張 蓉，費(fèi)宇行，曾 強(qiáng)

肥胖發(fā)病率在過(guò)去的幾十年中不斷增加[1],據(jù)統(tǒng)計(jì)每年有2 800萬(wàn)人死于超重或肥胖的并發(fā)癥。預(yù)計(jì)到2030年,全球肥胖人數(shù)將增至5.73億[2]。除了環(huán)境、遺傳、基因、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)等原因,腸道菌群成為肥胖發(fā)病機(jī)制的最新研究熱點(diǎn)。2004年,B?ckhed等[3]研究發(fā)現(xiàn),腸道中存在的共生微生物組具有影響宿主從食物中獲取能量的能力。其后研究結(jié)果表明腸道菌群的失調(diào)可能是誘發(fā)肥胖等代謝性疾病的重要內(nèi)源性因素[4]。與人類共生的腸道菌群不僅在消化、免疫和抗病方面具有不可替代的作用,而且與非傳染性的代謝失衡相關(guān),特別是可以通過(guò)調(diào)節(jié)宿主脂肪吸收、儲(chǔ)藏的相關(guān)基因,影響其能量平衡。

與人類共生的微生物數(shù)量龐大,主要分布在人類的皮膚、口腔、胃腸道中,腸道微生物是與人類共同進(jìn)化形成的極為復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)。人體內(nèi)腸道菌群主要由9個(gè)門的細(xì)菌和一種古菌組成[5],主要菌種由厚壁桿菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門組成,其中厚壁桿菌門和擬桿菌門所占比例超過(guò)90%[6]；腸道微生物的生理作用包括：消化食物中的大分子營(yíng)養(yǎng)物；合成有益的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；刺激腸道建立有效的免疫防御屏障；促進(jìn)腸道黏膜細(xì)胞更新；維持菌群平衡,抑制致病菌入侵。在食物、抗菌素等多因素影響下,此種微生態(tài)環(huán)境可發(fā)生改變。人體及動(dòng)物研究均證實(shí),體重變化與腸道微生態(tài)菌群構(gòu)成密切相關(guān)[7-8]。

1 益生元定義

1995年,Gibson、Roberfroid首先提出益生元概念,2015年,Bindels等[9]將其完善。益生元是一種無(wú)生命的食物成分,泛指不易被宿主消化吸收,可以通過(guò)改變微生物的生長(zhǎng)條件促進(jìn)有益菌生長(zhǎng)的物質(zhì),包括低聚果糖(fructo-oligosaccharides,FOS)、低聚半乳糖(galactooligosaccharides,GOS)、菊粉以及人乳低聚糖、抗性淀粉、果膠、阿拉伯木聚糖、全谷物、膳食纖維以及具有調(diào)節(jié)腸道菌群作用的非碳水化合物。目前常見的益生元有乳果糖、FOS。

近年來(lái),腸道微生態(tài)制劑的作用得到廣泛關(guān)注。微生態(tài)制劑主要成分為對(duì)宿主無(wú)害的正常微生物群成員及其代謝產(chǎn)物以及促進(jìn)生理菌群生長(zhǎng)繁殖的物質(zhì),主要作用為調(diào)共確定節(jié)微生態(tài)失衡。主要包括3大類型：益生元制劑、益生菌制劑及合生元制劑。

2 益生元的作用

2.1 益生元與腸道菌群 腸道菌群包含約500～1 000個(gè)菌種,細(xì)菌總數(shù)高達(dá)1013～1014,為人體自身細(xì)胞總數(shù)的10倍,而基因數(shù)是人類基因組數(shù)的100倍[10-11],人體腸道微生物主要集中在結(jié)腸,被認(rèn)為是世界上密度最高的微生物群落,密度達(dá)1011～1012細(xì)胞/mL[12-13]。擬桿菌門是人體腸道內(nèi)菌群數(shù)量最大的微生物類群之一,主要功能是降解人體難以利用的植物多糖[5],可以強(qiáng)化結(jié)腸內(nèi)腸黏膜屏障,降低結(jié)腸內(nèi)環(huán)境pH值,抑制有害菌的生長(zhǎng),防止腸道功能紊亂,抑制結(jié)腸炎癥反應(yīng)。攝食益生元菊粉后短時(shí)間內(nèi)便可顯著提高腸道普氏菌的豐度[14]。Anhê等[15]發(fā)現(xiàn)多酚能增加小鼠腸道中疣微菌科細(xì)菌的數(shù)量而改善代謝綜合征。葡萄多酚升高擬桿菌門/厚壁菌門的比例,改善飲食誘導(dǎo)的肥胖和代謝性疾病[16]。肥胖者腸道菌群中疣微菌屬豐度與人類體重呈負(fù)相關(guān),在肥胖小鼠中其豐度明顯降低[17]。疣微菌門的Akkermansia muciniphila菌(簡(jiǎn)稱Akk)也發(fā)揮著益生菌的作用。膳食中的多酚可促進(jìn)腸道細(xì)菌Akk生長(zhǎng),減輕高脂飲食導(dǎo)致的代謝綜合征。低聚果糖益生元能促進(jìn)其在腸道內(nèi)Akk的豐富度,增加回腸中內(nèi)源性大麻素的水平,抵消高脂飲食引起的結(jié)腸黏膜屏障的功能紊亂[18]。喂食有活性的Akk可改善高脂飲食誘導(dǎo)包括肥胖、代謝性內(nèi)毒素血癥、輕度炎癥、胰島素抵抗等代謝性疾病,說(shuō)明該菌有助于維持腸道屏障的完整性和腸道激素的正常分泌[18]。肥胖個(gè)體中厚壁菌與擬桿菌的比例增加[19]。Celestin等[20]在羊乳或牛乳中添加FOS可促進(jìn)發(fā)酵過(guò)程中雙歧桿菌的增殖。Everard等[21]長(zhǎng)期飼喂含益生元低聚果糖的飲食的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的遺傳性肥胖小鼠,發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)厚壁菌門細(xì)菌減少,擬桿菌門細(xì)菌增加。健康成年志愿者人群觀察[22]發(fā)現(xiàn)FOS可增加腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、腸桿菌和腸球菌數(shù)量；減少產(chǎn)氣莢膜梭菌數(shù)量[23],可增加?jì)雰耗c道中雙歧桿菌的增殖。

Vulevic等[24]對(duì)每個(gè)人至少有3種代謝綜合征的肥胖者進(jìn)行實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)者被隨機(jī)安排每天服用5.5 g GOS或者麥芽糊精,12周后GOS組糞便中雙歧桿菌明顯增加,擬桿菌屬、溶組織梭菌減少。在母鼠的高脂飼料中添加寡糖,可以增加糞便中雙歧桿菌屬豐度,降低母鼠體重和體脂積累[7]。Everard等[22]通過(guò)給予肥胖小鼠飼喂益生元改善腸道菌群平衡后,小鼠出現(xiàn)抗肥胖、抗糖尿病、抗氧化、抗炎的表現(xiàn)。

2.2 益生元與糖、脂類代謝 研究發(fā)現(xiàn)FOS可減少低密度脂蛋白和提升高密度脂蛋白的含量[23],可一定程度上增加抗食欲肽水平、增加益生菌數(shù)量、降低胰高血糖素水平[25]。Everard等[22]發(fā)現(xiàn)FOS可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群而改善T2DM遺傳性肥胖小鼠的糖耐量,降低脂肪含量,提高瘦素敏感性。在糖尿病大鼠模型中,GOS可以增加腸道內(nèi)乳桿菌,減少大腸桿菌,同時(shí)改善其胰島素抵抗癥狀,降低血糖化血紅蛋白、甘油三酯、總膽固醇以及肌酐和尿素含量[26]。研究報(bào)道,腸道有菌動(dòng)物排泄膽固醇的含量明顯高于無(wú)菌動(dòng)物,相同膽固醇飼料喂養(yǎng)的無(wú)菌和有菌動(dòng)物,無(wú)菌動(dòng)物血液中膽固醇水平是有菌動(dòng)物的2倍,提示腸道菌群可以影響膽固醇吸收[27]。Chonan等[28]發(fā)現(xiàn)卵巢切除大鼠總血清膽固醇含量偏高,但攝入GOS后,產(chǎn)生了顯著的低膽固醇效應(yīng),而血清中高密度脂蛋白膽固醇也明顯提高,說(shuō)明功能性低聚糖GOS能夠降低血清總膽固醇濃度。雄性小鼠的總體脂肪含量明顯高于雌性,而無(wú)菌雄、雌性小鼠并未出現(xiàn)以上這種脂肪差異現(xiàn)象,由此推測(cè)腸道菌群可能抑制脂肪生成,調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。

腸道菌群還可以通過(guò)發(fā)酵可溶性膳食纖維產(chǎn)生短鏈脂肪酸,短鏈脂肪酸通過(guò)抑制肝脂肪合成酶活性降低血清甘油三酯和膽固醇的水平[6,29],促進(jìn)加速降解膽固醇的膽固醇氧化酶的產(chǎn)生,提高肝臟膽固醇的利用率,增加膽汁酸合成,降低血清膽固醇[30]。腸道菌群可以調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子、元件結(jié)合蛋白等基因和酶來(lái)調(diào)節(jié)血脂[31-33]。

低聚木糖不被胃酸及消化酶降解,也不被腸黏膜吸收,能量利用值極低。Vulevic等[24]選用了45名至少存在3種代謝綜合征的癥狀肥胖者(16男,29女)進(jìn)行臨床研究。在第1個(gè)12周的觀察期內(nèi),實(shí)驗(yàn)者被隨機(jī)安排每天服用5.5 g GOS或者麥芽糊精,12周后GOS組甘油三酯指數(shù)、總膽固醇指數(shù)、胰島素指數(shù)都有明顯的改善；另一項(xiàng)26名糖尿病患者的臨床觀察也得到類似的結(jié)果,同時(shí)降低血糖及糖化血紅蛋白水平[34]。

對(duì)益生元中的多酚、菊粉、果膠等的研究也顯示其不同程度對(duì)糖、脂代謝的有益作用。

2.3 益生元與腸道激素 胃腸道激素是胃腸道和下丘腦之間的重要遞質(zhì),參與機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)、攝食與能量平衡等,可通過(guò)調(diào)節(jié)攝食行為來(lái)控制能量動(dòng)態(tài)平衡；腸道激素與肥胖、糖尿病之間關(guān)系也是研究的熱點(diǎn)之一。與能量代謝密切相關(guān)的腸道激素主要有：胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素激素(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)、腦腸肽激素(ghrelin)、胰多肽(pancreatic polypeptide,PP)、YY肽等。益生元可以通過(guò)胃腸肽的合成、釋放調(diào)節(jié)機(jī)體食欲和能量代謝[35]。

在肥胖動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn),飲食中增加10%FOS可以增加GLP-1的釋放,從而抑制食欲；在GLP-1受體缺陷的動(dòng)物模型中也得到證實(shí)[36]。FOS能使Wistar大鼠盲腸和結(jié)腸中高血糖素原基因水平增加,近端結(jié)腸中的GLP-1和GLP-2濃度增加,門靜脈中GLP-1濃度增加而二肽基肽酶-4和活性胃饑餓素濃度降低[37]；FOS能增加ob/ob小鼠門靜脈中活性GLP-1、胰島淀粉樣肽和GLP-2的濃度,降低門靜脈中總GIP和PP的濃度[38]。寡糖不能改變血漿胃饑餓素水平和結(jié)狀神經(jīng)節(jié)大麻素受體1的表達(dá),但可降低血漿GIP和升高酪酪肽水平[39]。

一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究觀察到,21 g/d FOS可以增加血YY肽濃度同時(shí)降低腦腸肽水平,12周內(nèi)超重和肥胖的男性和女性食物的攝入量,體重、脂肪量(尤其是軀干脂肪)減少[40]。隨后評(píng)估16 g/d的菊粉和FOS混合物在12周中對(duì)肥胖女性影響,也得到類似的結(jié)果[41]。

2.4 益生元與炎癥反應(yīng) 肥胖是一種低度炎癥反應(yīng),腸道也是合成大量炎癥因子的器官。Cani等[42]發(fā)現(xiàn)高脂肪喂養(yǎng)的小鼠和注射低劑量提純脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)的小鼠,使2者血液中LPS水平相同,結(jié)果2組小鼠的炎癥反應(yīng)和肥胖程度相似,認(rèn)為L(zhǎng)PS是觸發(fā)代謝失調(diào)的因子。此研究發(fā)現(xiàn)血漿中LPS的增加與腸道菌群的變化(革蘭氏陰性菌與革蘭氏陽(yáng)性菌在高脂肪喂養(yǎng)時(shí)比例增加)密切相關(guān),提出了腸道菌群改變促使肥胖發(fā)生機(jī)制的假說(shuō),即高脂飲食通過(guò)改變腸道菌群結(jié)構(gòu),引起代謝性內(nèi)毒素血癥。在另一項(xiàng)研究中[43],通過(guò)對(duì)高脂膳食喂養(yǎng)的小鼠飼喂益生元-寡果糖來(lái)改善腸道內(nèi)雙歧桿菌的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)喂寡果糖的高脂組小鼠雙歧桿菌、內(nèi)毒素水平均可恢復(fù)到正常水平。

Morel等[44]發(fā)現(xiàn)FOS豐富的菊粉與安慰組比較,可以降低T2DM女性體內(nèi)白介素-6和腫瘤壞死因子；補(bǔ)充GOS可以降低超重成人體內(nèi)的C反應(yīng)蛋白。一項(xiàng)針對(duì)123名肥胖受試者采用含有大量膳食纖維的全糧谷物進(jìn)行干預(yù)研究發(fā)現(xiàn),干預(yù)后血壓、肝功能、血脂、糖代謝、炎癥指標(biāo)和腸道菌群的結(jié)構(gòu)得到顯著改善[45]。Dewulf等[46]對(duì)30例肥胖婦女給予3個(gè)月的菊粉和FOS混合物和安慰劑的雙盲實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組雙歧桿菌和普拉梭菌的細(xì)菌數(shù)量增加,且與血清內(nèi)毒素水平呈負(fù)相關(guān)。

腸道微生態(tài)受多種因素影響,是一個(gè)復(fù)雜、多變的生態(tài)環(huán)境,其動(dòng)態(tài)平衡與機(jī)體健康及疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。腸道微生物的組成及代謝活性是腸道微生態(tài)平衡的關(guān)鍵。目前,益生元對(duì)改善宿主健康的機(jī)制多局限于單一物質(zhì)對(duì)某一項(xiàng)功能的研究,研究應(yīng)用水平仍存在許多不足。腸道微生態(tài)環(huán)境的改善,應(yīng)把腸道菌群作為一個(gè)整體來(lái)研究,益生元中多種物質(zhì)對(duì)腸道菌群數(shù)量和代謝的影響及機(jī)制尚需進(jìn)一步闡明。