張星，陳瑋琪，王擁軍

作者單位 100050 北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心；國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心；北京腦重大疾病研究院腦卒中研究所

紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是反映紅細(xì)胞體積分布離散度的一項(xiàng)指標(biāo)，正常人群RDW約為12%～15%[1]。臨床上，RDW病理性升高主要見于鐵、葉酸或維生素B12等缺乏所致的貧血[2]；同時(shí)，部分自身免疫性疾病、骨髓增生異常綜合征、溶血性貧血、肝功能異常、鐮狀細(xì)胞病及輸血治療后也會(huì)出現(xiàn)RDW升高[3]。2007年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)RDW不僅可用于鑒別貧血的類型，還與心血管疾病有一定的相關(guān)性[4]。隨著人們對(duì)RDW的關(guān)注度增高，陸續(xù)有研究報(bào)道RDW升高與其他疾病也密切相關(guān)[5-10]。本文旨在闡述RDW與急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）之間的關(guān)系。

1 紅細(xì)胞分布寬度與心血管疾病

目前多數(shù)研究認(rèn)為RDW與心力衰竭及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟疾?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CAD）患者的死亡、臨床預(yù)后具有相關(guān)性。2007年，G.Michael Felker等報(bào)道了第一篇關(guān)于RDW與除血液疾病以外的疾病也有聯(lián)系的報(bào)道，其研究顯示RDW增高與心血管疾病的死亡率及心力衰竭住院率相關(guān)[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）1.17，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.10～1.25]，隨后，此結(jié)果在杜克大學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的2140例有癥狀性心力衰竭患者的隊(duì)列中得到了驗(yàn)證，重復(fù)隊(duì)列研究也證實(shí)，RDW是心血管疾病全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR1.29，95%CI1.16～1.43）[4]。另一項(xiàng)關(guān)于RDW與CAD患者心血管事件發(fā)生率關(guān)系的研究結(jié)果于2008年發(fā)表，研究分析了4111例CAD患者RDW與其臨床預(yù)后之間的關(guān)系，在將近60個(gè)月的隨訪后，發(fā)現(xiàn)RDW升高不僅與CAD患者全因死亡有明確的相關(guān)性（HR1.14，95%CI1.05～1.24），校正相關(guān)混雜因素后，RDW升高與CAD患者的死亡率增加（P=0.001）、非致命性心肌梗死（P=0.003）、癥狀性心力衰竭（P=0.015）以及卒中（P=0.004）的發(fā)生相關(guān)[11]。隨后，Giuseppe Lippi[12]證明了RDW與亞臨床炎癥中炎癥因子（如超敏C反應(yīng)蛋白及血沉等）之間存在較強(qiáng)的獨(dú)立相關(guān)性，從而為RDW與心血管疾病之間相關(guān)性提供了令人信服的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。此外，還有研究顯示RDW與CAS患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)有一定的相關(guān)性，也有研究結(jié)果證實(shí)RDW與慢性心力衰竭患者卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，基線RDW≥15.2%預(yù)測(cè)心力衰竭患者卒中發(fā)病的敏感性為87%、特異性為74%[曲線下面積（area under curve，AUC）0.923，95%CI0.852～0.994，P＜0.001][13]。

2 紅細(xì)胞分布寬度與急性缺血性卒中

缺血性卒中約占所有卒中的70%以上，其致殘率、致死率及復(fù)發(fā)率都很高[14]。目前有研究結(jié)果顯示RDW有助于預(yù)測(cè)AIS的風(fēng)險(xiǎn)、輔助早期診斷、評(píng)估病情嚴(yán)重程度及預(yù)后[15-20]。

2.1 紅細(xì)胞分布寬度與急性缺血性卒中早期診斷 “時(shí)間即大腦”，在最短的時(shí)間內(nèi)診斷AIS并積極給予血管再通治療極為重要[21]。目前卒中的診斷主要依據(jù)病史、體格檢查、頭顱影像學(xué)檢查等，其中影像檢查舉足輕重[22-23]。有效的生化指標(biāo)可作為輔助AIS早期診斷的替代工具，但遺憾的是至今尚沒有可普遍使用、可快速測(cè)定的高敏感性生物指標(biāo)用于臨床AIS的早期診斷[24]。有研究發(fā)現(xiàn)AIS患者的RDW顯著高于癲癇發(fā)作及多發(fā)性硬化患者，證明RDW也許可用于輔助鑒別早期AIS與假卒中發(fā)作，當(dāng)RDW臨界值為14.05%時(shí)，RDW用于鑒別AIS與其他疾病的敏感性為74%、特異性為88%[25]。由于此研究的研究對(duì)象為青年卒中患者，而RDW水平會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而升高，故此研究結(jié)果有一定局限性。另外一項(xiàng)研究結(jié)果也證明，卒中患者的RDW平均水平高于非卒中患者（14.7%vs13.6%，P=0.01）[19]。國(guó)內(nèi)也有類似研究證明RDW在AIS診斷中具有一定的輔助價(jià)值[26]。實(shí)際臨床工作中，單獨(dú)RDW升高不會(huì)影響治療方案的決定，但RDW與頭顱影像聯(lián)合可能為AIS患者治療方案的制定提供更好的幫助，血常規(guī)中RDW水平可輔助判斷哪些患者需要行頭顱影像檢查進(jìn)一步評(píng)估[15]。

2.2 紅細(xì)胞分布寬度與急性缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后 目前已有多項(xiàng)研究結(jié)果表明RDW與AIS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后相關(guān)。2015年，一項(xiàng)納入了26 879例無冠狀動(dòng)脈病史及卒中史的人群的研究，驗(yàn)證了RDW與AIS發(fā)病率之間是否存在相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RDW高的人群各種類型的卒中發(fā)病率都高于RDW較低人群，與最低RDW組人群相比，最高RDW組人群所有類型卒中發(fā)生率增高（HR1.31，95%CI1.11～1.54，P=0.004）；其中，缺血性卒中的發(fā)生率也增高（HR1.32，95%CI1.10～1.58）[27]。隨后，又有研究證實(shí)RDW與一般人群AIS發(fā)病率相關(guān)，RDW每升高1%，卒中發(fā)病率增加13%（HR1.13，95%CI1.07～1.20），最高RDW組人群與最低RDW組人群對(duì)比，AIS發(fā)病率增加（HR1.30，95%CI1.04～1.64）[18]。2015年，一項(xiàng)研究用以色列最大健康維護(hù)機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫(kù)分析了RDW與心房顫動(dòng)患者發(fā)生AIS的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AIS發(fā)病率隨著RDW增高而增高，當(dāng)RDW≤13.4%時(shí)，卒中發(fā)病率為3.26/100人年，RDW為13.4%～14.1%時(shí)，發(fā)病率為3.71/100人年，RDW為14.1%～15%時(shí)，發(fā)病率為5.01/100人年，RDW≥15%時(shí)，發(fā)病率為6.05/100人年；校正混雜因素后發(fā)現(xiàn)RDW＞14.5%的心房顫動(dòng)人群AIS發(fā)病率明顯大于RDW＜14.5%的心房顫動(dòng)人群（HR1.29，95%CI1.17～1.42）[28]。此后亦有研究證明，RDW升高與心房顫動(dòng)患者新發(fā)AIS相關(guān)（HR1.32，95%CI1.06～1.65）[29]。

2012年，一項(xiàng)研究探討了RDW與缺血性卒中患者3個(gè)月全因死亡及功能預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RDW高提示3個(gè)月預(yù)后更差[比值比（odds ratio，OR）1.22，95%CI1.059～1.409，P=0.006]，全因死亡率增加（OR1.395，95%CI1.168～1.665），RDW可作為預(yù)測(cè)急性缺血性卒中患者長(zhǎng)期預(yù)后的生物指標(biāo)[17]。但是，另一項(xiàng)研究卻得出了不同的結(jié)論，認(rèn)為RDW水平與AIS的死亡率之間無明確相關(guān)性[18]。隨后，針對(duì)AIS溶栓人群研究發(fā)現(xiàn)，溶栓治療后臨床癥狀有改善的患者RDW水平明顯低于臨床癥狀無改善的患者（13.4%vs14.1%，P＜0.001）；RDW＞14.5%與卒中患者溶栓后臨床癥狀無改善及一年死亡率正相關(guān)，結(jié)果提示RDW高的卒中患者溶栓后預(yù)后更差[20]。

2.3 紅細(xì)胞分布寬度與急性缺血性卒中病情嚴(yán)重程度 有研究用格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）、加拿大人神經(jīng)病學(xué)評(píng)分（Canadian neurology score，CNS）和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評(píng)價(jià)發(fā)病24 h內(nèi)的AIS患者病情嚴(yán)重程度，結(jié)果表明這三種評(píng)分系統(tǒng)評(píng)定的病情嚴(yán)重的患者RDW水平顯著高于病情輕的患者，由此可見RDW也許可以作為一項(xiàng)生物指標(biāo)來預(yù)測(cè)卒中嚴(yán)重程度[19]。另一項(xiàng)研究也證實(shí)，卒中嚴(yán)重程度（NIHSS評(píng)分）與RDW（r=0.322，P＜0.001）之間存在顯著相關(guān)性，與RDW＜14.5%的患者相比，RDW≥14.5%的患者發(fā)病24 h和7 d時(shí)的NIHSS分值比基線NIHSS分值降低更少（P＜0.001）[20]。

國(guó)內(nèi)外有多項(xiàng)研究證實(shí)RDW不僅可輔助AIS早期診斷，不同的RDW水平還可以評(píng)估和預(yù)測(cè)缺血性卒中患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，大部分研究結(jié)果均證明RDW高提示病情加重，預(yù)后更差。關(guān)于RDW與隱源性卒中，有研究證實(shí)RDW＞14%是隱源性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，RDW＞14%的人群發(fā)生隱源性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍[30]。但此類研究數(shù)量較少，結(jié)果需要更多的大型研究證實(shí)。另外，目前尚缺乏RDW與短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic stroke，TIA）的相關(guān)研究。

3 紅細(xì)胞分布寬度與頸動(dòng)脈粥樣硬化

AIS的病因很多，主要有大動(dòng)脈粥樣硬化、心源性栓塞、穿支動(dòng)脈病變等[31]。有研究指出RDW與頸動(dòng)脈粥樣硬化（carotid artery atherosclerosis，CAS）之間亦有相關(guān)性[32-33]。

頸動(dòng)脈斑塊形成和頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚與亞臨床CAS相關(guān)，是AIS的危險(xiǎn)因素[34]。CAS是動(dòng)脈內(nèi)膜損傷后發(fā)生炎癥反應(yīng)所致，而RDW被證實(shí)是炎性反應(yīng)的一部分[12，35]。2015年，一項(xiàng)旨在探討RDW與AIS患者的CAS之間的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，與最低RDW組患者相比，最高RDW組患者CAS患病率增高（HR3.10，95%CI2.46～7.65），這項(xiàng)研究結(jié)果在證實(shí)RDW與AIS間的相關(guān)性的研究進(jìn)展中起到了重要作用[32]。同年，另一項(xiàng)研究分析RDW升高與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)RDW與亞臨床及臨床CAS相關(guān)（OR1.77，95%CI1.12～2.82，P=0.015），是CAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[36]。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)研究結(jié)果證明RDW與缺血性卒中患者CAS相關(guān)，無斑塊組、穩(wěn)定斑塊組、不穩(wěn)定斑塊組RDW值分別為（12.43±0.66）%、（12.49±0.48）%、（13.38±0.68）%（P＜0.001）[37]。研究結(jié)果提示，RDW更高的患者，更可能患有CAS。

上述研究提示，RDW可能作為一項(xiàng)輔助篩查AIS動(dòng)脈粥樣硬化方面的標(biāo)志物。

4 紅細(xì)胞分布寬度與缺血性卒中相關(guān)的機(jī)制研究

RDW與AIS發(fā)病、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后之間相關(guān)性的生物學(xué)機(jī)制尚未明確，有研究指出RDW是炎癥反應(yīng)的一部分，2009年，針對(duì)RDW與炎癥因子之間關(guān)系的研究證實(shí)了RDW與高敏C反應(yīng)蛋白和血沉等炎癥指標(biāo)間具有明確的相關(guān)性，相較于低RDW組人群，高RDW組人群的高敏C反應(yīng)蛋白和血沉成倍增加[12]。因此目前認(rèn)為炎癥和氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）在兩者關(guān)系中可能起著重要作用[17，19]。炎癥反應(yīng)可降低紅細(xì)胞的存活率，抑制紅細(xì)胞或紅細(xì)胞生成素的生成，最終導(dǎo)致紅細(xì)胞損傷[38]。另一方面，OS可延長(zhǎng)紅細(xì)胞的壽命，使得大量的未成熟紅細(xì)胞過早釋放進(jìn)入外周循環(huán)，從而升高RDW。

另一個(gè)潛在機(jī)制是RDW增高反映紅細(xì)胞的凝集狀態(tài)，雖然具體機(jī)制尚不完全清楚，但紅細(xì)胞在凝血和纖維蛋白溶解的過程中起重要作用，可促進(jìn)血小板黏附、激活和聚集，紅細(xì)胞形態(tài)和功能的改變也許是影響血流動(dòng)力學(xué)并導(dǎo)致血管閉塞的獨(dú)立或協(xié)同因素[39-41]。

目前，針對(duì)RDW與AIS相關(guān)性的生物學(xué)機(jī)制的研究較少，具體機(jī)制尚不明確，僅少數(shù)研究指出可能與炎癥反應(yīng)或血液凝集狀態(tài)相關(guān)，有待于進(jìn)一步研究指出其中之奧妙。

綜上所述，已有多項(xiàng)研究結(jié)果證明，RDW可能與AIS和CAS的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，但尚無明確證據(jù)證明RDW與兩者直接相關(guān)及其因果關(guān)系，RDW也尚未應(yīng)用于臨床輔助快速診斷早期AIS及評(píng)估其嚴(yán)重性和預(yù)后。未來需要更多的研究來證實(shí)RDW在AIS中的重要性以及兩者相關(guān)的具體機(jī)制，為找到一個(gè)簡(jiǎn)單、敏感及可靠的生物指標(biāo)來預(yù)測(cè)及評(píng)估AIS提供證據(jù)。