李衛(wèi)云 段淑榮 趙敬堃

50歲以前PD的發(fā)生率是較低的，但是從50歲以后其發(fā)病率迅速增加；65歲以上人群的年發(fā)病率為160/10萬，PD患者男性發(fā)病率多于女性；在大多數(shù)研究中男女比例大約為2.0∶1。近年來隨著對PD臨床研究的不斷發(fā)展，PD的非運動癥狀(non-motor symptoms,NMS)逐漸引起人們的廣泛關(guān)注，NMS已被納入PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。許多 NMS 包括癡呆、抑郁、睡眠障礙、嗅覺減退、精神癥狀、自主神經(jīng)功能障礙等使PD患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，同時也大大縮短了PD患者的生存時間。人們認(rèn)識最早、發(fā)生率最高的非運動癥狀為自主神經(jīng)功能障礙，有研究表明70%～80%的PD患者表現(xiàn)有自主神經(jīng)功能障礙[2]。本研究現(xiàn)對PD患者自主神經(jīng)功能障礙的發(fā)病機制、主要臨床表現(xiàn)和治療進行簡要綜述，以提高醫(yī)生和患者對自主神經(jīng)功能障礙的認(rèn)識，幫助臨床醫(yī)生對PD患者進行早期診斷和治療，提高PD患者的生活質(zhì)量和延長PD患者的生存時間。

1 自主神經(jīng)功能障礙的病理、生理基礎(chǔ)

Braak等將PD患者的病理過程按Lewy小體出現(xiàn)的時間先后順序分為6期[3]，1期主要以便秘、嗅覺障礙為主要表現(xiàn)，主要累及嗅球、迷走神經(jīng)運動核受累；2 期主要引起抑郁、焦慮、快速眼動相睡眠障礙(RBD)、自主神經(jīng)功能障礙等癥狀，表現(xiàn)為脊核、藍斑及腦干其他核團受累；3、4 期臨床主要出現(xiàn)運動癥狀，且此期易被確診，病變主要累及到中腦黑質(zhì)及其他深部核團；5、6期患者可表現(xiàn)為認(rèn)知損害、幻覺、抑郁、焦慮等癥狀，此期PD患者即可表現(xiàn)出運動癥狀，又可表現(xiàn)出非運動癥狀，此期主要是因為Lewy小體累及邊緣系統(tǒng)、皮質(zhì)造成的。自主神經(jīng)功能障礙的發(fā)生主要是因為病變累及到自主神經(jīng)調(diào)節(jié)區(qū)域，病變所累及的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)區(qū)域主要位于交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦、腎上腺髓質(zhì)以及支配心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、及泌尿系統(tǒng)等神經(jīng)叢。另外，不少的抗 PD 藥物也會損害自主神經(jīng)功能，例如左旋多巴開始使用階段可引起直立性低血壓、心律不齊等副作用，但是長期使用之后血壓可以恢復(fù)原來的水平。

2 自主神經(jīng)功能障礙的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制及治療

2.1 心血管系統(tǒng)

目前由于放射性核素間位碘代芐胍(MIBG)單光子發(fā)射斷層掃描技術(shù)的開展和兒茶酚胺臨床檢測的發(fā)展和完善，已更明確地研究了PD患者的血管系統(tǒng)的自主神經(jīng)功能障礙。有研究發(fā)現(xiàn)心臟碘-123-間碘苯甲基胍(MIBG)攝取與PD的非運動癥狀相關(guān)，提示α-突觸核蛋白聚集越多的地方，心臟MIBG攝取率越低[4]。此外，PD的直立性低血壓可能與心臟MIBG攝取率偏低相關(guān)，PD患者心臟的交感和副交感神經(jīng)叢去神經(jīng)支配可導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)功能障礙[5]，而與黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元的缺失關(guān)系不大[6]，主要表現(xiàn)為心率異常、體位性低血壓、臥位高血壓等，多早于運動癥狀出現(xiàn)。

2.1.1 神經(jīng)性直立性低血壓

神經(jīng)性直立性低血壓(orthostatic hy-potension，OH) 是指先從臥位到立位，然后等待2 min后重新測血壓，收縮壓下降≥20 mm Hg和(或)舒張壓下降≥10 mm Hg，是帕金森疾病患者中最常見的自主神經(jīng)功能障礙，約一半以上的PD患者訴有 OH 的癥狀[7]，表現(xiàn)為突然站起時出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐、眼前黑蒙、視物模糊、四肢無力，甚至?xí)炟仕さ乖诘氐劝Y狀。在正常情況下腦部對血壓的自動調(diào)節(jié)范圍為80～160 mmHg SBP，血壓在這個范圍內(nèi)變化時不會引起腦血流量的改變。但是，對于帕金森病患者腦自動調(diào)節(jié)失敗，血壓下降引起腦部灌注不足從而出現(xiàn)上述一系列癥狀。正常情況下在1個人處于直立位置后重力將大約700 mL的血量轉(zhuǎn)移到身體的下部，特別是內(nèi)臟循環(huán)[8]。通常壓力反射介導(dǎo)的引起血管收縮的交感神經(jīng)激活維持站姿的血壓。這種代償性血管收縮在PD患者中不存在或減弱，導(dǎo)致OH。OH 的發(fā)生也與病程、年齡、疾病嚴(yán)重程度及抗 PD 藥物等有關(guān)聯(lián)[9]。有研究表明體位性低血壓也與姿勢和步態(tài)不穩(wěn)有關(guān)。

神經(jīng)性直立性低血壓使帕金森病患者死亡、跌倒和創(chuàng)傷相關(guān)的風(fēng)險大大增加。 神經(jīng)性直立性低血壓大大降低了帕金森病患者的生活質(zhì)量，并導(dǎo)致認(rèn)知功能的減退和身體平衡的失調(diào)。

治療應(yīng)針對改善癥狀，改善患者的功能狀態(tài)，降低與OH相關(guān)的摔倒和暈厥的風(fēng)險。 治療應(yīng)該集中于減輕癥狀，而不是任意的血壓目標(biāo)。OH的治療首選非藥物治療，例如穿彈力襪、保證足量食鹽的攝入等；如果非藥物治療無效，米多君和屈西多巴為較好的選擇。對于少數(shù)伴高血壓病的PD患者應(yīng)減少或停用抗高血壓病藥物，尤其是直接血管擴張藥、利尿劑、交感神經(jīng)藥和α1受體阻滯劑。

2.2 消化系統(tǒng)

帕金森病患者胃腸道紊功能亂是常見的自主神經(jīng)功能紊亂，伴有各種胃腸道癥狀(如慢性流涎、吞咽困難、惡心、嘔吐、便秘等)。 雖然它們在帕金森病的各個階段都很明顯[10]，特別是便秘為早期非運動性癥狀的前驅(qū)標(biāo)志，可能比嗅覺障礙等出現(xiàn)的更早[11-12]。

2.2.1 流 涎

有研究表明有70%～75%[13]PD患者可出現(xiàn)流涎，長時間嚴(yán)重的流涎可導(dǎo)致口周皮膚出現(xiàn)糜爛、潰瘍，持續(xù)的流涎也可導(dǎo)致患者吐字不清，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及社交能力，同時也使患者罹患吸入性肺炎的風(fēng)險大大增加。關(guān)于流涎的發(fā)生機制主要是因為帕金森病患者吞咽困難所造成的唾液清除障礙，而不是唾液分泌過多造成的，在流涎的PD患者中絕大多數(shù)伴有吞咽困難。此外，流涎也與病程的長短、疾病的嚴(yán)重程度、是否伴有癡呆、幻覺、直立性低血壓及是否服用抗抑郁藥物密切相關(guān)。

2.2.2 吞咽困難

絕大多數(shù)PD患者隨著疾病的不斷發(fā)展逐漸出現(xiàn)不同程度的吞咽困難[14]，嚴(yán)重的吞咽困難可導(dǎo)致食物攝入量絕對不足，繼而導(dǎo)致營養(yǎng)不良、重度貧血等不良后果，且吞咽困難易導(dǎo)致PD患者發(fā)生嗆咳，進而導(dǎo)致發(fā)生吸入性肺炎的機率大大增加。吞咽困難可能與咽部肌肉肌張力增高、運動不協(xié)調(diào)有關(guān)。對PD患者死后進行尸檢時發(fā)現(xiàn)，支配PD患者整個胃腸道的神經(jīng)元變性缺失，最嚴(yán)重的是食管下段神經(jīng)元[15-16]。另外，中樞膽堿能功能障礙在吞咽困難中的作用也被提出[17]。

2.2.3 便 秘

目前的研究認(rèn)為便秘是PD患者最常出現(xiàn)的自主神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)之一，發(fā)生率高達70%～89% ，可發(fā)生于PD患者的各個病程階段。便秘給PD患者的生活帶來很大痛苦，長期便秘導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，甚至?xí)T發(fā)如腸梗阻、腦出血、心肌梗死等嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重時可能導(dǎo)致患者猝死，給患者帶來了極大的痛苦。研究表明，大量的α-突觸核蛋白沉積便秘的PD患者的結(jié)腸中，甚至在PD患者運動癥狀出現(xiàn)前8年就可找到α-突觸核蛋白[18]，提示便秘可早于PD運動癥狀發(fā)生。另一項耗時20年的臨床研究顯示在帕金森病患者患病過程中便秘比運動障礙早出現(xiàn)近20年或者更長時間[19]，這些證據(jù)足夠證明便秘是PD患者重要的早期臨床表現(xiàn)。支配胃腸道的神經(jīng)發(fā)生變性，導(dǎo)致胃腸道正常的有節(jié)律的蠕動功能和分泌功能紊亂是PD便秘發(fā)生的主要原因。另外，便秘的發(fā)生還可能與疾病本身的嚴(yán)重程度、患者的年齡、纖維和水的攝入量、患者的運動量等均有相關(guān)性。

流涎的治療首選藥物治療，目前治療流涎的藥物有抗膽堿藥或抗組胺藥兩種，必要時還可以于舌下腺、頜下腺局部注射肉毒毒素可減輕癥狀，上述方法治療無效時可選擇外科手術(shù)切除舌下腺和唾液腺等。對于吞咽困難的PD患者，建議每次進食少量的食物，緩慢進流質(zhì)或半流質(zhì)飲食，嚴(yán)重者可鼻飼飲食以保證足夠的營養(yǎng)供應(yīng)及藥物進入。長期便秘的患者可多食用含植物纖維多的蔬菜(例如韭菜、菠菜、芹菜、白菜等)，多飲溫開水，適當(dāng)增加運動量，適當(dāng)間斷口服弱輕瀉劑( 如蘆薈膠囊、六味安消膠囊、番瀉葉) 、增加胃腸道蠕動的藥( 如馬丁靈) 可有一定效果。

2.3 泌尿系統(tǒng)

大約將近一半的PD患者有泌尿系統(tǒng)癥狀[20]，最常見的癥狀為尿失禁、尿頻、尿急，嚴(yán)重地影響了PD患者的夜間睡眠質(zhì)量。膀胱和尿道分別是由膽堿能副交感神經(jīng)和去甲腎上腺素能交感神經(jīng)元控制的。感受膀胱容積變化的陰部神經(jīng)起源于位于脊髓內(nèi)的Onuf核，并且陰部神經(jīng)還支配外部尿道括約肌。有研究證明，α-突觸核蛋白沉積于具有泌尿系統(tǒng)癥狀的PD患者上述3個部位，這解釋了上述癥狀與自主神經(jīng)受損、大量α-突觸核蛋白沉積相關(guān)[21]。也有一部分患者出現(xiàn)排尿困難、尿潴留的癥狀，與 PD患者的膀胱逼尿肌收縮功能降低、膀胱頸部纖維組織過度增生以及患者可能合并前列腺增生、肥大有關(guān)。針對患者的刺激癥狀，應(yīng)除外尿路感染，夜尿增多應(yīng)減少睡前攝水量及避免吃各種水果，必要時還可以使用外周抗膽堿能藥物。針對梗阻癥狀，α 受體阻滯劑和5α還原酶抑制劑可有效改善癥狀，上述藥物無效時還可以選擇間斷性導(dǎo)尿。另外，對丘腦底核的深層腦刺激(DBS-STN)也可能改善膀胱功能。

2.4 生殖系統(tǒng)

PD患者的性功能障礙很容易被人們所忽視，原因是多方面的，比如大多數(shù)患者在咨詢期間感到不好意思和尷尬，無法向神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生咨詢該方面的問題。此外，許多人認(rèn)為，性欲亢進或者性功能的下降是老年人不可避免的伴隨癥狀，而另一些人則認(rèn)為面對令人困擾的運動癥狀和其他非運動癥狀，性功能方面的問題是無關(guān)緊要的。眾所周知，隨著年齡的增長、疾病和社會心理因素的出現(xiàn)，性生活的渴望逐漸衰退。多達80%的男性PD患者出現(xiàn)性欲降低和勃起功能障礙、射精困難、性不滿等[22]。有研究表明，陽痿在男性患者中高達30%～40%；女性表現(xiàn)為欲望下降，覺醒，陰道干燥導(dǎo)致性交困難，陰道痙攣和性欲減退，達到性高潮困難等。有研究表明，自主神經(jīng)功能障礙是PD發(fā)生勃起功能障礙的重要原因。PD患者發(fā)生性功能障礙的主要原因包括運動障礙、運動遲緩、臥床、翻身困難、情緒不穩(wěn)定、認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙、抑郁以及抗帕金森病藥物的副作用[23]。此外，流涎、過度出汗和皮脂溢出、睡眠周期性腿運動和不安腿綜合征也使患者感到自責(zé)，主動提出與性伴侶分居[24]；Bronner[25]等人研究表明由于害怕被拒絕，患者不愿意接近他們的性伴侶，而他們的配偶覺得他們被忽視；還有可能與患者的年齡、夫妻關(guān)系、病程嚴(yán)重程度、社會壓力及PD的并發(fā)癥等因素相關(guān)。中樞多巴胺能通路在男性性功能障礙中起重要作用，包括性欲增強或勃起活動減退，左旋多巴可改變射精和性高潮的潛伏期[26]；有研究表明在PD患者的抗抑郁藥物中選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)可以導(dǎo)致性功能障礙，而高劑量的三環(huán)類抗抑郁藥如阿米替林或去甲替林和SSRIs可以延遲射精。非典型的精神抑制劑如利培酮和氯氮平可阻斷多巴胺和5-羥色胺受體，還會引起延遲射精[27]。此外，枸櫞酸西地那非及阿樸嗎啡可以提高患者的陰莖勃起功能和性興奮[28]。

2.5 排汗障礙

排汗障礙也是PD患者常見的自主神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)，可表現(xiàn)為多汗、少汗或無汗，一般四肢多表現(xiàn)為少汗，而軀干、面頸部則表現(xiàn)為多汗為主。異常排汗可能與PD患者的交感神經(jīng)皮膚反射反應(yīng)缺失或減少及汗腺的膽堿能神經(jīng)支配減少有關(guān)。現(xiàn)階段的研究表明左旋多巴可加重排汗異常，而多巴胺受體激動劑可緩解排汗癥狀[29]。另外，也可以通過調(diào)整室溫恒定、穿著適量衣物、避免劇烈活動來緩解上述癥狀。

3 結(jié)束語

自主神經(jīng)功能障礙發(fā)生于絕大多數(shù)PD患者身上，給患者的生活帶來很多不便。臨床醫(yī)生應(yīng)提高自己的診斷水平，早期識別PD患者自主神經(jīng)功能障礙的癥狀并及時給予最安全、有效的治療，從而給 PD患者的生活質(zhì)量帶來新的希望。