鈕 昆，安建雄，方七五，張 蕊

惡心嘔吐包括惡心、干嘔和嘔吐，是患者在術(shù)中及術(shù)后最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。全麻患者術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting,PONV)發(fā)生率在30%～50%[1]，非全麻的清醒患者術(shù)中惡心嘔吐(intraoperative nausea and vomiting,IONV)的發(fā)生率可高達(dá)80%[2]。先后有不同國(guó)家學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)擇期手術(shù)的住院患者分別愿意支付56美元、65歐元和68歐元來(lái)避免PONV的發(fā)生[3-4]。惡心嘔吐不僅會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生主觀不適感，并增加水、電解質(zhì)平衡紊亂，胃內(nèi)容物誤吸，縫合口裂開(kāi)，食管破裂等風(fēng)險(xiǎn)，此外，還可能延長(zhǎng)患者停留麻醉后監(jiān)測(cè)治療室(postanesthesia care unit,PACU)的時(shí)間，支付額外的醫(yī)療費(fèi)用，甚至可能作為非住院手術(shù)麻醉后住院的主要原因?，F(xiàn)在最常用的抗惡心嘔吐藥物為5-羥色胺受體拮抗劑，大量研究表明此類藥物具有預(yù)防PONV的效果，但價(jià)格相對(duì)昂貴，抗惡心嘔吐效果并非呈劑量相關(guān)性[5]，在首次使用無(wú)效后再次使用效果欠佳。因此，目前仍沒(méi)有能兼顧清醒患者及全麻患者在術(shù)中和術(shù)后抗惡心嘔吐最有效的方法。

丙泊酚作為一種常見(jiàn)的靜脈麻醉藥，具有起效快、作用時(shí)間短、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于大多數(shù)手術(shù)的麻醉誘導(dǎo)及維持。近年來(lái)丙泊酚的抗惡心嘔吐作用已被發(fā)現(xiàn)及證實(shí)[1]。丙泊酚與傳統(tǒng)抗惡心嘔吐藥物相比，不僅可以降低惡心嘔吐的發(fā)生率，同時(shí)還具有抗焦慮作用。此外，已報(bào)道的副作用如頭痛、頭暈、錐體外系癥狀較現(xiàn)已知的其他抗惡心嘔吐藥物的發(fā)生率低[6]。作者就丙泊酚在清醒及全麻患者術(shù)中及術(shù)后抗惡心嘔吐的應(yīng)用作一綜述。

1 丙泊酚抗惡心嘔吐的歷史

迄今為止丙泊酚已被大量臨床研究證實(shí)具有抗惡心嘔吐作用。McCollum等[7]于1988年首次分別將丙泊酚或巴比妥對(duì)患者進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，對(duì)比發(fā)現(xiàn)應(yīng)用丙泊酚誘導(dǎo)的患者PONV的發(fā)生率低于應(yīng)用巴比妥誘導(dǎo)的患者。此后，在全憑靜脈麻醉(total intravenous anesthesia，TIVA)患者中應(yīng)用丙泊酚預(yù)防PONV的研究不斷涌現(xiàn)，但其能否在不同類型手術(shù)均能有效降低PONV發(fā)生率及最適劑量仍存在爭(zhēng)議。目前普遍認(rèn)為的觀點(diǎn)是，丙泊酚作為TIVA的一部分，被推薦用于降低PONV的風(fēng)險(xiǎn)。然而，丙泊酚在應(yīng)對(duì)清醒患者IONV及其他方面如化療相關(guān)惡心嘔吐的研究較少。

2 丙泊酚在全麻患者PONV的研究

McCollum等[7]對(duì)80名行小型婦科全麻擇期手術(shù)的患者分別以2.25 mg/kg丙泊酚或1.6 mg/kg巴比妥進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，2組均以一氧化氮進(jìn)行麻醉維持，觀察術(shù)后0～1 h及1～6 h患者PONV發(fā)生率。通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)丙泊酚組患者在2時(shí)段PONV發(fā)生率均顯著低于巴比妥組患者(10%比60%,P<0.005;30%比90%,P<0.005)，首次提出丙泊酚可以顯著降低患者PONV的發(fā)生率。此后相繼有學(xué)者提出當(dāng)丙泊酚同時(shí)用于麻醉誘導(dǎo)和維持時(shí)，可以降低術(shù)后最初6 h的PONV發(fā)生率。

由Apfel等[8]設(shè)計(jì)的經(jīng)典PONV簡(jiǎn)易風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表包括女性、非吸煙者、應(yīng)用阿片類藥物及有暈動(dòng)癥病史的患者。PONV會(huì)增加患者脫水、電解質(zhì)失衡和誤吸的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者住院時(shí)長(zhǎng)，增加額外醫(yī)療費(fèi)用。因此，預(yù)防PONV尤為重要。

目前較為普遍接受的觀點(diǎn)是，作為PONV危險(xiǎn)因素之一的吸入麻醉藥，丙泊酚TIVA較吸入全麻PONV發(fā)生率低，此觀點(diǎn)在最近的一項(xiàng)研究中也得到了支持。此外，該學(xué)者認(rèn)為TIVA比吸入麻醉更能提高患者術(shù)后康復(fù)質(zhì)量[9]。

Kim等[10]對(duì)107例擬行經(jīng)陰道聯(lián)合腹腔鏡下子宮全切除患者在手術(shù)結(jié)束前15 min分別給予丙泊酚及生理鹽水，發(fā)現(xiàn)丙泊酚組患者術(shù)后2 h內(nèi)PONV發(fā)生率顯著低于生理鹽水組，而各組在PACU停留時(shí)間無(wú)顯著差異。

Arslan和Demir[11]對(duì)105例行中耳手術(shù)的成年患者于手術(shù)結(jié)束時(shí)分別給予0.5 mg/kg丙泊酚聯(lián)合4 mg或 8 mg地塞米松與生理鹽水做對(duì)比，發(fā)現(xiàn)丙泊酚聯(lián)合地塞米松可以降低患者早期PONV發(fā)生率。

由此可見(jiàn)，應(yīng)用丙泊酚作為TIVA的一部分相對(duì)于吸入麻醉可有效地降低患者PONV發(fā)生率。而經(jīng)聯(lián)合吸入麻醉的患者PONV發(fā)生率高于TIVA患者，可能由于聯(lián)合吸入麻醉時(shí)會(huì)相應(yīng)減少術(shù)中丙泊酚用量，導(dǎo)致丙泊酚的血藥濃度低于TIVA患者，進(jìn)而提示丙泊酚的抗惡心嘔吐作用可能呈劑量相關(guān)性。另一方面，2種或3種不同類型抗惡心嘔吐藥物聯(lián)合使用已被國(guó)內(nèi)外PONV防治指南推薦[1,12]?？紤]到丙泊酚具有起效快、作用時(shí)間短等特點(diǎn)，聯(lián)合其他長(zhǎng)效抗惡心嘔吐藥物不但可能延長(zhǎng)抗惡心嘔吐時(shí)間，還可能通過(guò)阻斷多種中樞神經(jīng)受體共同發(fā)揮抗惡心嘔吐作用。此外，由于不同類型抗惡心嘔吐藥物采用最低有效劑量，因此聯(lián)合使用不同類型抗惡心嘔吐藥物可降低每種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率[12]。

3 丙泊酚在清醒患者IONV的研究

IONV不僅會(huì)使清醒的患者產(chǎn)生焦慮和胃腸道不適感，嚴(yán)重時(shí)會(huì)由于體動(dòng)干擾手術(shù)進(jìn)程。有報(bào)道稱，經(jīng)椎管內(nèi)麻醉的剖宮產(chǎn)患者IONV的發(fā)生率可達(dá)80%，其原因包括低血壓、阿片類藥物、腹膜刺激、子宮外置、子宮收縮藥物、體位變動(dòng)及患者自身因素[2]。

3.1 丙泊酚在剖宮產(chǎn)術(shù)中的研究 Danielak-Nowak等[13]通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)估術(shù)中應(yīng)用丙泊酚對(duì)降低產(chǎn)婦IONV發(fā)生率的有效性和安全性，方法是在胎兒娩出且臍帶結(jié)扎后立即以丙泊酚0.5 mg/kg靜脈推注后以1.0 mg/kg·h泵注直至手術(shù)結(jié)束。該研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚組IONV發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，且該組未發(fā)現(xiàn)呼吸抑制等不良反應(yīng)。Sadeh等[14]和Rasooli等[15]分別納入了114例和90例擇期剖宮產(chǎn)患者，采用上述相似方法，再次證明在剖宮產(chǎn)術(shù)中應(yīng)用丙泊酚可有效降低產(chǎn)婦IONV的發(fā)生率，此劑量在術(shù)中不良反應(yīng)少且不影響產(chǎn)婦的呼吸及循環(huán)功能。筆者研究發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)術(shù)中胎兒娩出臍帶結(jié)扎后應(yīng)用丙泊酚靶控輸注泵使血漿濃度達(dá)到1 μg/mL時(shí)可有效地降低產(chǎn)婦IONV發(fā)生率，不抑制呼吸和循環(huán)功能，相對(duì)于對(duì)照組具有更高的滿意度，且不影響新生兒哺乳[16]。

目前，多數(shù)研究表明剖宮產(chǎn)術(shù)中給予患者丙泊酚可以降低IONV發(fā)生率，且不影響產(chǎn)婦呼吸及循環(huán)功能[6]。丙泊酚的用法通常為在胎兒娩出且臍帶結(jié)扎后給予首次劑量10 mg或20 mg后以1.0 mg/kg·h泵注維持直至術(shù)畢。僅單次給予10 mg丙泊酚靜脈注射未能降低產(chǎn)婦IONV發(fā)生率，可歸結(jié)于該單次劑量丙泊酚尚未達(dá)到治療惡心嘔吐的血藥濃度，然而至今還沒(méi)有研究確定丙泊酚用于治療惡心嘔吐的最適血藥濃度范圍。此外，目前所有丙泊酚生產(chǎn)廠家的說(shuō)明書(shū)中均明確規(guī)定丙泊酚禁用于妊娠期婦女及產(chǎn)科麻醉，可能基于尚未明確其對(duì)新生兒的安全性。然而，國(guó)外有學(xué)者提出丙泊酚雖可以通過(guò)胎盤屏障和乳汁排泄，但此影響呈劑量相關(guān)性，在一定濃度范圍內(nèi)對(duì)新生兒無(wú)明顯呼吸及循環(huán)功能抑制[17-18]。

3.2 丙泊酚在化療中的研究 化療引起的惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)是接受化學(xué)藥物治療的患者最恐懼的副作用之一[19]。尤其對(duì)于一些需要多次化療的患者，該癥狀在后續(xù)的化療過(guò)程中不僅不會(huì)緩解，反而會(huì)加重。此外，多次無(wú)效的抗惡心嘔吐治療不僅延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，支付額外的醫(yī)療費(fèi)用，還會(huì)進(jìn)一步降低患者的生活質(zhì)量。然而，至今仍沒(méi)有預(yù)防CINV的最佳臨床實(shí)踐指南[20]。

近年來(lái)相繼有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)丙泊酚具有治療CINV作用。Dikmen等[21]對(duì)15例接受乳腺癌化療的患者開(kāi)始時(shí)給予首次劑量0.5 mg/kg丙泊酚，維持1 mg/kg·h直至化療結(jié)束，發(fā)現(xiàn)丙泊酚組術(shù)中CINV發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，患者舒適度高，且無(wú)明顯循環(huán)抑制等不良反應(yīng)。提示丙泊酚在此劑量下應(yīng)用于CINV患者是有效和安全的。Hunter-Johnson和Wheeler[22]認(rèn)為給予患者3 μg/kg·min丙泊酚可完全緩解患者惡心嘔吐的癥狀，且不伴有意識(shí)相關(guān)的不良反應(yīng)。

3.3 丙泊酚在牙科術(shù)中的研究 牙科醫(yī)師在治療過(guò)程中，尤其是口腔后部操作時(shí)往往會(huì)刺激患者咽后壁，進(jìn)而觸發(fā)咽反射，使清醒的患者本能地作出保護(hù)性生理反應(yīng)，即干嘔。當(dāng)這種反射異常活躍時(shí)，無(wú)疑使牙科醫(yī)生在患者的診斷、手術(shù)操作及X線攝影等方面面臨巨大挑戰(zhàn)[23]。

Yoshida等[24]對(duì)10例年齡在18～63歲的擬行口腔修復(fù)的患者術(shù)前給予首次劑量為0.5～1 mg/kg丙泊酚誘導(dǎo)后，以2～6 mg/kg·h的速度泵注維持直至手術(shù)結(jié)束，發(fā)現(xiàn)此劑量下的丙泊酚能夠消除患者術(shù)中咽反射，保留意識(shí)的前提下通過(guò)輕度鎮(zhèn)靜從而提高患者治療的依從性，且不增加術(shù)中誤吸的風(fēng)險(xiǎn)。

4 丙泊酚在PACU惡心嘔吐的研究

Borgeat等[25]于1992年首次提出在PACU中對(duì)經(jīng)歷PONV的清醒患者進(jìn)行單次注射10 mg丙泊酚或等容積脂肪乳，發(fā)現(xiàn)丙泊酚組治療PONV的成功率顯著高于脂肪乳組(81%比35%,P<0.05)，認(rèn)為此劑量對(duì)于體重在50～80 kg的患者具有快速且直接抗惡心嘔吐的作用，且不影響患者的鎮(zhèn)靜。Gan等[26]在PACU中對(duì)已經(jīng)發(fā)生PONV的清醒患者進(jìn)行丙泊酚治療，通過(guò)靶控注射不同劑量丙泊酚使患者分別達(dá)到100、200、400、800 ng/mL的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)丙泊酚的半數(shù)有效血漿濃度為343 ng/mL(可以通過(guò)單次注射10 mg后以10 μg/kg·min持續(xù)泵注快速達(dá)到此血藥濃度)，且不引起患者鎮(zhèn)靜。隨后該學(xué)者又采用了一種患者自控鎮(zhèn)吐裝置，對(duì)于在PACU中發(fā)生PONV的患者分別每次注射20 mg或40 mg丙泊酚并與安慰劑做對(duì)比，設(shè)置鎖定時(shí)間5 min，發(fā)現(xiàn)每次注射20 mg丙泊酚或40 mg丙泊酚與安慰劑相比，均可有效降低患者PONV發(fā)生率，并獲得更高的患者滿意度。

靶控血漿濃度注射泵及患者自控鎮(zhèn)吐裝置均被認(rèn)為是起效快且效果明顯的治療PONV方法，可減輕PACU中醫(yī)生和護(hù)士的工作負(fù)荷，優(yōu)化醫(yī)療資源分配，但由于該類研究均屬于早期研究，年代距今較久遠(yuǎn)，且在我國(guó)未見(jiàn)有此類報(bào)道，因此不屬于熱點(diǎn)問(wèn)題。

5 丙泊酚抗惡心嘔吐的機(jī)制

第四腦室腹側(cè)面極后區(qū)的化學(xué)觸發(fā)帶存在多種受體，包括5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)受體、多巴胺受體、組胺受體、膽堿能受體、阿片受體等，當(dāng)其配體與之結(jié)合后，會(huì)激活位于延髓的嘔吐中樞從而引起惡心嘔吐[1]。丙泊酚作為一種快速起效的靜脈麻醉藥物，最早認(rèn)為成分中的脂肪乳是抗惡心嘔吐的主要成分，但后來(lái)被證實(shí)無(wú)任何抗惡心嘔吐作用，真正起到作用的是丙泊酚本身，而最有可能的作用靶點(diǎn)為嘔吐中樞。丙泊酚在預(yù)防和治療惡心嘔吐的確切機(jī)制至今仍未明了，可能機(jī)制為抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)，作用于極后區(qū)的化學(xué)觸發(fā)帶，包括增強(qiáng)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、抗多巴胺、抗5-HT3作用及鎮(zhèn)靜的間接作用等。

5.1 抑制CNS 由于丙泊酚可作用于皮層下神經(jīng)通路，并且其主要通過(guò)抑制GABA受體的神經(jīng)傳遞來(lái)抑制CNS，進(jìn)而產(chǎn)生麻醉作用。單次或持續(xù)注射丙泊酚均可抑制皮層下神經(jīng)元電活動(dòng)并被苯二氮卓類增強(qiáng)，且可被選擇性GABA受體拮抗劑所逆轉(zhuǎn)。

5.2 增強(qiáng)GABA Cechetto等[27]對(duì)注射丙泊酚的小鼠大腦極后區(qū)的血清素及5-HT進(jìn)行免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)兩者在第四腦室腦脊液中的含量均顯著下降，且丙泊酚的電生理特性可被GABA拮抗劑抑制，提出丙泊酚的抗惡心嘔吐作用通過(guò)增強(qiáng)GABA能神經(jīng)元活動(dòng)實(shí)現(xiàn)。

5.3 抗多巴胺 有研究認(rèn)為丙泊酚的抗惡心嘔吐作用主要通過(guò)抑制于化學(xué)觸發(fā)帶上的多巴胺能受體實(shí)現(xiàn)[25]。但后來(lái)有學(xué)者通過(guò)測(cè)量血中催乳素水平間接反應(yīng)多巴胺受體的占據(jù)情況，發(fā)現(xiàn)以1 mg/kg·h，連續(xù)4 h泵注丙泊酚不能改變血中催乳素水平，從而認(rèn)為丙泊酚的抗惡心嘔吐作用并非通過(guò)抑制多巴胺能受體[28]。

5.4 抗5-HT3 5-HT3受體作為一種配體門控離子通道受體，可間接激活嘔吐中樞進(jìn)而引起患者惡心嘔吐癥狀。Barann等[29]發(fā)現(xiàn)丙泊酚同時(shí)具有5-HT依賴性及非依賴性的抗惡心嘔吐作用，與5-HT3受體結(jié)合后，會(huì)抑制通道內(nèi)離子的流動(dòng)，并使其受體脫敏。

5.5 鎮(zhèn)靜 與5.1機(jī)制類似，術(shù)前焦慮一度被認(rèn)為是PONV的危險(xiǎn)因素之一，但近期有研究表明焦慮的作用對(duì)患者PONV影響甚小[1]。丙泊酚具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用，而是這是否與其抗惡心嘔吐作用相關(guān)至今還未有報(bào)道。

5.6 其他可能機(jī)制 加速胃排空的藥物可以減少惡心嘔吐的發(fā)生，這可能有助于我們理解丙泊酚抗惡心嘔吐的作用機(jī)制。然而，一項(xiàng)由志愿者組成的研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚并不影響胃排空運(yùn)動(dòng)，因此不能將具有抗惡心嘔吐作用的丙泊酚同促胃腸動(dòng)力藥物相提并論[30]。

6 總結(jié)

丙泊酚在清醒患者術(shù)中及全麻患者術(shù)后均可提供較為滿意的抗惡心嘔吐的效果,在一定劑量下可快速起效，伴隨不良反應(yīng)少、患者滿意度高等優(yōu)點(diǎn)，并可促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)。丙泊酚作為TIVA的一部分，用于全麻手術(shù)的誘導(dǎo)及維持，可以降低PONV的發(fā)生率。清醒患者IONV的預(yù)防方法為手術(shù)前給予1 mg/kg靜脈注射，后以小劑量持續(xù)泵注直至術(shù)畢。單次注射20 mg丙泊酚作為應(yīng)對(duì)突發(fā)的抗惡心嘔吐治療同樣可達(dá)滿意效果，但應(yīng)注意其持續(xù)作用時(shí)間較短，對(duì)于高?；颊叩目煽紤]聯(lián)合其他抗惡心嘔吐藥物。丙泊酚抗惡心嘔吐的確切機(jī)制還不清楚，在應(yīng)用過(guò)程中，麻醉醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者鎮(zhèn)靜程度、呼吸及循環(huán)功能。

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