陳俊敏，張祥建，劉曉霞，宋德剛，曹曉蕓，孫倩

血管穩(wěn)態(tài)是維持神經(jīng)系統(tǒng)功能正常的基礎(chǔ)。周細(xì)胞（pericyte）圍繞、包裹毛細(xì)血管壁，可收縮以調(diào)節(jié)腦血流量（cerebral blood flow，CBF），在維持血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）、穩(wěn)定新生血管中發(fā)揮重要作用；同時(shí)，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）疾病發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有關(guān)，有可能成為CNS相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)，越來越引起臨床的重視。

在CNS中內(nèi)皮細(xì)胞、基膜、周細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元組成神經(jīng)血管單元，神經(jīng)血管單元是神經(jīng)活動(dòng)與血管功能的耦合器，周細(xì)胞是神經(jīng)血管單元的重要組成部分。周細(xì)胞通過直接接觸和（或）旁分泌信號(hào)與內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞通訊，引起相應(yīng)毛細(xì)血管活動(dòng)。周細(xì)胞主要功能包括：①調(diào)節(jié)CBF分布以匹配鄰近細(xì)胞局部代謝需要[1]；②維持BBB穩(wěn)定[2]；③穩(wěn)定新生血管；④多能干細(xì)胞功能[3]；⑤參與神經(jīng)瘢痕的形成；⑥吞噬細(xì)胞活性等[4]。目前認(rèn)為周細(xì)胞在多種疾病中發(fā)揮重要作用，如卒中、糖尿病視網(wǎng)膜病變、阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）、常染色體顯性遺傳病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）等。

1 周細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)和分布

1923年，ZIMMERMANN首先命名了周細(xì)胞，他詳細(xì)定義了周細(xì)胞的各種形態(tài)分類，包括它與平滑肌細(xì)胞的過渡形式。周細(xì)胞是一種扁而有突起的細(xì)胞，嵌入毛細(xì)血管的基膜中，位于內(nèi)皮細(xì)胞周圍，部分突起呈楔形插入內(nèi)皮細(xì)胞之間，通過毛細(xì)血管基膜的孔隙與內(nèi)皮細(xì)胞直接接觸。電鏡下，周細(xì)胞的核呈圓盤狀，主要由異染色質(zhì)構(gòu)成，細(xì)胞質(zhì)包含核糖體、高爾基體、線粒體、溶酶體、粗面和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器。周細(xì)胞的突起具有多樣性，在小動(dòng)脈末端的毛細(xì)血管段突起呈圓環(huán)帶狀，在毛細(xì)血管床的中段突起呈細(xì)長(zhǎng)狀，在靜脈端的毛細(xì)血管段突起呈星狀[3，5]。不同形態(tài)突起的周細(xì)胞其肌動(dòng)蛋白表達(dá)不同，具有圓環(huán)帶狀突起的周細(xì)胞表達(dá)α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA），具有細(xì)長(zhǎng)突起的周細(xì)胞部分表達(dá)α-SMA，具有星狀突起的周細(xì)胞不表達(dá)α-SMA[2]。周細(xì)胞表達(dá)肌動(dòng)蛋白故具有收縮性。有學(xué)者認(rèn)為，毛細(xì)血管的直徑變化是由周細(xì)胞產(chǎn)生的，而不是內(nèi)皮細(xì)胞，周細(xì)胞舒張可擴(kuò)張毛細(xì)血管。周細(xì)胞表面表達(dá)血小板衍生生長(zhǎng)因子β受體（platelet derived growth factor receptor β，PDGFR-β）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞2型（neuroglial cell 2，NG2）硫酸軟骨素糖蛋白（chondroitin sulfate glycoprotein，CSGP）[3，6]。

2 周細(xì)胞的功能

2.1 調(diào)節(jié)腦血流及血氧代謝 大腦對(duì)血流波動(dòng)很敏感，血液供應(yīng)的穩(wěn)定性對(duì)維持大腦功能至關(guān)重要。大腦存在多種復(fù)雜的平衡調(diào)節(jié)機(jī)制，以維持充足的腦灌注[7]。最初認(rèn)為，腦血液系統(tǒng)是由腦血管壁、血液循環(huán)成分、神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元組成，但現(xiàn)在認(rèn)為周細(xì)胞也參與其中并發(fā)揮重要作用[8]。在大腦皮層、小腦、視網(wǎng)膜等部位，去極化、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、神經(jīng)元激活等可以使毛細(xì)血管的周細(xì)胞收縮，從而改變毛細(xì)血管的直徑[9]。在大腦皮層，神經(jīng)元激活等使幾乎相同數(shù)量的毛細(xì)血管和小動(dòng)脈擴(kuò)張，毛細(xì)血管擴(kuò)張發(fā)生在小動(dòng)脈擴(kuò)張之前，且毛細(xì)血管擴(kuò)張的發(fā)生與周細(xì)胞的存在相關(guān)，這意味著毛細(xì)血管擴(kuò)張是由活性物引起周細(xì)胞松弛的主動(dòng)擴(kuò)張，而不是由小動(dòng)脈擴(kuò)張產(chǎn)生局部血壓增加的被動(dòng)反應(yīng)[6，10]。周細(xì)胞通過收縮和松弛，改變毛細(xì)血管直徑，使CBF重新分配。毛細(xì)血管收縮時(shí)，毛細(xì)血管收縮點(diǎn)的大小不允許血細(xì)胞通過，但允許血漿通過，造成血細(xì)胞攔截而血漿流動(dòng)不間斷，即氧傳輸不足，同時(shí)葡萄糖繼續(xù)使用，促使無氧糖酵解乳酸鹽形成增加造成異相乳酸性酸中毒。在缺血性卒中上述原因可能是決定梗死的關(guān)鍵[11]。

2.2 維持血腦屏障穩(wěn)定 BBB指血-腦及血-腦脊液屏障，是腦毛細(xì)血管的特征性結(jié)構(gòu)，限制周圍血細(xì)胞和大分子物質(zhì)從腦毛細(xì)血管進(jìn)入腦組織，可使腦組織少受甚至不受血液中有害物質(zhì)的損害從而保護(hù)腦組織，維持腦組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，同時(shí)對(duì)維持CNS神經(jīng)元的正?；顒?dòng)起著重要作用[1，12]。周細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)BBB形成和維持BBB功能起重要作用[13]。有證據(jù)表明功能性的BBB在胚胎時(shí)期星形膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)前已經(jīng)形成，其中周細(xì)胞是形成BBB所必需的并且調(diào)節(jié)和維持BBB結(jié)構(gòu)完整性，周細(xì)胞誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接，抑制引起血管通透性增加的分子表達(dá)。轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，周細(xì)胞表達(dá)減少引起B(yǎng)BB通透性增加。分離血管壁上的周細(xì)胞，引起B(yǎng)BB喪失內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致緊密連接表達(dá)減少，引起胞飲和滲漏增加[14-15]。慢性BBB破壞可導(dǎo)致血液衍生的神經(jīng)毒性蛋白在CNS的積累包括纖維蛋白、凝血酶、血紅蛋白、含鐵血黃素、游離鐵和纖溶酶等，通過直接接觸神經(jīng)元產(chǎn)生毒性或氧化應(yīng)激，引起進(jìn)行性神經(jīng)元變性從而造成神經(jīng)元的損傷[13]。

2.3 穩(wěn)定新生血管 在血管生成的早期階段即胚胎時(shí)期血管生成階段，周細(xì)胞發(fā)揮重要作用。在血管生成階段，內(nèi)皮源性PDGFR-β和周細(xì)胞表達(dá)的受體PDGFR結(jié)合，介導(dǎo)周細(xì)胞增殖和遷移，黏附在血管腔上，周細(xì)胞進(jìn)一步調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量并促進(jìn)生成穩(wěn)定、成熟的血管網(wǎng)[16]。在PDGFR-β突變的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中周細(xì)胞缺失，胚胎時(shí)期可以出現(xiàn)血管發(fā)芽，但是形成的血管管腔粗細(xì)不均，局灶性或彌漫性管腔擴(kuò)張，常出現(xiàn)易于破裂的微動(dòng)脈瘤，這表明周細(xì)胞對(duì)調(diào)節(jié)血管穩(wěn)定性至關(guān)重要[17-18]。周細(xì)胞還涉及參與神經(jīng)發(fā)生中血管生成信號(hào)分子的調(diào)節(jié)。周細(xì)胞分泌促血管生成細(xì)胞因子即血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），VEGF反過來促進(jìn)周細(xì)胞增殖[19]。

2.4 多能干細(xì)胞功能 周細(xì)胞被認(rèn)為作為多能干細(xì)胞具有巨大的再生潛能。從不同組織分離的周細(xì)胞，在體外培養(yǎng)后可以分化成多種細(xì)胞類型，如樹突狀細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等[20-21]。在體內(nèi)，內(nèi)源性周細(xì)胞被認(rèn)為是存在于組織的祖細(xì)胞，可以通過分化替換損傷細(xì)胞（不同類型的細(xì)胞），有助于組織修復(fù)和再生，并且可以進(jìn)一步促進(jìn)組織愈合。有研究者將周細(xì)胞注入急性心肌梗死老鼠的心臟，周細(xì)胞的再生能力增強(qiáng)了心臟的修復(fù)[22]。將成人CNS的周細(xì)胞分離并進(jìn)行體外培養(yǎng)，通過多重免疫細(xì)胞化學(xué)標(biāo)記培養(yǎng)的細(xì)胞群。這些細(xì)胞表達(dá)出周細(xì)胞、神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等特征性標(biāo)志物，許多細(xì)胞雙重表達(dá)不同細(xì)胞類型的特征性標(biāo)志物，將這些細(xì)胞繼續(xù)培養(yǎng)，可分化出神經(jīng)譜系中的多種細(xì)胞類型，說明成人CNS周細(xì)胞具有神經(jīng)干細(xì)胞功能[19，23]。Nuno Guimar?es-Camboa等[20]通過研究認(rèn)為心臟、腦、骨骼肌和脂肪組織的內(nèi)源性成熟的周細(xì)胞不表現(xiàn)出多能干細(xì)胞的功能，其認(rèn)為體外培養(yǎng)或體內(nèi)移植后周細(xì)胞表現(xiàn)出多能干細(xì)胞的功能，可能與人工細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境有關(guān)。內(nèi)源性周細(xì)胞如何表現(xiàn)出多能干細(xì)胞的功能，仍需進(jìn)一步研究。

3 周細(xì)胞與CNS疾病

3.1 卒中 缺血性卒中，可通過多個(gè)途徑引起周細(xì)胞的收縮和死亡，如缺血性腦組織釋放三磷腺苷和血栓素A2能有效地引起周細(xì)胞的收縮，活性氧可引起肌動(dòng)蛋白運(yùn)動(dòng)而引起周細(xì)胞收縮[24]。周細(xì)胞收縮引起毛細(xì)血管收縮，隨后周細(xì)胞死亡[15，25]。即使血管上游的致病血栓祛除，堵塞的動(dòng)脈重新開放，由于周細(xì)胞死亡造成毛細(xì)血管的收縮長(zhǎng)期持續(xù)，毛細(xì)血管再灌注受到限制，這是缺血性卒中后無復(fù)流現(xiàn)象的原因。此外，周細(xì)胞的死亡有可能導(dǎo)致BBB的破壞[2，6]。有觀點(diǎn)認(rèn)為，在缺血性卒中的不同階段，周細(xì)胞發(fā)揮不同的作用：①超急性期，周細(xì)胞收縮和死亡可能是腦毛細(xì)血管中無復(fù)流現(xiàn)象的原因。②急性期，周細(xì)胞從毛細(xì)血管分離并參與炎癥免疫反應(yīng)，導(dǎo)致BBB損傷和腦水腫。周細(xì)胞同時(shí)可以通過保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子，達(dá)到穩(wěn)定BBB和神經(jīng)保護(hù)的作用。③恢復(fù)期，周細(xì)胞有助于血管生成和神經(jīng)發(fā)生，從而促進(jìn)損傷恢復(fù)[26]。缺血性卒中后預(yù)防周細(xì)胞死亡成為重要的治療策略，周細(xì)胞成為缺血性卒中的潛在治療靶點(diǎn)[6，27]。

在出血性卒中，周細(xì)胞可在不同階段發(fā)揮不同的作用：①出血前，功能障礙和形態(tài)異常的周細(xì)胞可導(dǎo)致動(dòng)脈瘤形成、血管脆性增加、血流動(dòng)力學(xué)紊亂，最終導(dǎo)致脈管系統(tǒng)破裂[28]；在PDGFR-β突變的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中周細(xì)胞缺失，毛細(xì)血管具有出血傾向[15]。②出血急性期，復(fù)雜的出血微環(huán)境導(dǎo)致周細(xì)胞死亡，進(jìn)一步造成BBB破壞，周細(xì)胞可以介導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、白質(zhì)損傷，并最終加重神經(jīng)損傷。③出血恢復(fù)期，被激活的周細(xì)胞可以分化成神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以修復(fù)神經(jīng)血管網(wǎng)。周細(xì)胞可以吞噬紅細(xì)胞，使腦實(shí)質(zhì)免受毛細(xì)血管外漏的紅細(xì)胞造成的繼發(fā)性損傷。此外，許多周細(xì)胞聚集到損傷處有助于BBB的重塑，從而促進(jìn)卒中后的神經(jīng)血管功能恢復(fù)[15，28]。有觀點(diǎn)認(rèn)為，周細(xì)胞具有促凝和抗凝雙重功能，周細(xì)胞在出血性卒中具有協(xié)調(diào)止血和血栓形成的作用。其中，周細(xì)胞表達(dá)具有功能的活性組織因子，其激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，負(fù)調(diào)節(jié)纖維蛋白溶解，達(dá)到促血栓形成作用，該作用有助于調(diào)節(jié)和降低顱內(nèi)微出血的風(fēng)險(xiǎn)[15]。由于周細(xì)胞出血性卒中病理生理學(xué)中的多重功能，周細(xì)胞有可能成為出血性卒中的治療靶點(diǎn)。

3.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變 周細(xì)胞嵌入視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的基膜，并與糖尿病視網(wǎng)膜病變有關(guān)。視網(wǎng)膜毛細(xì)血管較其他組織更依賴周細(xì)胞，周細(xì)胞是維持視網(wǎng)膜毛細(xì)血管穩(wěn)定性和血視網(wǎng)膜屏障的關(guān)鍵[2，29]。周細(xì)胞對(duì)高血糖的代謝環(huán)境高度敏感，在糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙诎l(fā)生周細(xì)胞凋亡[30]，并且證據(jù)表明周細(xì)胞的凋亡可能導(dǎo)致毛細(xì)血管的穩(wěn)定性受損，有可能出現(xiàn)微動(dòng)脈瘤造成微出血和毛細(xì)血管灌注損傷等，使視網(wǎng)膜毛細(xì)血管逐漸閉塞和血視網(wǎng)膜屏障破壞。最近，糖尿病視網(wǎng)膜中周細(xì)胞的凋亡被認(rèn)為是糖尿病視網(wǎng)膜病變的標(biāo)志[31-32]，周細(xì)胞可能成為糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療靶點(diǎn)。

3.3 阿爾茨海默病 AD患者大腦組織病理標(biāo)本具有小血管病的血管變化證據(jù)，包括周細(xì)胞損傷、變性和萎縮，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，平滑肌細(xì)胞變性，基底膜增厚，緊密連接和黏附連接蛋白減少，毛細(xì)血管密度降低等。有研究認(rèn)為周細(xì)胞與AD中的血管功能障礙、β淀粉樣蛋白（amyloid-β protein，Aβ）神經(jīng)變性、tau病理變化、神經(jīng)元丟失等密切相關(guān)[33-34]。對(duì)AD患者大腦的尸檢結(jié)果顯示，退化的周細(xì)胞內(nèi)檢測(cè)到淀粉樣沉積物，認(rèn)為在AD中周細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致腦灌注不足和Aβ清除損傷，揭示出該疾病的一個(gè)新的時(shí)間變化順序，先由周細(xì)胞引起的微循環(huán)的功能障礙繼而引起神經(jīng)元變性[2]。在AD中，周細(xì)胞功能障礙引起B(yǎng)BB損傷，使血液來源的蛋白質(zhì)（如免疫球蛋白、白蛋白、纖維蛋白原和凝血酶）在海馬和皮層中積累，進(jìn)一步引起損傷[14]。在AD中，周細(xì)胞可能成為潛在的治療目標(biāo)。

3.4 CADASIL CADASIL是一種遺傳性小動(dòng)脈疾病，表現(xiàn)為腦血管功能障礙和進(jìn)行性癡呆。此病由Notch3基因突變引起，導(dǎo)致小動(dòng)脈和微小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞退化和功能喪失，平滑肌細(xì)胞表面可見嗜鋨顆粒（granular osmiophilic material，GOM）。周細(xì)胞也表達(dá)Notch3基因[35]，在CADASIL中，周細(xì)胞表面可見GOM，導(dǎo)致周細(xì)胞數(shù)目及周細(xì)胞覆蓋在毛細(xì)血管的突起顯著減少，這些變化與星形膠質(zhì)細(xì)胞終足自毛細(xì)血管分離、血漿蛋白泄漏、內(nèi)皮粘連蛋白表達(dá)減少、毛細(xì)血管對(duì)二氧化碳反應(yīng)性下降相關(guān)[36-37]。周細(xì)胞損傷同時(shí)引起毛細(xì)血管通透性增加和功能障礙，導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷。周細(xì)胞調(diào)節(jié)毛細(xì)血管收縮性，其損傷導(dǎo)致血管舒縮反應(yīng)異常，該異常出現(xiàn)在CADASIL血管壁組織病理變化之前[38]。因此，保護(hù)周細(xì)胞可能代表一種新的CADASIL的治療策略。

Robert A Hill等[39]認(rèn)為顱內(nèi)毛細(xì)血管中的周細(xì)胞完全缺乏α-SMA的表達(dá)，小動(dòng)脈末端的毛細(xì)血管段具有圓環(huán)帶狀突起的壁細(xì)胞為典型的平滑肌細(xì)胞。不能僅從位置和大小鑒定毛細(xì)血管的所有壁細(xì)胞，因?yàn)檫@些壁細(xì)胞均表達(dá)生長(zhǎng)因子受體PDGFR-β和NG2-CSGP。識(shí)別壁細(xì)胞的可靠手段是通過α-SMA表達(dá)和突起的形態(tài)區(qū)別，具有圓環(huán)帶狀突起且表達(dá)α-SMA的壁細(xì)胞為平滑肌細(xì)胞，突起為細(xì)長(zhǎng)狀且不表達(dá)α-SMA為周細(xì)胞，最后其認(rèn)為具有收縮作用調(diào)節(jié)CBF及病理情況下對(duì)微循環(huán)起主要作用的為平滑肌細(xì)胞而不是周細(xì)胞[39]。該觀點(diǎn)與之前的文獻(xiàn)觀點(diǎn)不同之處主要是對(duì)周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的定義不同，但他們所指的具有收縮性的細(xì)胞均為小動(dòng)脈末端的毛細(xì)血管段呈圓環(huán)帶狀突起的細(xì)胞，該細(xì)胞具有收縮性對(duì)CBF及病理情況下的微循環(huán)起主要作用。對(duì)于周細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞的定義不同，造成了不同的結(jié)論，對(duì)該細(xì)胞的定義仍需進(jìn)一步的研究。

綜上所述，周細(xì)胞具有多種功能，與CNS疾病密切相關(guān)。進(jìn)一步深入研究周細(xì)胞的分布、功能，有可能為CNS相關(guān)疾病提供新的治療靶點(diǎn)。

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