杜薇 李毅剛

半乳糖凝集素3(Galectin 3, Gal-3)是β半乳糖凝集素家族中的成員之一，在上皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞等多種細(xì)胞中均有表達(dá)，可介導(dǎo)多種生物學(xué)及病理生理學(xué)過程[1-3]。Gal-3在心血管疾病中發(fā)揮重要作用[4]，其與心力衰竭[5]、動(dòng)脈粥樣硬化[6]、肥厚型心肌病[7]等疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。近年來，Gal-3作為炎癥及纖維化的新型生物學(xué)指標(biāo)，其與心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)的發(fā)生發(fā)展、診斷治療、預(yù)后評(píng)估等方面的研究亦取得了顯著進(jìn)展。在此，筆者對(duì)目前Gal-3與房顫的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 Gal-3與心肌纖維化

既往動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)Gal-3在肝[8]、腎[9]、肺[10]、心臟[11]等多種器官纖維化過程中發(fā)揮重要作用。目前多項(xiàng)研究表明，Gal-3與房顫[12]、心力衰竭[13]、擴(kuò)張型心肌病[14]等多種心血管疾病的心肌纖維化程度亦具有相關(guān)性。

關(guān)于Gal-3致心肌纖維化的分子生物學(xué)機(jī)制，目前已有眾多的研究與猜想。研究顯示，Gal-3可以有選擇性地激活巨噬細(xì)胞[15]，而激活的巨噬細(xì)胞可進(jìn)一步分泌Gal-3，同時(shí)，Gal-3通過旁分泌作用特異性作用于心肌細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)，與其中某些蛋白如細(xì)胞表面受體、膠原蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白相結(jié)合，參與膠原蛋白的成熟、外化和交聯(lián)過程[11]。在此過程中，Gal-3被激活并和其它Gal-3殘基結(jié)合成二聚體，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而使細(xì)胞外基質(zhì)堆積、組織僵硬度增加[16]。

同時(shí)，Gal-3可募集單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、成纖維細(xì)胞至心肌組織內(nèi)，與上述細(xì)胞一同定位于纖維化部位，促進(jìn)該處炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，并誘導(dǎo)一系列炎癥因子如轉(zhuǎn)化生子因子β(TGF-β)、白細(xì)胞介素1(IL-1)、白細(xì)胞介素2(IL-2)的釋放，加速成纖維細(xì)胞的增殖以及轉(zhuǎn)化，直接誘導(dǎo)I型膠原蛋白在細(xì)胞外基質(zhì)中沉積[17-18]。

另外，Gal-3可通過TGF-β進(jìn)一步發(fā)揮其促炎、促纖維化的作用。Gal-3五聚體可與TGF-β受體氨基端多聚乙酰氨基乳糖結(jié)構(gòu)域(LacNac)結(jié)合，使TGF-β受體滯留在肌成纖維細(xì)胞表面并內(nèi)化，由此增強(qiáng)TGF-β及其下游通路的作用[19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，Gal-3可能通過激活TGF-β/Smad3通路介導(dǎo)的肌成纖維細(xì)胞增殖來促進(jìn)心肌和血管纖維化形成[20]。

目前有研究證實(shí)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與Gal-3在介導(dǎo)心肌纖維化中存在共同的信號(hào)通路。在一種雙轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，實(shí)驗(yàn)組小鼠高表達(dá)醛固酮合酶以及腎素基因，高醛固酮水平增加了心肌的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并促進(jìn)了心肌中Gal-3、骨橋蛋白、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1) mRNA的表達(dá)，提示醛固酮在刺激巨噬細(xì)胞分泌Gal-3以及穩(wěn)定纖維化-抗纖維化平衡中發(fā)揮重要作用[21]。

2 Gal-3與房顫的臨床研究進(jìn)展

目前已有多項(xiàng)研究顯示炎癥及纖維化在房顫發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵作用。Frustaci等[22]通過對(duì)孤立性房顫患者右房心肌活檢發(fā)現(xiàn)房顫的發(fā)生與炎癥反應(yīng)及纖維化有關(guān)。Li等[23]對(duì)犬房顫模型的心房組織切片時(shí)發(fā)現(xiàn)心房肌細(xì)胞壞死、間質(zhì)膠原沉積、心肌組織纖維化明顯。Boldt等[24]發(fā)現(xiàn)繼發(fā)于二尖瓣病變的房顫患者心肌組織中膠原沉積增加。Xu等[25]發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞外基質(zhì)的容積以及組分與房顫狀態(tài)有關(guān)。而Gal-3作為新近發(fā)現(xiàn)的重要的促炎、促纖維化因子，其與房顫的發(fā)生發(fā)展、病情評(píng)估以及手術(shù)預(yù)后均有著密切聯(lián)系。

2.1Gal-3與房顫發(fā)病預(yù)測(cè) 已有多項(xiàng)研究肯定了Gal-3在預(yù)測(cè)不同人群罹患房顫風(fēng)險(xiǎn)中的作用。Szadkowska等[26]發(fā)現(xiàn)對(duì)于接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的初發(fā)急性心肌梗死患者，血漿中Gal-3濃度>16 ng/ml與住院期間新發(fā)房顫情況獨(dú)立相關(guān)。Alexandre等[27]在一項(xiàng)關(guān)于29例行冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)患者的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)前血漿Gal-3水平與術(shù)后房顫發(fā)生有關(guān)，但是否具有預(yù)測(cè)價(jià)值尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，Van Der Velde團(tuán)隊(duì)[4]通過對(duì)5 958人的普通人群平均隨訪12.5年，發(fā)現(xiàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)Gal-3濃度與單次測(cè)定Gal-3濃度相比，前者對(duì)人群新發(fā)房顫的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性更高。

然而，Ho等[28]的一項(xiàng)有關(guān)3 306名弗雷明漢后代群體(the Framingham offspring cohort)的前瞻性研究指出，在僅校正年齡與性別因素后，Gal-3濃度與人群房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；而在校正年齡、性別及已知的房顫相關(guān)危險(xiǎn)因素(如身體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、糖尿病、吸煙、心肌梗死史、心力衰竭)后，Gal-3則不能預(yù)測(cè)房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步研究顯示，在已知的房顫相關(guān)危險(xiǎn)因素中加入對(duì)Gal-3濃度的評(píng)估，亦不能增加對(duì)房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。因此，Gal-3對(duì)人群中房顫發(fā)病的預(yù)測(cè)價(jià)值仍需進(jìn)一步佐證。

2.2Gal-3與房顫病情評(píng)估 有研究表明血漿中Gal-3濃度可用以評(píng)估房顫患者心臟重構(gòu)的程度。Yalcin等[12]通過延遲增強(qiáng)心臟磁共振成像(DE-MRI)對(duì)陣發(fā)性房顫患者的心房纖維化程度進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)通過超聲心動(dòng)圖記錄患者左房、右房、全心房?jī)?nèi)電機(jī)械延遲時(shí)間(atrial electromechanical delay, AEMD)以評(píng)價(jià)其心臟電重構(gòu)程度。結(jié)果表明Gal-3與陣發(fā)性房顫患者心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)程度密切相關(guān)。該團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)病例對(duì)照研究則進(jìn)一步證實(shí)了Gal-3與房顫患者心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)密切相關(guān)[29]。此外，劉璀等[30]發(fā)現(xiàn)Gal-3與孤立性房顫患者的心肌纖維化亦具有相關(guān)性。然而，Osman 等[31]發(fā)現(xiàn)房顫患者血漿中Gal-3濃度雖顯著高于正常竇性心律者，但血漿中Gal-3濃度與左房容積指數(shù)無明顯關(guān)聯(lián)，提示Gal-3可作為房顫患者心房重構(gòu)的早期臨床指標(biāo)，但關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)。

針對(duì)不同種類的房顫人群(如初發(fā)房顫、陣發(fā)性房顫、房顫合并代謝綜合征等)，血漿中Gal-3濃度與疾病的評(píng)估亦有所研究。Chen等[32]發(fā)現(xiàn)高Gal-3濃度與高齡、女性、高超敏C反應(yīng)蛋白濃度以及低血肌酐濃度同為初發(fā)房顫的獨(dú)立相關(guān)因素。Selcoki等[33]發(fā)現(xiàn)Gal-3可作為陣發(fā)性房顫病情評(píng)估的新型生物學(xué)指標(biāo)。Ionin等[34]則發(fā)現(xiàn)血漿中Gal-3與醛固酮水平為高血壓合并肥胖患者罹患房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3Gal-3與房顫手術(shù)預(yù)后 Gal-3對(duì)于房顫射頻消融手術(shù)預(yù)后的評(píng)估價(jià)值目前尚存在爭(zhēng)論。Clementy等[35]通過對(duì)160名房顫患者射頻消融術(shù)后隨訪12個(gè)月發(fā)現(xiàn)，Gal-3濃度與左房?jī)?nèi)徑(left atrial diameter, LAD)同為預(yù)測(cè)房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Wu等[36]發(fā)現(xiàn)血漿中Gal-3濃度與LAD對(duì)孤立性房顫患者射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)情況同樣有預(yù)測(cè)價(jià)值，且Gal-3與LAD聯(lián)合應(yīng)用的預(yù)測(cè)價(jià)值較單一指標(biāo)更高。此外，Takemoto等[37]發(fā)現(xiàn)房顫患者術(shù)前冠狀竇內(nèi)血Gal-3濃度為預(yù)測(cè)其射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

然而Kornej團(tuán)隊(duì)[38]一項(xiàng)關(guān)于105名房顫患者的前瞻性研究則否定了Gal-3在預(yù)測(cè)房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)中的意義。研究者發(fā)現(xiàn)Gal-3濃度與人群身體質(zhì)量指數(shù)有關(guān)而非房顫本身，且Gal-3濃度在射頻消融手術(shù)前后無明顯差異。同時(shí)，血漿中Gal-3濃度與房顫早期(術(shù)后1周內(nèi))復(fù)發(fā)或晚期(術(shù)后3～6個(gè)月內(nèi))復(fù)發(fā)無關(guān)。對(duì)此作者表示，Gal-3與細(xì)胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)化以及炎癥、纖維化等多種生物學(xué)過程有關(guān)，血中Gal-3濃度可能是年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、房顫類型等多種因素的綜合反映。此外，Begg等[39]表示血漿中Gal-3濃度對(duì)房顫患者直流電復(fù)律術(shù)后的預(yù)后同樣沒有預(yù)測(cè)價(jià)值。

2.4Gal-3與房顫治療 已有研究表明某些特異性阻斷Gal-3作用的藥物在減緩心臟重構(gòu)、降低房顫負(fù)荷中發(fā)揮積極作用。

GM-CT是一種半乳甘露聚糖，可與Gal-3的糖識(shí)別結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而抑制Gal-3的作用[40]。在20例羊房顫模型中，體內(nèi)外試驗(yàn)表明GM-CT可減緩房顫所致的心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)與電重構(gòu)，且GM-CT可減輕房顫負(fù)荷，抑制陣發(fā)性房顫向持續(xù)性房顫的轉(zhuǎn)變[37]。此前有研究表明半乳糖凝集素1(Galectin 1, Gal-1)亦可促進(jìn)心臟肌成纖維細(xì)胞增殖[41]，但在上述模型中，可有效抑制Gal-3的GM-CT劑量無法有效抑制Gal-1，提示GM-CT對(duì)Gal-3具有高選擇性，因此更具有臨床應(yīng)用價(jià)值[37]。

除GM-CT外，N-乙?；?絲氨酰-天門冬酰-賴氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)抑制Gal-3的作用亦被證實(shí)。Ac-SDKP是一種天然存在的具有抗炎、抗纖維化作用的多肽，可被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)水解，并介導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)發(fā)揮抗炎、抗纖維化的作用[42]。既往研究表明，Ac-SDKP可通過抑制由Gal-3誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化以及細(xì)胞因子分泌來發(fā)揮其抗炎作用[43]。Liu等[20]發(fā)現(xiàn)在成年雄性大鼠左室心肌組織中，局部注射Ac-SDKP可能通過抑制TGF-β/Smad3通路來部分或完全抑制Gal-3誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、成纖維細(xì)胞增殖、心肌間質(zhì)及周圍血管纖維化、心肌肥厚、心臟收縮-舒張功能障礙等過程，提示Ac-SDKP在治療由免疫或炎癥反應(yīng)(如病毒性心肌炎、心臟移植后排異反應(yīng)、心包炎等)介導(dǎo)的房顫或心力衰竭進(jìn)程中有一定治療價(jià)值。但本試驗(yàn)僅說明Ac-SDKP能通過心內(nèi)注射在心臟局部發(fā)揮治療作用，對(duì)于外周血循環(huán)中的治療作用尚需進(jìn)一步證實(shí)。

3 小結(jié)

Gal-3作為新型炎癥及纖維化指標(biāo)，是目前基礎(chǔ)及臨床研究的熱點(diǎn)，其與房顫的發(fā)生發(fā)展、診斷治療、預(yù)后評(píng)估等方面的關(guān)系正受到廣泛關(guān)注。多中心大樣本臨床研究肯定了Gal-3在預(yù)測(cè)不同人群罹患房顫風(fēng)險(xiǎn)、評(píng)估房顫患者心臟重構(gòu)程度以及預(yù)測(cè)房顫患者射頻消融手術(shù)預(yù)后中的作用。然而，仍有研究顯示Gal-3與房顫發(fā)生或射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)無關(guān)。因此，關(guān)于Gal-3在預(yù)測(cè)房顫發(fā)生以及射頻消融手術(shù)預(yù)后中的作用，仍需要大量的基礎(chǔ)以及臨床研究予以佐證。另一方面，目前動(dòng)物試驗(yàn)已證實(shí)Gal-3的藥物抑制劑在減緩心臟重構(gòu)、降低房顫負(fù)荷中的作用。抑制Gal-3的生成或者阻斷Gal-3的基因表達(dá)，可以有效控制心肌纖維化并逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。因此，Gal-3抑制劑可能會(huì)為臨床上房顫預(yù)防以及特異性治療帶來新的曙光。

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