宋金齡，王雪鵑，楊 志

北京大學腫瘤醫(yī)院/北京市腫瘤防治研究所核醫(yī)學科，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，北京 100142

胃癌系胃黏膜上皮發(fā)生的惡性腫瘤，占胃部惡性腫瘤的95%以上，在全世界腫瘤相關(guān)死亡率中居第3位［1］。研究顯示，胃癌5年生存率不足25%，僅2010年就有75萬人死于胃癌［2］。令人擔憂的是，胃癌每年新發(fā)病例中超過一半來自亞洲，特別是中國，因此早期診斷和精準治療對降低胃癌死亡率和延長生存期至關(guān)重要。目前，胃癌的主要檢查手段是CT和超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS），兩者在病灶檢出和（或）分期中發(fā)揮著重要作用。但由于CT難以區(qū)別化療后組織變化（如纖維化）與瘤體本身，在胃癌早期療效及預后評估等方面存在一定的局限性［3］。

以18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）為示蹤劑的PET/CT是一種多模態(tài)分子顯像技術(shù)，不但能極其敏感地檢測惡性腫瘤細胞糖代謝變化，而且能準確定位病灶，已成為多數(shù)惡性腫瘤分期、療效判定及預后評價的主要方法。大部分胃癌（尤其中高分化腺癌）能高攝取18F-FDG，因此PET/CT在胃癌分期、療效評估及預后預測等方面顯示出獨特優(yōu)勢，并為患者個體化治療奠定了基礎(chǔ)。本文旨在對18F-FDG PET/CT在預測進展期胃癌患者預后中的作用進行綜述。

1 18F-FDG PET/CT顯像原理

1.1 18F-FDG顯像原理及胃癌顯像特點

18F-FDG是葡萄糖類似物，能通過葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（glucose transporter，GLUT）轉(zhuǎn)運進入細胞，受己糖激酶（hexokinase）催化發(fā)生磷酸化反應生成6-磷酸-18F-FDG。后者既不能在磷酸己糖異構(gòu)酶（phosphohexoisomerase，PHI）作用下發(fā)生變構(gòu)而進入三羧酸循環(huán)，也不能通過磷酸酶（phosphatase）將6-磷酸-18F-FDG脫磷酸化而擴散出細胞，只能滯留于細胞內(nèi)。惡性腫瘤細胞膜GLUT表達增加，細胞內(nèi)己糖激酶活性上調(diào)，磷酸酶活性下調(diào)，因此其葡萄糖代謝異?；钴S。

大多數(shù)胃癌（除印戒細胞癌和黏液腺癌）表現(xiàn)為胃壁增厚伴18F-FDG攝取增高，這與細胞表面GLUT1表達相關(guān)，進展期胃癌更是過表達GLUT1。Kawamura等［4］研究了胃癌不同病理亞型的GLUT1表達狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)乳頭狀腺癌是表達GLUT1最多的亞型（44%），管狀腺癌和低分化腺癌GLUT1表達分別為32%和28%，但印戒細胞癌和黏液性腺癌僅有6%和2%。Kim等［5］也證實，彌漫型胃癌（Lauren分型）和差黏附性胃癌［世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分型］對18F-FDG的攝取較低。因此，低攝取18F-FDG的印戒細胞癌或黏液腺癌的影像學診斷仍主要依靠增強CT。

研究顯示，一部分胃癌的細胞膜過表達人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2），這些患者病變進展快，惡性程度高，容易復發(fā)和轉(zhuǎn)移。研究表明，HER-2與18F-FDG攝取相關(guān)，但研究結(jié)果并不完全一致。Chen等［6］研究表明，當排除印戒細胞癌后，HER-2表達陰性者18F-FDG的最大標準攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）較HER-2表達陽性者更高。Kim等［7］研究顯示，進展期胃癌患者原發(fā)灶SUVmax＞3.5可提示HER-2過表達（靈敏度和特異度分別為76.9%和60.2%）。Ki-67是一種識別細胞分裂增殖相關(guān)核蛋白的抗體，其染色陽性率可反映腫瘤細胞增殖狀態(tài)及惡性程度。多項研究顯示，惡性腫瘤SUVmax與Ki-67陽性率存在一定相關(guān)性（非正相關(guān)），可能與腫瘤細胞增殖依靠糖酵解提供能量有關(guān)，但胃癌18F-FDG攝取是否與Ki-67陽性率相關(guān)尚存在爭議［8］。

1.2 影響判斷的因素

18F-FDG作為一種能量底物，也能被正常胃壁攝取，表現(xiàn)為條狀放射性攝取（略高），容易鑒別。在一些良性疾?。ㄈ缬拈T螺桿菌感染、胃炎或潰瘍等）中，胃壁18F-FDG攝取可異常增加，成為PET/CT顯像假陽性的重要原因。此外，胃癌原發(fā)灶大小和深度亦影響病變檢出，病變過小或過表淺可能表現(xiàn)為假陰性［9-10］。

2 18F-FDG PET/CT圖像判斷標準及相關(guān)代謝參數(shù)

18F-FDG PET/CT中，胃癌病灶（包括原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶）的判斷主要依靠視覺評估，即病灶的放射性攝取高于正常組織或周圍本底。常用以下半定量測量參數(shù)評估代謝程度。

SUV為最常用參數(shù)，包括SUVmax與平均SUV（mean SUV，SUVmean）。SUVmax是感興趣區(qū)（region of interest，ROI）中的最大SUV，反映腫瘤組織的最高代謝程度，以2.5為良惡性鑒別閾值。SUVmax與腫瘤性質(zhì)、分級和分期密切相關(guān)，SUVmax越大則腫瘤惡性程度越高。SUVmean代表整個腫瘤的平均代謝值，常用于不均質(zhì)腫塊的代謝測量。由于SUVmean受腫瘤體積及主觀因素影響較大，臨床上主要采用SUVmax。

近年來，腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）兩個半定量代謝參數(shù)成為研究熱點。MTV是高代謝病變的體積，反映異常代謝的腫瘤細胞數(shù)量。MTV常用測量方法為視覺分析法（或肉眼法）和基于不同SUVmax閾值的半自動勾畫法（分割方法），后者更為常用及客觀。目前常用的閾值有SUVmax=2.5、40%SUVmax、50%SUVmax及60%SUVmax等。2010年歐洲核醫(yī)學協(xié)會年會PET腫瘤成像指南推薦用40%SUVmax顯示ROI閾值［11］。選擇何種閾值對病灶進行容積分割，是一個頗具爭議的問題。TLG為ROI內(nèi)病灶MTV與SUVmean的乘積，代表腫瘤負荷及腫瘤細胞葡萄糖利用率，是一個既能反映腫瘤代謝活性又能反映腫瘤代謝體積的綜合參數(shù)。

3 18F-FDG PET/CT與進展期胃癌預后

胃癌患者的預后受諸多因素影響。Zhang等［12］的研究結(jié)果顯示，pT分期、血管或淋巴管侵犯是影響胃癌患者預后的獨立因素。不同病理分型的胃癌患者預后也不同，如乳頭狀腺癌預后較好，未分化腺癌和黏液腺癌的生存期短［13］。不同的術(shù)前新輔助化療方案及手術(shù)術(shù)式也影響胃癌患者的預后［14-15］。因此，準確評估進展期胃癌患者預后是臨床極為關(guān)心的問題。

18F-FDG PET/CT作為一種非侵入性檢查方法，不但能明確原發(fā)病灶大小，提示病理類型，顯示淋巴結(jié)狀態(tài)及遠處轉(zhuǎn)移，而且能通過病灶代謝的改變動態(tài)評估治療療效。因此，胃癌治療前后行18F-FDG PET/CT檢查，根據(jù)代謝常數(shù)及變化率評估療效及預后，逐漸成為研究熱點。目前，相關(guān)研究多關(guān)注治療前PET/CT和治療早期PET/CT，尚未有大宗治療后PET/CT研究的報道。

3.1 治療前18F-FDG PET/CT

治療前18F-FDG PET/CT是指在任何治療前所進行的PET/CT檢查，代表了疾病初始狀態(tài)，即病變累及范圍及程度。研究顯示，胃癌原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移灶代謝程度均與預后相關(guān)。

Kim等［16］在321例胃癌（包括早期及進展期胃癌）患者治療前行PET/CT檢查，將患者分為原發(fā)灶SUVmax＞5.74及SUVmax≤5.74兩組。結(jié)果顯示，兩組無進展生存期（progressionfree survival，PFS）分別為30.9個月和24.3個月(P＜0.01)。多因素分析證實，SUVmax是PFS的獨立預測因子。Park等［17］對82例進展期胃癌患者行基線PET/CT檢查，采用胃癌病灶SUVmax（SUVmax-stomach）和全身病灶SUVmax（SUVmax-total）兩個常數(shù)，探討病灶SUVmax與患者預后的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SUVmax-stomach≥6組的PFS和總生存期（overall survival，OS）均短于SUVmax-stomach＜6組，分別為4.8個月和8.7個月(P＜0.01)、11.2個月和15.4個月（P＜0.01）；而SUVmax-total≥11.5組與SUVmax-total＜11.5組的PFS分別為4.7個月和6.9個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而OS差異無統(tǒng)計學意義。因此，SUVmax-stomach可作為進展期胃癌的獨立預后因子。Chung等［18］的研究結(jié)果則證實，ECOG＞2分、遠處轉(zhuǎn)移＞2處和SUVmax＞8是不良預后的預測因素，與進展期胃癌患者的OS相關(guān)。

有研究顯示，淋巴結(jié)自身代謝程度亦與胃癌預后相關(guān)。Song等［19］回顧性分析151例手術(shù)證實為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌患者的術(shù)前18F-FDG PET/CT。多因素分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)SUVmax＞2.8組無復發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）和OS較短，危險比值（hazard ratio）分別為2.71和2.8（P＜0.001）；胃癌N分期和T分期均為預后相關(guān)危險因子。Coupe等［20］發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT顯示的淋巴結(jié)陽性與不良預后相關(guān)，可預測胃癌患者的OS。

MTV 和TLG 是近幾年才開始采用的代謝活性參數(shù)，反映體積和代謝兩方面的信息，比代表單一像素值的SUVmax更能準確反映代謝狀態(tài)，在某些實體瘤（如肺癌及淋巴瘤）中已顯示出獨立預后評估價值［21-22］。Grabinska等［23］比較胃癌患者治療前18F-FDG PET/CT多項代謝參數(shù)的預后價值，包括變異系數(shù)（coefficient of variation，COV)），SUVmax=2.5、30%SUVmax、40%SUVmax，MTV2.5、MTV30、MTV40，以及TLG2.5、TLG30、TLG40，并探討這些參數(shù)與臨床指標（如分期等）的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤轉(zhuǎn)移與SUVmax、TLG2.5及TLG30相關(guān)，高COV值與腫瘤低分化程度相關(guān)；MTV2.5可預測胃癌患者OS，TLG30與轉(zhuǎn)移時間（time to metastasis，TTM）相關(guān)。Na等［24］對133例胃癌患者進行預后相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)SUVmax、SUVpeak、TLRmax（SUVmaxof tumor to SUVmeanof liver ratio）和TLRpeak（SUVpeakof tumor to SUVmeanof liver ratio）（閾值為4.3、3.5、2.4和2.0 cm3）與RFS相關(guān)；MTV和TLG（閾值為4.2和14.3 cm3）與OS相關(guān)。

雖然SUVmax、MTV 和TLG均是預測進展期胃癌預后的代謝參數(shù)，但3者的最佳閾值，尤其是后兩者的最佳測量方案尚未統(tǒng)一，成為制約治療前18F-FDG PET/CT應用的重要因素之一。因此，有必要在體外建模，探索最佳參數(shù)測量方法及閾值，并在同一組進展期胃癌患者中予以驗證，標準化測量方案，從而推動治療前18F-FDG PET/CT的臨床應用。

3.2 化療早期18F-FDG PET/CT

化療早期PET/CT是新輔助化療期間（常為2～6周）進行的PET/CT，能較早期、敏感地反映病灶代謝變化，判定療效，預測患者生存。Lordick等［25］對胃食管交界處癌或胃癌患者行治療前及化療早期18F-FDG PET/CT檢查，以SUVmax下降＞35%為PET有效，病理殘瘤量＜10%為病理有效。結(jié)果顯示，PET有效者中44%～77%顯示病理有效，而PET無效者中86%～100%顯示病理無效，且PET有效者較PET無效者預后好。研究還顯示，18F-FDG PET/CT能在化療早期評判新輔助化療方案的有效性，對化療不敏感患者建議改變治療方案或盡快手術(shù)治療。

Di Fabio等［26］對20例轉(zhuǎn)移性胃癌患者行FOLFIRI（西妥昔單抗+甲酰四氫葉酸/氟尿嘧啶/伊立替康）方案化療，發(fā)現(xiàn)化療6周后PET/CT中總病灶△SUVmax與疾病進展中位時間（median time to disease progression，TTP）及OS密切相關(guān)，預后預測的靈敏度和特異度分別為83%和75%。Ott等［27］對49例進展期胃癌患者行氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的新輔助化療，治療前PET陽性且化療2周后有效組（病灶△SUVmax＞30%）比療效欠佳組（△SUVmax≤30%）預后好，靈敏度和特異度分別為69%和82%；且治療早期PET/CT可作為獨立的預后預測因子。

雖然18F-FDG PET/CT對療效判定極為敏感，但療效判定標準及最佳閾值、治療早期PET/CT最佳檢查時間尚未有公認的標準及流程。有時在不同醫(yī)院，甚至同一醫(yī)院不同科室，都有可能采取不同標準及流程。因此，應該在同一組進展期胃癌患者中，以患者生存為終點，驗證各種評價標準及最佳檢查時間，從而探索出適合進展期胃癌患者預后的評估方案，以充分發(fā)揮治療早期18F-FDG PET/CT對臨床實踐的指導作用。同時，需要定期對PET/CT進行質(zhì)量控制，以保證半定量代謝參數(shù)測量的準確性。

4 結(jié)語

治療前及治療早期18F-FDG PET/CT在進展期胃癌患者預后的預測中顯示出良好的應用前景，為個體化治療提供了可靠依據(jù)。目前急需建立標準化18F-FDG PET/CT檢查流程、評估標準及最佳閾值，最終結(jié)果需要在大規(guī)模多中心前瞻性研究中進行驗證。

［參 考 文 獻］

［1］ INTERNATIONAL AGENCY FOR RESEARCH ON CANCER. GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence,mortality, prevalence worldwide in 2012 ［EB/OL］. http://globocan.iarc.fr.

［2］ LOZANO R, NAGHAVI M, FOREMAN K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 ［J］. Lancet, 2012,380(9859): 2095-2128.

［3］ PARK S R, LEE J S, KIM C G, et al. Endoscopic ultrasound and computed tomography in restaging and predicting prognosis after neoadjuvant chemotherapy in patients with locally advanced gastric cancer ［J］. Cancer, 2008,112(11): 2368-2376.

［4］ KAWAMURA T, KUSAKABE T, SUGINO T, et al.Expression of glucose transporter-1 in human gastric carcinoma: association with tumor aggressiveness, metastasis and patient survival ［J］. Cancer, 2001, 92(3): 634-641.

［5］ KIM H W, WON K S, SONG B I, et al. Correlation of primary tumor FDG uptake with histopathologic features of advanced gastric cancer ［J］. Nucl Med Mol Imaging,2015, 49(2): 135-142.

［6］ CHEN R, ZHOU X, LIU J, et al. Relationship between18F-FDG PET/CT findings and HER2 expression in gastric cancer ［J］. J Nucl Med, 2016, 57(7): 1040-1044.

［7］ KIM J S, YOING P S.18F-FDG PET/CT of advanced gastric carcinoma and association of HER2 expression with standardized uptake value ［J］. Asia Ocean J Nucl Med Biol, 2014, 2(1): 12-18.

［8］ DENG S M, ZHANG W, ZHANG B, et al. Correlation between the uptake of18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG)and the expression of proliferation-associated antigen Ki-67 in cancer patients: a meta-analysis ［J］. PLoS One, 2015,10(6): e0129028.

［9］ NAMIKAWA T, OKABAYSHI T, NOGAMI M, et al.Assessment of18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography combined with computed tomography in the preoperative management of patients with gastric cancer［J］. Int J Clin Oncol, 2014, 19(4): 649-655.

［10］ TAKEBAYASHI R, IZUISHI K, YAMAMOTO Y, et al.18F- fluorodeoxyglucose accumulation as a biological marker of hypoxic status but not glucose transport ability in gastric cancer ［J］. J Exp Clin Cancer Res, 2013, 32: 34.

［11］ BOELLAARD R, O’DOHERTY M J, WEBER W A, et al. FDG PET and PET/CT: EANM procedure guidelines for tumor PET imaging: version 1.0 ［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2010, 37(1): 181-200.

［12］ ZHANG P, XU Y, GUO J, et al. Comparison of the predictive value of the sixth and seventh edition TNM pT classi fications in prognosis for gastric cancer ［J］. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2015, 37(3): 190-194.

［13］ BERLTH F, BOLLSCHWEILER E, DREBBER U, et al.Pathohistological classification systems in gastric cancer:Diagnostic relevance and prognostic value ［J］. World J Gastroenterol, 2014, 20(19): 5679-5684.

［14］ SPRINGFELD C, WIECHA C, KUNZMANN R, et al.Influence of different neoadjuvant chemotherapy regimens on response, prognosis, and complication rate in patients with esophagogastric adenocarcinoma ［J］. Ann Surg Oncol, 2015, 22(Suppl 3): 905-914.

［15］ DESIDERIO J, JIANG Z W, NGUYEN N T, et al.Robotic, laparoscopic and open surgery for gastric cancer compared on surgical, clinical and oncological outcomes:a multi-institutional chart review. A study protocol of the international study group on minimally invasive surgery for GASTRIc Cancer-IMIGASTRIC ［J］. BMJ Open, 2015,5(10): e008198.

［16］ KIM J, LIM S T, NA C J et al. Pretreatment F-18 FDG PET/CT parameters to evaluate progression-free survival in gastric cancer ［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014,48(1): 33-40.

［17］ PARK J C, LEE J H, CHEOI K, et al. Predictive value of pretreatment metabolic activity measured by fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with metastatic advanced gastric cancer: the maximal SUV of the stomach is a prognostic factor ［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2012, 39(7): 1107-1116.

［18］ CHUNG H W, LEE E J, CHO Y H, et al. High FDG uptake in PET/CT predicts worse prognosis in patients with metastatic gastric adenocarcinoma ［J］. J Cancer Res Clin Oncol, 2010, 136(12): 1929-1935.

［19］ SONG B I, KIM H W, WON K S, et al. Preoperative standardized uptake value of metastatic lymph nodes measured by18F-FDG PET/CT improves the prediction of prognosis in gastric cancer ［J］. Medicine (Baltimore),2015, 94(26): e1037.

［20］ COUPE N A, KARIKIOS D, CHONG S, et al. Metabolic information on staging FDG-PET-CT as a prognostic tool in the evaluation of 97 patients with gastric cancer ［J］. Ann Nucl Med, 2014, 28(2): 128-135.

［21］ LIU J, DONG M, SUN X, et al. Prognostic value of18F-FDG PET/CT in surgical non-small cell lung cancer: a metaanalysis ［J］. PLoS One, 2016, 11(1): e0146195.

［22］ CERIANI L, MARTELLI M, ZINZANI M, et al. Utility of baseline18F-FDG-PET/CT functional parameters in de fining prognosis of primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma ［J］. Blood, 2015, 126(8): 950-956.

［23］ GRABINSKA K, PELAK M, WYDMANSKI J,et al. Prognostic value and clinical correlations of 18-fluorodeoxyglucose metabolism quantifiers in gastric cancer ［J］. World J Gastroenterol, 2015, 21(19): 5901-5909.

［24］ NA S J, PARK J M, JOO H O, et al. Prognostic value of metabolic parameters on preoperative18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in patients with stage Ⅲ gastric cancer ［J］. Oncotarget, 2016, 7(39): 63968-63980.

［25］ LORDICK F, OTT K, KRAUSE B J, et al. PET to assess early metabolic response and to guide treatment of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction: the MUNICON phase Ⅱ trial ［J］. Lancet Oncol, 2007, 8(9):754-755.

［26］ DI FABIO F, PINTO C, ROJAS L, et al. The predictive value of18F-FDG-PET early evaluation in patients with metastatic gastric adenocarcinoma treated with chemotherapy plus cetuximab ［J］. Gastric Cancer, 2007, 10(4): 221-227.

［27］ OTT K, HERRMANN K, LORDICK F, et al.Early metabolic response evaluation by fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography allows in vivo testing of chemosensitivity in gastric cancer: long-term results of a prospective study ［J］. Clin Cancer Res, 2008,14(7): 2012-2018.