李 琳，鐘 青

潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道菌群變化與細(xì)胞因子、TLRs分子表達(dá)的相關(guān)性研究

李 琳，鐘 青

目的探討潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道菌群變化與細(xì)胞因子、TOLL樣受體（Toll-like receptors,TLRs）分子表達(dá)的相關(guān)性。方法將2015年6月—2016年12月在山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院第三附屬醫(yī)院確診并接受治療的潰瘍性結(jié)腸炎患者78例作為試驗組，同時選擇未患潰瘍性結(jié)腸炎的80例健康者作為對照組。分別對試驗組和對照組進(jìn)行腸道菌群檢測，腸黏膜TLR2、TLR4、TLR5、TLR9分子表達(dá)檢測和外周血IL-4、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α等炎性細(xì)胞因子表達(dá)檢測，分析炎性細(xì)胞因子和TLRs表達(dá)與腸道菌群變化的關(guān)系。結(jié)果試驗組雙歧桿菌、乳桿菌含量明顯低于對照組（P均＜0.05），擬桿菌、腸桿菌、腸球菌、梭桿菌含量明顯高于對照組（P均＜0.05）；試驗組腸黏膜組織中TLR2、TLR4、TLR5、TLR9表達(dá)明顯高于對照組（P均＜0.05）；試驗組外周血IL-4表達(dá)低于對照組，IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α等炎性細(xì)胞因子表達(dá)高于對照組（P均＜0.05）。Pearson相關(guān)性分析顯示，TLR2、TLR4、TLR5、TLR9表達(dá)與擬桿菌、腸桿菌、腸球菌含量呈正相關(guān)，與雙歧桿菌、乳桿菌含量呈負(fù)相關(guān)；與IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α表達(dá)呈正相關(guān)，與IL-4表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論潰瘍性結(jié)腸炎患者正常腸道菌群平衡被打破，促炎因子表達(dá)增加，抑炎因子表達(dá)減少，TLRs分子表達(dá)增加。腸道菌群紊亂可能通過增強(qiáng)TLRs分子表達(dá)來促進(jìn)促炎因子的分泌，介導(dǎo)腸黏膜炎性反應(yīng)。

潰瘍性結(jié)腸炎；腸道菌群；炎性細(xì)胞因子；炎癥反應(yīng)

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC）是一種慢性炎癥性腸道疾病，主要臨床特征有腹痛、腹瀉和黏液膿血便，大腸黏膜和黏膜下層是主要病變區(qū)域，病情遷延不愈、反復(fù)發(fā)作，給患者造成巨大的痛苦和心理壓力。UC發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但有研究證實(shí)其發(fā)作與環(huán)境、遺傳、免疫功能及腸道菌群密切相關(guān)[1]。腸道菌群數(shù)量巨大、種類繁多，在正常情況下主要參與腸道內(nèi)物質(zhì)的分解和代謝，能夠維持腸道正常的生理功能和抑制疾病的發(fā)生。一旦發(fā)生慢性疾病，腸道菌群的數(shù)量和種類都會發(fā)生改變，在內(nèi)源性腸道感染和抑制免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用[2]。免疫應(yīng)答紊亂和細(xì)胞炎性反應(yīng)是造成UC的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)[3]，而腸道菌群的失調(diào)是造成免疫應(yīng)答紊亂和細(xì)胞炎性反應(yīng)的關(guān)鍵因素。因此，許多研究認(rèn)為腸道菌群的改變與UC的發(fā)生息息相關(guān)[4]。關(guān)于腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸黏膜損傷的機(jī)制尚未明確。本次研究就UC患者腸道菌群變化與細(xì)胞因子、TOLL樣受體（Tolllike receptors,TLRs）表達(dá)的相關(guān)性展開研究，為臨床治療提供新思路。

1 對象與方法

1.1 對象 2015年6月—2016年12月在山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院第三附屬醫(yī)院確診并接受治療的UC患者78例為試驗組，同時選擇80例未患UC的健康者為對照組。對照組男43例，女37例，年齡18～70歲，平均年齡（48.7±13.5）歲，經(jīng)腸鏡檢查確認(rèn)排除腸道疾病，臨床體征證實(shí)身體健康，3個月內(nèi)無抗生素服用記錄。試驗組男42例，女36例，年齡20～70歲，平均年齡（49.1±12.8）歲，經(jīng)腸鏡檢查和病理學(xué)檢查確診為UC，排除3個月內(nèi)有抗生素、激素和免疫抑制劑服用記錄的患者，以及腸結(jié)核、寄生蟲感染等感染性結(jié)腸炎患者。試驗組與對照組在性別、年齡方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組患者基本情況比較（±s）Table 1 Comparison of general information between 2 groups(±s)

表1 2組患者基本情況比較（±s）Table 1 Comparison of general information between 2 groups(±s)

組別 n 性別(例) 年齡(歲)男女試驗組 78 42 36 49.1±12.8對照組 80 43 37 48.7±13.5 χ2/t值 0.001 0.191(t)P值 0.990 0.849

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2012年·廣州）》[5]中UC診斷部分中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。臨床表現(xiàn)：腹瀉、腹痛、黏液膿血便持續(xù)反復(fù)發(fā)作，伴有不同程度的全身癥狀，病程4周以上。結(jié)腸鏡輔助檢查：①多發(fā)性、彌漫性潰瘍或糜爛；②黏膜血管紋理不清晰，有充血、水腫、紊亂等；③結(jié)腸袋囊變鈍、變淺甚至消失，假息肉或橋形黏膜。

1.3 方法

1.3.1 腸道菌群檢測 2組研究對象均隨機(jī)挑取0.5 g新鮮糞便，電子稱重后加入4.5 ml稀釋液稀釋，取10 μl接種于相應(yīng)的培養(yǎng)基上。根據(jù)不同菌種使用培養(yǎng)基，37℃溫箱內(nèi)培養(yǎng)48 h后，細(xì)菌革蘭染色，計算菌落平均數(shù)，計算每克糞便中含有的菌群數(shù)目。使用MALDI Biotyper系統(tǒng)（德國BRUKER公司）進(jìn)行細(xì)菌質(zhì)譜鑒定。采用鱟試劑三肽顯色基質(zhì)偶氮法檢測內(nèi)毒素。

1.3.2 細(xì)胞因子檢測 采用ELISA法對人體外周血IL-4、IL-6、IL-17、IL-23和TNF-α細(xì)胞因子含量進(jìn)行測定。所有研究對象均取清晨空腹外周靜脈血5 ml，血清分離后于-70℃保存待檢。使用ELISA試劑盒（美國Genzyme公司）檢測血清，嚴(yán)格遵循試劑盒操作說明書執(zhí)行。

1.3.3 TLRs分子表達(dá)檢測 進(jìn)行腸鏡檢查時，取適量試驗組患者病變腸黏膜組織和對照組健康者正常腸黏膜組織，加入RIPA裂解液（上?；鶢栴D生物有限公司）后充分勻漿，離心分離上清，使用ELISA試劑盒（上海酶聯(lián)生物公司）測定TLR2、TLR4、TLR5以及TLR9蛋白表達(dá)量，抗體購于英國abcam公司。采用BCA試劑盒（美國Thermo Fisher Scientific公司）測定總蛋白含量，并計算每毫克蛋白中TLRs蛋白含量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 將所得數(shù)據(jù)輸入SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件，采用 Shapiro-Wilk 進(jìn)行正態(tài)性檢驗，樣本均滿足正態(tài)分布，用±s表示，2組比較用獨(dú)立樣本t檢驗（方差齊）。相關(guān)性分析采用 Person相關(guān)分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2 組腸道菌群含量比較 2組雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌、腸桿菌、腸球菌、梭桿菌含量差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），其中試驗組雙歧桿菌、乳桿菌含量明顯低于對照組，擬桿菌、腸桿菌、腸球菌、梭桿菌含量明顯高于對照組，見表2。

表2 2組腸道菌群含量比較（CFU/g，±s）Table 2 Comparison of intestinal microflora contents between 2 groups(CFU/g,±s)

表2 2組腸道菌群含量比較（CFU/g，±s）Table 2 Comparison of intestinal microflora contents between 2 groups(CFU/g,±s)

組別 n 雙歧桿菌 乳桿菌 擬桿菌 腸桿菌 腸球菌 梭桿菌試驗組 78 5.36±0.68 5.71±0.82 4.03±0.45 16.05±1.52 8.15±1.02 9.28±1.12對照組 80 9.32±0.75 8.67±0.86 2.43±0.41 8.42±1.24 4.53±0.78 7.31±1.05 t值 34.742 22.132 23.372 34.614 25.098 11.409 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 2組腸黏膜中TLRs表達(dá)比較 試驗組腸黏膜組織中TLR2、TLR4、TLR5、TLR9表達(dá)均明顯高于對照組（P均＜0.05），見表3。Pearson相關(guān)性分析顯示，病變黏膜中TLR2、TLR4、TLR5、TLR9表達(dá)與擬桿菌（r=0.623，P=0.015）、腸桿菌（r=0.634，P=0.013）、腸球菌（r=0.652，P=0.010）、梭桿菌（r=0.545，P=0.024）含量呈正相關(guān)，與雙歧桿菌（r=-0.681，P=0.015）、乳桿菌（r=-0.652，P=0.018）含量呈負(fù)相關(guān)。

表3 2組腸黏膜中TLR2、TLR4、TLR5、TLR9表達(dá)比較（μg/mg，±s）Table 3 Comparison of TLR2,TLR4,TLR5,TLR9 expressions in intestinal mucosa between 2 groups(μg/mg,±s)

表3 2組腸黏膜中TLR2、TLR4、TLR5、TLR9表達(dá)比較（μg/mg，±s）Table 3 Comparison of TLR2,TLR4,TLR5,TLR9 expressions in intestinal mucosa between 2 groups(μg/mg,±s)

組別 n TLR2 TLR4 TLR5 TLR9試驗組 78 1.85±0.233.45±0.381.36±0.25 1.60±0.26對照組 80 1.15±0.21 1.98±0.290.86±0.22 0.97±0.25 t值 19.987 27.377 13.355 15.527 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 2組外周血細(xì)胞因子表達(dá)比較 2組外周血IL-4、IL-6、IL-17、IL-23及 TNF-α表達(dá)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），其中試驗組IL-4表達(dá)明顯低于對照組（P＜0.05），IL-6、IL-17、IL-23及TNF-α表達(dá)明顯高于對照組（P均＜0.05），見表4。Pearson相關(guān)性分析顯示，病變黏膜中TLR2、TLR4、TLR5、TLR9表達(dá)與IL-6（r=0.478，P=0.028）、IL-17（r=0.511，P=0.011）、IL-23（r=0.605，P=0.008）及 TNF-α（r=0.658，P=0.006）表達(dá)呈正相關(guān)，與IL-4（r=-0.687，P=0.013）表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。

表4 2組外周血L-4、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α表達(dá)比較（ng/ml，±s）Table 4 Comparison of IL-4,IL-6,IL-17,IL-23,TNF-α expressions in peripheral blood between 2 groups(ng/ml,±s)

表4 2組外周血L-4、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α表達(dá)比較（ng/ml，±s）Table 4 Comparison of IL-4,IL-6,IL-17,IL-23,TNF-α expressions in peripheral blood between 2 groups(ng/ml,±s)

組別 n IL-4 IL-6 IL-17 IL-23 TNF-α試驗組 78 7.96±4.33 276.81±35.78 60.32±11.49 36.81±10.24 84.61±10.82對照組 80 22.45±8.42 135.42±25.87 28.45±7.69 16.98±7.24 42.57±10.25 t值 13.551 28.518 20.537 14.083 25.077 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

3 討 論

正常人體腸道內(nèi)含有大量細(xì)胞，且種類繁多，數(shù)量巨大，主要集中在結(jié)腸和小腸末端。腸道菌群按照一定的比例組合，各菌種之間互相依存、互相制約，在質(zhì)量和數(shù)量上形成一個總體的生態(tài)平衡[6]。按照種類劃分，腸道菌群可以分為以下3種[7]：①與人體共生細(xì)菌。此類細(xì)菌能夠參與到分解、代謝，調(diào)節(jié)免疫力等作用中來，被稱為腸道優(yōu)勢菌群，主要代表有雙歧桿菌、擬桿菌等。②機(jī)會致病菌。此類細(xì)菌正常情況下在腸道內(nèi)數(shù)量較少，一旦機(jī)體免疫功能下降就會大量增殖，引起炎癥反應(yīng)等，被稱為非優(yōu)勢菌群，主要有腸桿菌和腸球菌等。③病原菌。此類細(xì)菌不在腸道內(nèi)長期定植，大部分為過路菌，如變形桿菌等。各組細(xì)菌相互依存，共同維系著消化道的穩(wěn)定與平衡。一旦發(fā)生菌群失調(diào)，就會引發(fā)多種消化道疾病。大腸桿菌等致病菌在菌群失調(diào)時侵襲能力增強(qiáng)，對腸黏膜造成損傷[8]。雙歧桿菌和乳桿菌則能對抗致病菌的侵襲。在本次研究中發(fā)現(xiàn)，與對照組相較，試驗組UC患者的雙歧桿菌、乳桿菌含量明顯降低（P均＜0.05），擬桿菌、腸桿菌、腸球菌含量明顯提高（P均＞0.05）。腸道菌群在物質(zhì)代謝和免疫功能維持方面發(fā)揮著重要的作用[9]，腸道內(nèi)致病菌和病原菌較少，在正常范圍時不會致病，一旦數(shù)量超過正常范圍就會致病。UC的發(fā)生、遷延不愈以及反復(fù)發(fā)作與腸道菌群失調(diào)有密切的關(guān)系[10]。

腸道菌群失調(diào)和UC發(fā)展之間的相關(guān)性研究開展較多，但其引起腸黏膜炎癥性損傷的分子機(jī)制尚不能明確。眾多研究結(jié)果均顯示TLRs對UC的發(fā)生與發(fā)展都有著重要的影響[11]。TLRs是一種先天形成的免疫蛋白，對細(xì)菌和病毒進(jìn)行識別是其主要功能，同時也在機(jī)體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。TLR4是較早發(fā)現(xiàn)的TLRs之一，主要功能是識別脂多糖，同時能夠產(chǎn)生傳通信號穿過細(xì)胞膜加快炎癥因子的增殖[12]。為了明確UC發(fā)展過程中TLRs發(fā)揮的作用，本研究就試驗組病變腸黏膜組織和對照組正常腸黏膜組織內(nèi)TLRs的表達(dá)進(jìn)行了對比分析，結(jié)果顯示：試驗組患者病變腸黏膜組織中TLR2、TLR4、TLR5以及TLR9表達(dá)均明顯高于對照組（P均＜0.05）。通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，TLR2、TLR4、TLR5以及TLR9蛋白的表達(dá)與擬桿菌、腸桿菌以及腸球菌的含量呈正相關(guān)，與雙歧桿菌和乳桿菌的含量呈負(fù)相關(guān)。本次研究結(jié)果表明，TLRs的高表達(dá)可能與UC的發(fā)生關(guān)系密切，UC患者腸道菌群失調(diào)能夠增強(qiáng)腸黏膜中TLR2、TLR4、TLR5以及TLR9蛋白的表達(dá)，介導(dǎo)炎性反應(yīng)。

TNF-α是炎癥啟動因子，在炎癥發(fā)生發(fā)展過程中必不可少。IL-4為抗炎因子，可以下調(diào)炎癥細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄和分泌，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，是腸道免疫的重要因子[13]。IL-6是一種促炎細(xì)胞因子，可以介導(dǎo)炎性反應(yīng)，具有多重免疫調(diào)節(jié)功能，對機(jī)體生理平衡的維持至關(guān)重要。IL-17由Th17細(xì)胞分泌得到的促炎因子，對腸黏膜的炎癥性損傷具有直接介導(dǎo)作用[14]。IL-23是由B淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞分泌得到的促炎因子，對Th17細(xì)胞具有激活作用，可加劇腸黏膜的炎性反應(yīng)[15]。在本研究中，試驗組外周血IL-4表達(dá)明顯低于對照組（P＜0.05），IL-6、IL-17、IL-23以及TNF-α表達(dá)明顯高于對照組（P均＜0.05）。通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，TLR2、TLR4、TLR5以及TLR9蛋白的表達(dá)與IL-4表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，與IL-6、IL-17、IL-23及TNF-α表達(dá)呈正相關(guān)。研究結(jié)果表明，TLRs的高表達(dá)促進(jìn)IL-4等抑炎因子水平下降，促進(jìn)IL-6、IL-17、IL-23及TNF-α等促炎因子水平提高，通過其來介導(dǎo)炎性反應(yīng)。

綜上所述，UC患者正常腸道菌群平衡被打破，促炎因子表達(dá)增加，抑炎因子表達(dá)減少，TLRs分子表達(dá)增加。腸道菌群紊亂可能會通過增強(qiáng)TLRs分子表達(dá)來促進(jìn)促炎因子的分泌，介導(dǎo)腸黏膜炎性反應(yīng)。

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Correlation of intestinal microflora with cytokines and Toll-like receptors expression in patients with ulcerative colitis

Li Lin,ZHONG Qing*
Digestive System Department, Shandong Institule of Parasitical Disease,Shandong Academy of Medical Science,Jining 272033,China

*Corresponding author,E-mail:o1r1tp@163.com

ObjectiveTo investigate the correlation of the changes of intestinal flora with the expression of cytokines and Tolllike receptors (TLRs) molecules in patients with ulcerative colitis.MethodsFrom June 2015 to December 2016,78 patients with ulcerative colitis diagnosed and treated in the Third Affiliated Hospital of Shandong Academy of Medical Sciences were selected as the experimental group,and 80 healthy subjects were chosen as the control group.The intestinal flora detection,expression of TLR2,TLR4,TLR5,TLR9 molecules in intestinal mucosa, expression of IL-4,IL-6,IL-17,IL-23,TNF-α and other inflammatory cytokines in peripheral blood in the experimental group and control group were analyzed respectively.The correlation of inflammatory cytokines and the expression of TLRs with the change of intestinal flora was also analyzed.ResultsThe contents of bifidobacterium and lactobacillus in the experimental group were significantly lower than those in the control group (P＜0.05),while the contents of bacteroides,enterobacter,enterococcus and fusobacterium were significantly higher (P＜0.05).The expressions of TLR2,TLR4,TLR5 and TLR9 in intestinal mucosa of the experimental group were significantly higher than those of the control group (P＜0.05).The expression of IL-4 in peripheral blood of the experimental group was lower than that of the control group,and the expressions of IL-6,IL-17,IL-23,TNF-α and other inflammatory cytokines were higher than that of the control group (P＜0.05).Pearson correlation analysis showed that TLR2,TLR4,TLR5,TLR9 expressions were positively correlated with the contents of bacteroides,enterobacter and enterococcus,and negatively correlated with bifidobacterium and lactobacillus; it was also positively correlated with IL-6,IL-17,IL-23,TNF-α expression and negatively correlated with IL-4 expression.ConclusionsNormal intestinal flora balance of ulcerative colitis patients is broken,the expression of proinflammatory cytokines increases,the expression of proinflammatory factors decreases,and the expression of TLRs molecules increases.The disorder of intestinal flora promotes the secretion of proinflammatory cytokines by enhancing the expression of TLRs molecules and mediates the inflammatory response of the intestinal mucosa.

ulcerative colitis; intestinal flora; inflammatory cytokines; inflammatory response

R574.62；R378

A

1007-8134(2017)06-0361-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.06.012

272033 濟(jì)寧，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 山東省寄生蟲病防治研究所消化內(nèi)科（李琳）；650041，昆明市第三人民醫(yī)院肝病二科（鐘青）

鐘青，E-mail:o1r1tp@163.com

（2017-11-20 收稿 2017-12-14 修回）

（本文編輯 趙雅琳）