIF、MONO%水平比較(±s)

表2 兩組病人神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較(±s) 分

2.3 兩組動(dòng)脈硬化程度比較 入院第1天，兩組IMT及不穩(wěn)定斑塊數(shù)目差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為0.657，0.573，P>0.05)；第90天較第1天，兩組IMT及不穩(wěn)定斑塊數(shù)目均顯著減少(t值分別為2.297，2.354，2.2432，2.352，P<0.05)；第90天，聯(lián)合組較阿托伐他汀組IMT及不穩(wěn)定斑塊數(shù)量顯著下降(t值分別為2.738，2.874，P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組動(dòng)脈硬化程度比較(±s)

3 討 論

AIS發(fā)病機(jī)制是個(gè)復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括細(xì)胞炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)等，其中炎癥反應(yīng)可加速腦組織缺血半暗帶的細(xì)胞凋亡。缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展過程，炎癥機(jī)制越來越得到重視。有研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中發(fā)生后，機(jī)體內(nèi)通過核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)通路、Toll樣受體4(TLR-4)等通路，完成炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大過程，引發(fā)其他炎癥因子如白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等的產(chǎn)生和釋放[4]。

炎癥因子MIF是近年研究熱點(diǎn)，參與機(jī)體免疫應(yīng)答過程，類似于趨化因子，具有促炎癥作用[5]。MIF可抑制巨噬細(xì)胞遷移，增強(qiáng)其聚集、吞噬功能，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的分泌[6]。Inácio等[7]實(shí)驗(yàn)中，AIS小鼠模型給予MIF抑制劑使MIF表達(dá)下降，可發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用，而敲除MIF基因后則使缺血灶體積減小，神經(jīng)功能恢復(fù)較好。單核細(xì)胞作為人體內(nèi)最大的白細(xì)胞，可激活一系列炎癥因子，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，參與機(jī)體免疫應(yīng)答。單核細(xì)胞總數(shù)及其比例變化反映人體內(nèi)的免疫炎癥反應(yīng)的強(qiáng)弱。張淑玲等[8]發(fā)現(xiàn)，在缺血性腦卒中發(fā)生后，單核細(xì)胞數(shù)越高，神經(jīng)功能預(yù)后越差。

本研究中，第14天時(shí)聯(lián)合組較阿托伐他汀組顯著降低血清MIF、MONO%水平及NIDSS評(píng)分，提示聯(lián)合治療在抗炎及改善神經(jīng)功能缺損方面具有優(yōu)勢(shì)；同時(shí)聯(lián)合組較阿托伐他汀組90d的mRS評(píng)分明顯偏低，短期預(yù)后率明顯偏高，提示聯(lián)合治療也顯著改善短期預(yù)后，提示黃連素聯(lián)合阿托伐他汀治療AIS更具優(yōu)勢(shì)。

本研究比較兩組病人治療90d前后動(dòng)脈硬化斑塊情況，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組IMT及不穩(wěn)定性斑塊數(shù)目較阿托伐他汀組有顯著下降，提示聯(lián)合治療可更好發(fā)揮穩(wěn)定斑塊、抗動(dòng)脈硬化作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，MIF參與AS的慢性炎癥過程[6]，其水平與動(dòng)脈硬化斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)[9-10]，阻斷MIF表達(dá)有助于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊消退[11]。單核細(xì)胞對(duì)AS的形成至關(guān)重要[12]，內(nèi)皮細(xì)胞聚集、浸潤在AS的早期起重要作用[13]，降低MONO%可抑制AS形成[14]。而AS是一種無菌性血管慢性炎癥反應(yīng)。聯(lián)合治療發(fā)揮顯著抗動(dòng)脈硬化作用可能是通過降低血清炎癥因子MIF、MONO%水平，阻礙AS發(fā)生發(fā)展過程。

本研究結(jié)果，缺血性腦卒中病人血清MIF及MONO%水平與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)，說明MIF及MONO%在一定程度上反映卒中病情的嚴(yán)重程度。此結(jié)果提示，對(duì)卒中高危人群檢測(cè)血清MIF及MONO%水平有助于腦血管病的早診斷、早治療，防止嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，具有一定的臨床意義。

本研究存在一定的局限性，如未對(duì)AIS病人進(jìn)行細(xì)致的病因分型及病情嚴(yán)重程度分層，對(duì)合并腦血管病基礎(chǔ)病的病人進(jìn)行對(duì)癥處理，未完全做到無影響。由于缺血性腦卒中發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性、關(guān)聯(lián)性，聯(lián)合治療通過抑制急性期炎癥反應(yīng)發(fā)揮腦保護(hù)及抗動(dòng)脈硬化作用可能通過多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)的，其具體機(jī)制及作用尚不清楚。目前缺血性腦血管病聯(lián)合中藥治療是可行的，黃連素具有價(jià)格低、來源廣、副作用少等特點(diǎn)，可減輕病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，增加病人藥物依從性。

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TheEffectsofBerberineandAtorvastatinonSerumMIF，MONO%，andDegreeofArteriosclerosisinPatientswithAIS

LiYing，WangPei，ChaiMeijing，YangFan，LiHongshan，ZhaoJing，WangHuang，LuDandan

BaodingNO.1CenterHospital，Baoding071000，Hebei，China

WangPei

ObjectiveToinvestigatetheeffectsofberberineandatorvastatinonserummacrophagemigrationinhibitoryfactor(MIF)，monocyteproportion(MONO%)anddegreeofarteriosclerosisinpatientswithacuteischemicstroke(AIS).MethodsOnehundredandtwentypatientswithAISwererecruitedandrandomlydividedintocombinedgroup(n=60)andatorvastatingroup(n=60).Allpatients

basictreatmentofAIS.Thepatientsincombinedgroup

berberineandatorvastatin.Thepatientsinatorvastatingroupreceivedatorvastatin.ThelevelsofserumMIF，MONO%，(day1andday14)andthenervefunctiondefectgrades(day1，day14andday90)weremeasured.Allpatientsreceivedthecolordopplerultrasoundinspection(day1andday90).ResultsTherewaspositivecorrelationofserumMIF，MONO%，andNationalInstitutesofHealthStrokeScale(NIHSS)scores(P<0.05).ThelevelsofserumMIF，MONO%，NIHSS，scores，anddegreeofarteriosclerosiswerenosignificantrelationshipbetweencombinedgroupandatorvastatingrouponday1(P>0.05).ThelevelsofserumMIF，MONO%andNIHSSscoresofthetwogroupsonday14weresignificantlylowerthotinthanthoseonday1(P<0.05).ThelevelsofserumMIF，MONO%andNIHSSscoresofcombinedgroupweresignificantlylowerthanthotinatorvastatingroup’sonday14(P<0.05).ThemRSscoresofcombinedgroupweresignificantlylowerthanthatinatorvastatingroup’sonday90(P<0.05)，andthedegreeofarteriosclerosisofcombinedgroupwassignificantlyalleviatedthanthatinatorvastatingrouponday90(P<0.05).ConclusionBerberineandatorvastatincansignificantlydown-regulatethelevelsofserumMIF，MONO%，alleviatethedegreeofarteriosclerosis，improveneurologicalimpairmentinpatientswithAIS.

acuteischemicstroke；berberine；macrophagemigrationinhibitoryfactor；monocyteproportion；atherosclerosis；NationalInstitutesofHealthStrokeScale

河北省保定市第一中心醫(yī)院(河北保定 071000)

王佩，E-mail1289993293@qq.com

信息：李迎，王佩，柴美靜，等.黃連素聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)AIS病人血清MIF、MONO%及動(dòng)脈硬化程度的影響J.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(23)：3058-3061.

R743 R289.5

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.23.036

1672-1349(2017)23-3058-04

2016-11-29)

(本文編輯 薛妮)