孫國兵 郭珍立 譚 倩

湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430015

·論著臨床診治·

丁苯酞對腦小血管病患者認(rèn)知功能及腦血管儲備功能的影響

孫國兵 郭珍立 譚 倩△

湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430015

目的探討丁苯酞對腦小血管病(SVD)患者認(rèn)知功能及腦血管儲備(CVR)功能的影響。方法選擇SVD患者80例，隨機(jī)分為對照組和治療組各40例。對照組給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加服丁苯酞軟膠囊。治療前后應(yīng)用經(jīng)顱多普勒(TCD)屏氣試驗檢測屏氣指數(shù)(BHI)，評價CVR功能，同時進(jìn)行神經(jīng)電生理檢測P300及蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評定患者認(rèn)知功能，并觀察治療過程中的不良反應(yīng)。結(jié)果(1)與治療前比較，對照組治療后3月MoCA評分有顯著變化(P<0.05)，P300及BHI在兩個治療時間點均無顯著變化(P>0.05)；治療組治療后1月及3月MoCA評分、P300及BHI均有顯著變化(P<0.05)；(2)與對照組同時間點比較，治療組治療后1月及3月MoCA評分、P300及BHI差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；(3)2組患者治療過程中無特殊不良反應(yīng)。結(jié)論丁苯酞能夠改善SVD患者認(rèn)知功能及CVR功能，是一種安全有效的治療方法。

丁苯酞；腦小血管?。徽J(rèn)知功能；腦血管儲備功能；血管性癡呆

近年來，隨著人口老齡化及神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)(CT和MRI等)的飛速發(fā)展，腦小血管病(cerebral small vessel disease，SVD)的檢出率越來越高。在西方國家，腦小血管病占全部缺血性腦卒中病因的20%～25%，在全球占20%[1]，而在中國則高達(dá)46 %[2]。缺血性卒中主要病因是動脈粥樣硬化，而SVD的病因及有效治療措施尚不十分明確。SVD對腦組織的損害與動脈粥樣硬化性腦卒中不同，其損害呈隱匿性、持續(xù)性進(jìn)展，常常被患者甚至醫(yī)務(wù)人員所忽視。

丁苯酞是人工合成的消旋體，丁苯酞軟膠囊是國家Ⅰ類新藥，《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[3]及《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]推薦其在腦梗死急性期應(yīng)用。本研究擬采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)及事件相關(guān)電位(event-related potential，ERP)P300評價丁苯酞軟膠囊對SVD患者認(rèn)知功能障礙的影響，并采用經(jīng)顱多普勒(transcranial Doppler sonography，TCD)屏氣試驗檢測屏氣指數(shù)(breath holding index，BHI)作為評價腦血管儲備 (cerebrovascular reserve，CVR) 功能的指標(biāo)，評估丁苯酞治療前后CVR的變化，以探討其對SVD的治療作用及可能機(jī)制。

1 資料和方法

1．1一般資料入選病例均為我院神經(jīng)內(nèi)科2016-01—2017-04就診的門診或住院患者80例，均有認(rèn)知功能減退主訴，且經(jīng)頭顱CT或MRI證實符合納入標(biāo)準(zhǔn)。80例患者隨機(jī)分為2組，其中治療組40例，男22例，女18例，年齡(60.64±5.23)歲，受教育年限(10.15±6.04)a；對照組40例，男24例，女16例，年齡(61.22±5.68)歲，受教育年限(10.58±5.39)a。2組患者性別、年齡、受教育年限等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0．05)，具有可比性。

1．2納入或排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡45～80歲；(2)有認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)，MoCA評分≤26分；(3)頭顱影像學(xué)(CT或MRI)有以下4種表現(xiàn)中的1種或以上：多發(fā)的腔隙性梗死(2個或以上)、腦白質(zhì)疏松、腦微出血、血管周圍間隙擴(kuò)大；(4)漢密爾頓抑郁量表評分<17分，排除抑郁癥；(5)患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性起病，有明確相關(guān)的神經(jīng)定位體征；(2)有明確病因?qū)е碌哪X白質(zhì)病變者，如炎癥、腫瘤、中毒等；(3)影像學(xué)或超聲檢查發(fā)現(xiàn)的顱內(nèi)外大血管疾病、心源性栓塞或其他原因引起的小梗死；(4)合并可能影響認(rèn)知功能的內(nèi)科疾病者；(5)精神異常者，包括抑郁等情況；(6)不能配合認(rèn)知功能檢查者。

1．3方法

1．3．1 治療方法：2組患者均參照《中國腦血管病防治指南》給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括控制血壓、血糖、血脂、戒煙等SVD與缺血性腦血管病相關(guān)的危險因素。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服丁苯酞軟膠囊(恩必普)(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn))，每次口服200 mg，3次/d，連用90 d。觀察2組治療效果與不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1．3．2 神經(jīng)心理學(xué)評估：分別在治療前和治療后1個月、3個月由固定的事先不被告知患者相關(guān)病史的操作者行MoCA量表評定。MoCA是Nasreddine等編制的專用認(rèn)知功能篩查工具，包括視空間與執(zhí)行能力、命名、記憶、注意、語言流暢、抽象概況、延遲記憶、定向力等8個方面的認(rèn)知評估，滿分為30分，MoCA≤26分者有認(rèn)知功能障礙。若患者受教育時間低于12 a，則分?jǐn)?shù)加1分以校正文化程度影響[5]。應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表測評抑郁情況，主要用來排除抑郁引起的假性認(rèn)知功能障礙。

1．3．3 事件相關(guān)電位(ERP)P300檢測：反映認(rèn)知過程中大腦的電生理變化，主要記錄P300潛伏期和波幅的變化。采用丹迪公司生產(chǎn)的多媒體肌電/誘發(fā)電位系統(tǒng)，由經(jīng)驗豐富的神經(jīng)功能電生理專業(yè)人員完成。

1．3．4 TCD檢測BHI以評估CVR功能：采用以色列生產(chǎn)RIMED TCD儀，2.0 MHz脈沖探頭，參照Aaslid[6]的方法進(jìn)行檢測。設(shè)定TCD儀參數(shù)如下：增益11 dB，取樣容積12 mm，能量100 J，濾波100 Hz，所有患者檢測時參數(shù)相對保持一致。TCD屏氣試驗：屏氣試驗時，受檢者取仰臥位，無任何聲光刺激，平靜呼吸室內(nèi)空氣5 min，觀察大腦中動脈血流頻譜待流速穩(wěn)定后凍結(jié)記錄?；颊哂谧匀晃鼩饽╅_始屏氣，30 s末凍結(jié)記錄。BHI測算 BHI通過下列公式計算：BHI=(屏氣后MCA平均血流速度-基礎(chǔ)MCA平均血流速度)/基礎(chǔ)MCA平均血流速度×100/屏氣時間[7]。

1．4觀察指標(biāo)及不良反應(yīng)治療前后檢測血尿便常規(guī)、血脂、血糖、電解質(zhì)及肝、腎功能，了解藥物對臟器的影響；治療前后檢測心肌酶譜及心電圖，了解藥物對心臟的影響；觀察并記錄有無過敏、皮膚黏膜出血及其他不良反應(yīng)，包括血尿、消化道出血及梗死后出血轉(zhuǎn)化等。

2 結(jié)果

2．1 2組治療前后認(rèn)知功能MoCA及P300變化比較與治療前比較，對照組治療后3個月MoCA評分有顯著變化(P<0.05)，P300波幅及潛伏期在治療后1個月及3個月時間點均無顯著變化(P>0.05)；治療組治療后1個月及3個月MoCA評分均有顯著變化(P<0.05)，P300波幅及潛伏期在兩個時間點均有顯著變化(P<0.05)。與對照組同時間點比較，治療組治療后1個月及3個月MoCA評分、P300波幅及潛伏期差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2．2 2組治療前后BHI比較與治療前比較，對照組治療后1個月及3個月BHI均無顯著變化(P>0.05)；治療組治療后1個月及3個月BHI均有顯著變化(P<0.05)。與對照組同時間點比較，治療組治療后1個月及3個月BHI均有顯著差異(P<0.05)。見表1、圖1～2。

表1 2組治療前、治療后1個月及3個月MoCA、P300、BHI比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與同時間點對照組比較，bP<0.05

圖1 治療前TCD檢測BHI BHI=(55-43)/43*30*100=0.93

圖2 治療3個月后TCD檢測BHI BHI=(74-51)/51*30*100=1.50

2．3安全性分析2組患者在整個治療過程中各有1例出現(xiàn)上腹部不適癥狀，飲食調(diào)整后癥狀消失；丁苯酞治療組出現(xiàn)2例服藥后輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，給予肌苷片口服后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，沒有中斷藥物治療。2組患者治療前后血尿常規(guī)、凝血功能、心電圖無明顯變化。

3 討論

SVD是指主要累及顱內(nèi)小血管引起腦白質(zhì)和腦深部灰質(zhì)損傷的一大類臨床綜合征，導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能和神經(jīng)影像、神經(jīng)病理學(xué)改變。從神經(jīng)解剖學(xué)角度分析腦小血管包括終末小動脈、微動脈、微靜脈及動靜脈吻合、毛細(xì)血管和終末小靜脈。目前對SVD受累血管的直徑范圍仍有爭議[8]。國外認(rèn)為一種是直徑為200～800 μm的穿通動脈病變，在其起源或近端有粥樣硬化斑塊形成，導(dǎo)致小動脈閉塞，影像表現(xiàn)為單個或一些大的腔隙性梗死不伴白質(zhì)疏松；另一種是直徑為40～200 μm的彌漫性小穿通動脈病變，影像表現(xiàn)為小的腔隙性梗死伴白質(zhì)疏松。國內(nèi)認(rèn)為，受累血管直徑為40～200 μm，只有內(nèi)皮和少量平滑肌且沒有外膜的腦內(nèi)皮質(zhì)/穿髓小動脈。近年普遍接受SVD累及的血管是直徑在30～800 μm范圍內(nèi)、無側(cè)支吻合、供血區(qū)域為深部腦組織及腦干的解剖終末動脈。SVD影像學(xué)主要表現(xiàn)為腔隙性梗死、腦白質(zhì)疏松、腦微出血及血管周圍間隙擴(kuò)大，是導(dǎo)致缺血性或出血性卒中的常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是腦卒中、殘障和癡呆的重要危險因素。

CVR功能與腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)，是指在生理或病理因素作用下，腦血管通過小動脈和毛細(xì)血管的代償性擴(kuò)張或收縮(Bayliss效應(yīng))以維持腦血流正常穩(wěn)定的能力[9-10]。TCD可以實時準(zhǔn)確檢測顱內(nèi)大動脈血流速度變化，TCD屏氣試驗檢測BHI能客觀反映患者的顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)和自動調(diào)節(jié)功能，在一定程度上反映CVR功能[7]。小動脈硬化是SVD最常見的病理改變，包括微粥樣硬化斑、脂質(zhì)玻璃樣變性、纖維素樣壞死及微動脈瘤，可以推測遠(yuǎn)端細(xì)小動脈硬化必然導(dǎo)致其反應(yīng)性擴(kuò)張或收縮功能減退，維持正常腦血流能力降低。因此，本研究應(yīng)用TCD屏氣試驗檢測BHI間接反映SVD患者治療前后CVR變化，以探討藥物治療可能機(jī)制。

目前對于認(rèn)知功能障礙的篩查主要有MMSE及MoCA兩個量表，MMSE更注重瞬時記憶及語言功能評判，而忽略了執(zhí)行功能損害的評估；MoCA量表對受損不明顯的時間地點定向力等項目降低了分值比例，而增加了命名、語義記憶、情景記憶、注意力及執(zhí)行功能方面的評估[11]。SVD引起的認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能減退，包括信息處理速度減慢、語言流利程度下降、注意力減退、延遲回憶能力下降等方面。因此，本研究選取針對SVD敏感度及特異度均較高的MoCA量表來作為治療效果評判指標(biāo)。同時，本研究選取ERP P300作為臨床治療效果評價的較為客觀的一項指標(biāo)來比較治療前后患者認(rèn)知功能改善程度。P300作為可量化的神經(jīng)電生理指標(biāo)，與高級神經(jīng)心理活動和認(rèn)知學(xué)習(xí)加工密切相關(guān)，可反映認(rèn)知功能的注意力和記憶力，廣泛用于腦卒中、帕金森病(PD)等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的認(rèn)知功能評價。P300潛伏期穩(wěn)定性和敏感性均較高，可作為臨床預(yù)測早期輕度認(rèn)知功能障礙的依據(jù)。P300波幅反映神經(jīng)傳導(dǎo)速度及信息加工處理速度和能力，可在一定程度上反映認(rèn)知功能障礙程度。有研究提示，在SVD患者中聯(lián)合MoCA量表及P300檢測，優(yōu)勢互補(bǔ)，對于早期發(fā)現(xiàn)SVD患者認(rèn)知功能障礙、及時干預(yù)、延緩病情進(jìn)展及療效評價具有重要臨床意義[12]。

進(jìn)一步動脈實驗證實，丁苯酞對MCAO大鼠可明顯從蛋白和mRNA兩個水平上調(diào)梗死周圍及海馬區(qū)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)的表達(dá)，從而促進(jìn)缺血區(qū)微血管生成[13]。有作者[14]通過Xe-CT灌注成像發(fā)現(xiàn)丁苯酞能顯著增加腦梗死患者梗死灶周圍半暗帶內(nèi)的腦血流量，能夠促進(jìn)新生血管生成，促進(jìn)三級側(cè)支循環(huán)開放。

丁苯酞可以顯著改善SVD患者認(rèn)知功能及CVR功能，治療過程中無嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者耐受性較好。鑒于目前腦小血管病尚無特效治療手段，可以考慮臨床廣泛推廣應(yīng)用丁苯酞。但由于本研究病例數(shù)較少，其確切的療效及作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步的臨床多中心隨機(jī)雙盲對照大型研究加以證實。

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Effectofbutylphthalideonthecognitivefunctionandcerebrovascularreservecapabilityinpatientswithcerebralsmallvasculardisease

SUNGuobing，GUOZhenli，TANQian

DepartmentofNeurology，HubeiProvinceHospitaloftheIntegratedChineseandWesternMedicine，Wuhan430015，China

ObjectiveTo investigate the impact of butylphthalide on the cognitive function and cerebrovascular reserve capability in patients with cerebral small vascular disease (SVD)．MethodsEighty patients diagnosed with SVD were selected and randomly divided into control group and treatment group，40 patients in each group．Patients in both groups were treated by the traditional basic therapy，but those in the treatment group were given butylphthalide soft capsules orally．The CVR function was evaluated by BHI in breathing-holding test of the transcranial Doppler ultrasound (TCD) before and after treatment．At the same time，the P300 and the Montreal cognitive assessment scale (MoCA) were performed to assess the cognitive function of patients．Meanwhile，related indicators such as coagulation functions were monitored，and adverse reactions were observed．ResultsCompared with prior-treatment，the MoCA score in the control group was significantly different after three months treatment (P<0.05)，but the P300 and BHI were unchanged at both treatment time points (P>0.05)．The MoCA scores，P300 and BHI were significantly different at both treatment time points in the treatment group (P<0.05)．compared with the control group，the MoCA scores，P300 and BHI were significantly different at both treatment time points in the treatment group (P<0.05)．There were no specific adverse reactions during the treatment of the two groups．ConclusionButylphthalide can improve the cognitive function and CVR function of SVD patients，and it is a safe and effective treatment．

Butylphthalide；Cerebral small vascular disease；Cognitive function；Cerebrovascular reserve function；Vascular dementia

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.23.012

湖北省衛(wèi)生計生委中醫(yī)藥中西醫(yī)結(jié)合科研重點項目，編號：[2017]20號-ZD12

△通訊作者：譚倩(1981—)，女，研究生，副主任醫(yī)師。研究方向：腦血管病及神經(jīng)介入診療。Email：47348358@qq．com

R743

A

1673-5110(2017)23-0046-04

(收稿2017-10-23)

王喜梅

信息：孫國兵，郭珍立，譚倩．丁苯酞對腦小血管病患者認(rèn)知功能及腦血管儲備功能的影響[J]．中國實用神經(jīng)疾病雜志，2017，20(23)：46-49．