張 佳 陳 峙 丁現(xiàn)帥

(陜西漢江藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，陜西 漢中 723000)

康唑類母核，(±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇，是用于咪康唑、益康唑、酮庚唑等康唑類藥物合成的重要藥物母核。本文所涉及的合成路線如圖1?；衔?(2,4-二氯苯乙酮)與溴發(fā)生溴代，生成化合物3(2-溴-2',4'-二氯苯乙酮)，化合物3與咪唑縮合得到化合物4，化合物4與被硼氫化鈉得到化合物1(±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇。

本文主要涉及的雜質(zhì)如圖2。

圖1 化合物1合成路線圖Fig 1 Synthetic route of Compound 1

圖2 關(guān)鍵雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式Fig 2 Structural formula of Critical impurities

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 分析設(shè)備

熔點(diǎn)儀YRT-3(天大天發(fā))

紅外光譜儀Thermo Nexus 470型

液相色譜島津LC-10AT VAP

核磁共振儀Bruker 500MHz NMR apparatus

質(zhì)譜儀Waters Xevo G2-S QTof

1.2 (±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的合成

將18.90g (0.1mol)化合物2溶解到二氯甲烷中，滴加1～2滴溴素，等待反應(yīng)起動(dòng)，顏色消失后持續(xù)緩慢滴加溴素15.98g (0.1mol)，滴加完成后保溫反應(yīng)，過程中用NaOH溶液吸收生成的HBr，TLC中控反應(yīng)，NaHCO3水溶液洗去生成未揮發(fā)出的HBr，得到化合物3的二氯甲烷溶液?；亓鳡顟B(tài)下將上述溶液滴加到過量咪唑的二氯甲烷溶液中，TLC中控反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)pH，水洗回收咪唑，得到化合物4的二氯甲烷溶液，蒸餾得到油狀物；加入醇/水，滴加1.13g NaBH4水溶液，TLC中控反應(yīng)，分層，還原過程中析晶，過濾得到固體1 (±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇。

總收率：65%，HPLC純度：99.5%(面積歸一化法)MS(m/z):258[M+H];1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):3.65(s,1H,OH);4.34～4.09(m,2H,N-CH2);4.50(m,1H,O-CH);6.78(d,1H,N-CH);7.22～7.30(m,3H,-CH);7.73(s,1H,-CH);7.92(s,1H,-CH)。

工藝流程圖如圖3。

圖3 工藝流程圖Fig 3 Flow chart

1.3 雜質(zhì)1的合成

圖4 雜質(zhì)1合成路線Fig 4 Synthetic route of Impurity 1

將18.90 g(0.1 mol)化合物2溶解到二氯甲烷中，滴加1～2滴溴素，等待反應(yīng)起動(dòng)，顏色消失后持續(xù)緩慢滴加溴素15.98 g(0.1 mol)，滴加完成后保溫反應(yīng)，過程中用NaOH溶液吸收生成的HBr，TLC中控反應(yīng)，NaHCO3水溶液洗去生成未揮發(fā)出的HBr，得到化合物3的二氯甲烷溶液?；亓鳡顟B(tài)下將上述溶液滴加到過量2-甲基咪唑的二氯甲烷溶液中，TLC中控反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)pH，水洗去除過量的2-甲基咪唑，得到化合物4’的二氯甲烷溶液，蒸餾得到油狀物；加入醇/水，滴加1.13 g NaBH4水溶液，TLC中控反應(yīng)，分層，還原過程中析晶，過濾得到雜質(zhì)1。

總收率：60%，HPLC純度：99.0%(面積歸一化法)MS(m/z):272[M+H]; 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6): 2.51(s,3H,-CH3); 3.65(s,1H,OH); 4.34～4.09(m,2H,N-CH2); 4.50(m,1H,O-CH); 6.74(d,1H,N-CH); 6.96(d,1H,-CH); 7.24～7.30(m,2H,-CH); 7.73(s,1H,-CH)。

圖5 雜質(zhì)2合成路線Fig.5 Synthetic route of Impurity 2

1.4 雜質(zhì)2的合成

將18.90 g (0.1 mol)化合物2溶解到二氯甲烷中，滴加1～2滴溴素，待反應(yīng)起動(dòng)，顏色消失持續(xù)緩慢滴加溴素15.98 g (0.1 mol)，滴加完成后保溫反應(yīng)，過程中用NaOH溶液吸收生成的HBr，TLC中控反應(yīng)，NaHCO3水溶液洗去生成未揮發(fā)出的HBr，得到化合物3的二氯甲烷溶液?；亓鳡顟B(tài)下將上述溶液滴加到過量4-甲基咪唑的二氯甲烷溶液中，TLC中控反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)pH，水洗去除過量的4-甲基咪唑，得到化合物4’的二氯甲烷溶液，蒸餾得油狀物；加入醇/水，滴加1.13 g NaBH4水溶液，TLC中控反應(yīng)，分層，還原過程中析晶，過濾得到雜質(zhì)1。

總收率：62%，HPLC純度：99.2%(面積歸一化法)MS(m/z):258[M+H]; 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6): 2.25(s,3H,-CH3); 3.65(s,1H,OH); 4.34～4.09(m,2H,N-CH2); 4.50(m,1H,O-CH); 6.97(s,1H,-CH); 7.24～7.30(m,2H,-CH); 7.73(s,1H,-CH); 7.92(s,1H,-CH)。

2 分析和討論

所述路線生產(chǎn)出的(±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇，收率高，質(zhì)量好，成本低。與目前所報(bào)道的工藝相比有很大的優(yōu)勢(shì)；工藝中設(shè)計(jì)了溴素和咪唑的回收和利用，這樣既可以極大地降低對(duì)環(huán)境的污染，同時(shí)在一定程度上降低了生產(chǎn)成本；通過大量實(shí)驗(yàn)，作者把前兩步反應(yīng)的反

應(yīng)溶劑確定為二氯甲烷，在前兩步的雜質(zhì)控制方面有很大的積極意義。

在(±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的生產(chǎn)過程中，發(fā)現(xiàn)總有兩個(gè)與主產(chǎn)物性質(zhì)相似的雜質(zhì)存在，我們通過質(zhì)譜檢測，推測出結(jié)構(gòu)式并對(duì)他們進(jìn)行了定向合成。最終找到原因，在原料咪唑中加以控制，得到了質(zhì)量更好的中間體。

3 結(jié) 論

我們把安全環(huán)保的理念貫穿于整條工藝中，設(shè)計(jì)了專門針對(duì)溴素的回收工藝以降低對(duì)環(huán)境的壓力；另外設(shè)計(jì)了一條咪唑回收的工藝，使整條工藝更符合原子經(jīng)濟(jì)性；同時(shí)本著科學(xué)負(fù)責(zé)的態(tài)度，為降低該中間體對(duì)后續(xù)產(chǎn)品的質(zhì)量影響，我們對(duì)該中間體中所產(chǎn)生的未知雜質(zhì)進(jìn)行了定性和合成研究，最終把他們控制在0.1%以下；在國內(nèi)，中間體(±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇，從質(zhì)量、安全環(huán)保以及成本控制等方面都處于較高水平。

[1] Mangassánchez J, Busto E, Gotorfernández V, et al. Asymmetric Chemoenzymatic Synthesis of Miconazole and Econazole Enantiomers. The Importance of Chirality in Their Biological Evaluation[J]. Journal of Organic Chemistry, 2011, 76(7):2115～22.

[2] 楊春龍, 于俊杰, 劉炎炳,等. 2,4-二氯苯乙酮w-位選擇性單溴化反應(yīng)研究[J]. 精細(xì)化工, 2004, 21(2):153～156.

[3] 盧言建, 鄭庚修, 許崇娟,等.α-溴-2,4-二氯苯乙酮合成研究[J]. 精細(xì)與專用化學(xué)品, 2005, 13(22):17～19.