林方家 李驁 劉文博 石亞軍 費(fèi)舟

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710032)

交流電場(chǎng)被證實(shí)有著廣泛的生物學(xué)作用，并應(yīng)用于科研、疾病診斷及治療等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[1]。不同頻率和強(qiáng)度的交流電場(chǎng)具有不同的生物學(xué)作用。頻率小于1 kHz 的電場(chǎng)可以引起神經(jīng)、肌肉、心臟等組織細(xì)胞膜的去極化，引起一系列的電生理反應(yīng)[2]，如低頻電場(chǎng)促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)及骨折的愈合[3]；頻率在1 MHz以上的交流電場(chǎng)引起電解質(zhì)的極化并最終對(duì)組織產(chǎn)生熱效應(yīng)[4]，常用于腫瘤的射頻消融及電熱療法[4]；過去普遍認(rèn)為頻率在10 kHz～1 MHz的中頻交流電場(chǎng)不會(huì)造成明顯的生物學(xué)效應(yīng)[5-7]。然而近期發(fā)現(xiàn)特定參數(shù)的中頻交流電場(chǎng)能有效地抑制腫瘤細(xì)胞增殖[8]，并將其命名為腫瘤治療電場(chǎng)(tomor treating fields, TTFields)。TTFields為中頻(100～300 kHz)、低強(qiáng)度(1～2 V/cm)的交流電場(chǎng)，通過絕緣電極片施加于人體產(chǎn)生抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，具有安全、不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)，目前已應(yīng)用于臨床。本文總結(jié)近年來TTFields的研究成果，系統(tǒng)闡述TTFields的作用機(jī)制、細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、臨床實(shí)驗(yàn)與應(yīng)用進(jìn)行綜述。

一、TTFields對(duì)細(xì)胞的生物應(yīng)學(xué)效應(yīng)

1.交流電場(chǎng)對(duì)正常靜息細(xì)胞的影響：細(xì)胞內(nèi)都含帶電粒子(如蛋白質(zhì)和DNA)，包括帶單電荷的極性粒子和帶雙電荷的偶極子，它們?cè)陔妶?chǎng)中都受庫侖力的作用。極性粒子在靜電場(chǎng)中受單一方向庫侖力的作用，依電場(chǎng)力方向發(fā)生移動(dòng)；偶極子受電場(chǎng)力凈空作用為零，不發(fā)生運(yùn)動(dòng)并按電場(chǎng)分布排列。在交流電場(chǎng)中，隨著電場(chǎng)方向交替變換，庫侖力方向交替變化，極性粒子的運(yùn)動(dòng)方向也將交替變化，它們會(huì)依據(jù)所處交流電場(chǎng)的方向和密度而發(fā)生振蕩[9]。在均勻的交流電場(chǎng)中，間斷的相反方向的庫侖力會(huì)導(dǎo)致極性粒子平行于電場(chǎng)方向運(yùn)動(dòng)，當(dāng)交流電場(chǎng)的頻率逐漸提高(如達(dá)到TTFields的頻率)，庫侖力的方向變換頻率逐漸變快，庫侖力對(duì)極性粒子的凈空作用逐漸減弱至零，極性粒子振蕩移動(dòng)的幅度逐漸減小至不發(fā)生移動(dòng)。對(duì)于偶極子來講，因其分子的帶電陰極和陽極是分離的，它受電場(chǎng)力作用與電場(chǎng)方向相匹配，故在交流電場(chǎng)中于原位發(fā)生旋轉(zhuǎn)震蕩，并保持位置不變。在不均勻的交流電場(chǎng)，所有帶電粒子受到的交變的庫侖力大小或方向不相同，庫侖力的凈空作用不為零，則帶電粒子都會(huì)在電場(chǎng)力的作用下向電場(chǎng)密度高的方向運(yùn)動(dòng)，這個(gè)過程被稱作介電電泳[10-11]。在非分裂細(xì)胞中，外加交變電場(chǎng)在細(xì)胞內(nèi)形成的電場(chǎng)基本上是均勻的，因此，帶電粒子在交流電場(chǎng)中(頻率足夠高，如TTFields)所受的電場(chǎng)力凈空作用為零，不產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)。TTFields對(duì)正常靜息細(xì)胞幾乎不產(chǎn)生影響，只對(duì)分裂旺盛的腫瘤細(xì)胞起作用[12]。

2.干擾有絲分裂紡錘體的形成：在有絲分裂過程中，紡錘體的作用是將復(fù)制后的子染色體平均分配到兩個(gè)子細(xì)胞中。這一過程中，微小的極性分子--微管蛋白聚合成條形亞單位延伸到細(xì)胞中央排列的遺傳物質(zhì)內(nèi)，并與染色體結(jié)合。在有絲分裂的間期，在細(xì)胞外給予TTFields，將在細(xì)胞內(nèi)形成均勻的交變電場(chǎng)，微管亞單位依據(jù)電場(chǎng)方向而平行排列。有限仿真元研究顯示，當(dāng)微管蛋白二聚體距離微管鏈末端一定距離(>14 Fin)時(shí)，作用于細(xì)胞亞單位上的電場(chǎng)力大于微管鏈末端對(duì)二聚體的吸引力且方向不一致，電場(chǎng)力阻止它們到達(dá)實(shí)現(xiàn)聚合所需的排列方向，致微管蛋白聚合、解聚障礙，不能正常延長(zhǎng)微管鏈，即微管形成受阻，影響紡錘體形成，有絲分裂發(fā)生異常的長(zhǎng)時(shí)間停止，細(xì)胞分裂停滯[13]。TTFields使腫瘤細(xì)胞有絲分裂長(zhǎng)時(shí)間停滯于分裂間期，延長(zhǎng)了腫瘤細(xì)胞有絲分裂周期，甚至進(jìn)而引起細(xì)胞碎裂，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

3.介電電泳致細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂：有絲分裂中后期，細(xì)胞膜將開始發(fā)生縊裂，兩個(gè)子染色體被牽拉向細(xì)胞兩極，胞質(zhì)的分裂過程中，分裂溝形成，最終將兩個(gè)細(xì)胞完全分開。有絲分裂溝形成時(shí)，外加的TTFields在這個(gè)狹窄的細(xì)胞膜連接處形成沙漏樣非均勻電場(chǎng)，電場(chǎng)密度最高的位置位于狹窄部位的中心位置。此時(shí)，細(xì)胞內(nèi)所有極性分子和偶極子受到足夠強(qiáng)的電場(chǎng)力的作用而向分裂溝發(fā)生移動(dòng)，即發(fā)生介電電泳現(xiàn)象，并在分裂溝處蓄積，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)紊亂、功能障礙，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生細(xì)胞破壞效應(yīng)[12]。細(xì)胞免疫熒光檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，TTFields干預(yù)后的細(xì)胞中存在落后染色體、染色體分散、染色體凝固以及染色體不對(duì)稱分離等現(xiàn)象。

二、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究的進(jìn)展

TTFields的細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，中頻交變電場(chǎng)對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖具有抑制作用，其抑制作用與電場(chǎng)的作用時(shí)間、頻率、強(qiáng)度、方向以及細(xì)胞種類相關(guān)。實(shí)驗(yàn)選用4種常見的腫瘤細(xì)胞，每24 h觀察實(shí)驗(yàn)指標(biāo)(細(xì)胞絕對(duì)數(shù)和相對(duì)數(shù))，可以發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間延長(zhǎng)，對(duì)照組的細(xì)胞數(shù)大約每24 h增加一倍，然而暴露組在暴露期間的增殖速率減慢，在治療結(jié)束后又逐漸恢復(fù)[13]。不同頻率的中頻交變電場(chǎng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖抑制有差異，B16F1細(xì)胞(大鼠黑色素瘤細(xì)胞)最理想的抑制頻率為 100 kHZ，人類乳腺癌細(xì)胞最理想的抑制頻率為150 kHZ，F(xiàn)98細(xì)胞(大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞)最理想的抑制頻率為200 kHZ。此外，相似的實(shí)驗(yàn)中使用了人膠質(zhì)瘤細(xì)胞U118和U87，其最佳的頻率和大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞系一致[12]。TTFields對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞分裂和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡(通過凋亡)中的作用和電場(chǎng)強(qiáng)度相關(guān)。在給定范圍內(nèi)隨著電場(chǎng)強(qiáng)度增加，對(duì)腫瘤細(xì)胞抑制作用逐漸加強(qiáng)[13]；其次，不同細(xì)胞對(duì)電場(chǎng)強(qiáng)度的敏感性不同，最敏感的是對(duì)大鼠黑色素瘤細(xì)胞，敏感度稍低的是大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞和人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞，最差的是人乳腺癌細(xì)胞[13]。TTFields的作用效果與電場(chǎng)方向和分裂軸線的方向有關(guān)，當(dāng)兩者方向平行時(shí)效果最大，當(dāng)兩者垂直時(shí)效果最差。在培養(yǎng)皿中，細(xì)胞分裂的軸線方向是隨機(jī)排列的，只有很少的分裂細(xì)胞得到了理想的治療，交替運(yùn)用多個(gè)方向的電場(chǎng)后，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)相互垂直的電場(chǎng)比單方向的電場(chǎng)效果高20%(B16F1細(xì)胞和F98細(xì)胞)[13-14]。

三、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

TTFields的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)同樣表明，中頻交變電場(chǎng)對(duì)腫瘤增殖具有抑制作用，其抑制作用與電場(chǎng)的作用時(shí)間、強(qiáng)度、方向和頻率相關(guān)。實(shí)驗(yàn)選用內(nèi)植入電極片介導(dǎo)的TTFields治療小鼠皮下植入的惡性黑色素瘤[12]和外置電極片介導(dǎo)的TTFields治療大鼠的顱內(nèi)接種的膠質(zhì)瘤[13]，其電極片的放置均成幾何學(xué)匹配。運(yùn)用TTFields治療小鼠皮下惡性黑色素瘤的實(shí)驗(yàn)，采用不同頻率、單方向的TTFields，治療時(shí)間為3～6 d。最大化的生長(zhǎng)抑制頻率是在100 kHZ，治療組的腫瘤大小為對(duì)照組的62.7%，病理切片顯示小鼠皮下見大量凋亡壞死的腫瘤細(xì)胞。體內(nèi)的頻率依賴實(shí)驗(yàn)沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但它表明一定的頻率依賴關(guān)系。TTFields治療大鼠膠質(zhì)瘤(大鼠F98膠質(zhì)瘤細(xì)胞)實(shí)驗(yàn)，采用最理想的頻率和強(qiáng)度(200 kHZ，2 V/cm，根據(jù)細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果)，處理時(shí)間為6 d，實(shí)驗(yàn)指標(biāo)為MRI(核磁共振)圖像所測(cè)量的腫瘤大小。結(jié)果顯示治療組腫瘤的最大直徑大約只有對(duì)照組的一半大；單方向的TTFields平均治療效果很小，沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的治療意義；而增加TTFields的方向，兩個(gè)方向時(shí)治療組較對(duì)照組減少了42.6%，三個(gè)方向時(shí)治療組較對(duì)照組減少了53.4%(三個(gè)電極放置互相夾角45～90 ℃)，且均達(dá)到了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的抑制腫瘤生長(zhǎng)。其次，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)選用100 kHZ的中頻交變電場(chǎng)對(duì)腫瘤無顯著影響，而200 kHZ的TTFields引起了對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有顯著的抑制。

TTFields應(yīng)用于健康動(dòng)物，并未發(fā)現(xiàn)顯著的副作用。應(yīng)用TTFields于兔子頭部、胸部以測(cè)試應(yīng)用TTFields的安全性，按時(shí)評(píng)估動(dòng)物的體重、體溫、心電圖(electrocardiogram，ECG)、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(complete blood count，CBC)、電解質(zhì)、凝血功能。一個(gè)月的觀察期后，處死所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，并將主要的器官都送樣給病理學(xué)家檢測(cè)，所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均沒有觀察到心率和心律的改變，也未觀察到治療相關(guān)的毒性作用。

四、TTFilds臨床實(shí)驗(yàn)研究成果

一期臨床實(shí)驗(yàn)開展于2004年至2007年，共納入了10位膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的患者[12]。實(shí)驗(yàn)主要檢測(cè)TTFields的臨床應(yīng)用效果和安全性。10位患者的中位總生存期(overall survival, OS)為14.4個(gè)月，腫瘤的進(jìn)展時(shí)間為6個(gè)月，1年存活率是67.5%。最普遍的不良事件是9位患者發(fā)生由水凝膠刺激頭皮引起的接觸性皮炎，其次2名患者因腫瘤本身引起癲癇部分性發(fā)作。除了在服用抗癲癇藥的患者中發(fā)現(xiàn)肝酶升高外，在全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血液生化指標(biāo)中未見異常。此外，實(shí)驗(yàn)中在一個(gè)患者頭部直接測(cè)量電場(chǎng)強(qiáng)度，與電腦模型預(yù)估值相差在10%以內(nèi)。

這些早期的研究結(jié)果直接促成了TTFields治療與標(biāo)準(zhǔn)化療方案療效進(jìn)行對(duì)比的三期臨床試驗(yàn)。三期臨床實(shí)驗(yàn)開展于2006年至2009年，首要的評(píng)價(jià)指標(biāo)是總生存時(shí)間[15]。在受試人群中，接受TTFields治療組和標(biāo)準(zhǔn)的最合適的化療方案治療組的中位生存時(shí)間分別是6.6個(gè)月和6個(gè)月[HR=0.86(hazard ratio，風(fēng)險(xiǎn)比)；P=0.27(Pvalue，P值)]；中位無進(jìn)展生存期分別是2.2和2.1個(gè)月(HR=0.81，P=0.16)；6個(gè)月腫瘤無進(jìn)展比率分別為21.4%和15.1%(P=0.13)；兩者1年生存率均為20%?；熃M中，約31%的患者單獨(dú)使用貝伐單抗或者貝伐單抗聯(lián)合化療。電極片引起的頭皮刺激仍是最普遍的不良反應(yīng)，更換電極片時(shí)輕微的移動(dòng)電極片和局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇都可以減輕不良反應(yīng)[16]。與化療組相比，TTFields治療組沒有發(fā)現(xiàn)由設(shè)備引起的毒性物質(zhì)(血液檢測(cè))、食欲減退、便秘、疲勞、惡心嘔吐及疼痛等不適；而且，數(shù)據(jù)分析顯示TTFields治療組的患者相對(duì)有更好的情感和認(rèn)知功能。由于TTFields治療與化療擁有相同的治療效果，并且沒有嚴(yán)重的副作用，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)于2011年4月批準(zhǔn)了TTFields用于治療復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

回顧性地研究一期和三期臨床實(shí)驗(yàn)總生存率的顯著差異，發(fā)現(xiàn)部分接受單一TTFields治療的患者相比化療組有更低的組織學(xué)分化。其次，TTFields組治療有效者相比治療無效者，地塞米松每日使用量與累計(jì)使用量均顯著減少[17]；在化療組，治療有效者相比治療無效者，地塞米松每日使用量同樣顯著減少，但累計(jì)使量沒有明顯差異。這個(gè)發(fā)現(xiàn)引起了對(duì)實(shí)驗(yàn)中地塞米松作用的深入研究，TTFields組大劑量的使用地塞米松(大于4.1 mg/d)較低劑量使用地塞米松，患者的中位生存期明顯縮短；在化療組同樣觀察到相似但不明顯的現(xiàn)象。這種總生存時(shí)間的差異與地米使用量相關(guān)，而和腫瘤的大小無關(guān)，可能和干擾患者免疫功能有關(guān)[18]?？傊瑢?duì)TTFields或化療治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，地塞米松都對(duì)治療起到了干擾作用，因此應(yīng)當(dāng)減小地塞米松用量[19]。

TTFields治療新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究結(jié)果表明，應(yīng)用TTFields聯(lián)合替莫唑胺治療效果優(yōu)于單獨(dú)替莫唑胺治療。在三期臨床試驗(yàn)中，700名患者按2 ∶1的比例隨機(jī)分配，分別接受TTFields加輔助的替莫唑胺或者替莫唑胺單獨(dú)治療，主要的觀察指標(biāo)是無進(jìn)展生存期[20-21]。數(shù)據(jù)分析表明聯(lián)合TTF加替莫唑胺治療較單獨(dú)接受替莫唑胺治療有更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期(7.1個(gè)月vs4.0個(gè)月，HR=0.6，P=0.0014)和中位總生存時(shí)間(19.6個(gè)月vs16.6個(gè)月，HR=0.75，P=0.034)。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)中并未觀察到TTFields與化療藥物聯(lián)合使用會(huì)增加化療藥物的毒副作用[22]。

五、TTFields治療在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用和優(yōu)勢(shì)

在臨床實(shí)踐中，由于不同于臨床實(shí)驗(yàn)的嚴(yán)格準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，TTFields的治療效果和臨床實(shí)驗(yàn)有一定差異。目前FDA批準(zhǔn)的TTFields治療適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤。來源于美國(guó)包含91個(gè)治療中心的457個(gè)患者的數(shù)據(jù)表明：TTFields治療患者中位生存期為9.6個(gè)月，而臨床實(shí)驗(yàn)組TTFields單獨(dú)治療中位生存期僅6.6個(gè)月[15,23]。同時(shí)，TTFields治療組的一年生存率(44%)比實(shí)驗(yàn)組(20%)更高。目前認(rèn)為，這種生存時(shí)間的差異可能是因?yàn)榕R床實(shí)踐中，復(fù)發(fā)后更高比例的患者選用使用TTFields治療；其次在疾病進(jìn)展的過程中，在更早的時(shí)間節(jié)點(diǎn)接受治療也許效果更好。同時(shí)，數(shù)據(jù)表明治療前沒有使用過貝伐單抗，TTFields治療效果更好。

六、總結(jié)和展望

TTFields作為一種新的腫瘤治療方法，相比于傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療擁有許多新的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。目前已經(jīng)證實(shí)的TTFields的作用機(jī)制主要是干擾紡錘體形成遲滯腫瘤細(xì)胞有絲分裂和介電電泳介導(dǎo)細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，并經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均有效。同時(shí)，介導(dǎo)電場(chǎng)產(chǎn)生的電極片可放置于身體的各個(gè)部位，故TTFields適用于多種腫瘤的治療。TTFields與化療藥聯(lián)合使用提高了化療藥物的敏感性，而未發(fā)現(xiàn)重疊的毒性效應(yīng)。TTFields治療除了電極片與皮膚接觸部位可能發(fā)生輕度接觸性皮炎外，尚未觀察到其他副反應(yīng)，也未觀察到對(duì)心臟、神經(jīng)系統(tǒng)等產(chǎn)生的影響。TTFields治療設(shè)備已被研制成便于攜帶的穿戴設(shè)備，便于患者按需要自行治療，同時(shí)由于沒有放化療帶來的惡心、嘔吐等副作用，極大提高了患者的生存質(zhì)量，更容易為患者所接受。TTFields已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用階段，并被作為治療復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)手段之一寫入美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南。

TTFields開拓了腫瘤治療的新方法，向我們提供了腫瘤治療的新思路。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TTFields對(duì)原位腫瘤治療的同時(shí)抑制了轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，表明了TTFields對(duì)免疫系統(tǒng)有重要的影響，啟示我們應(yīng)繼續(xù)探索TTFields的生物學(xué)機(jī)制。同時(shí)，TTFields的發(fā)現(xiàn)啟示我們應(yīng)注重醫(yī)學(xué)相關(guān)的交叉學(xué)科的共同發(fā)展，積極探索非傳統(tǒng)治療方法，可能給腫瘤治療提供新的線索。

參 考 文 獻(xiàn)

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