趙兵兵，李 濤，閆詠梅 （陜西中醫(yī)藥大學：第一臨床醫(yī)學院，附屬醫(yī)院，陜西 咸陽7000）

0 引言

紅景天是景天科 （crassulaceae）紅景天屬（rhodi?ola L．）多年生草本或亞灌木植物。全世界共有70多種紅景天屬植物，我國大約有55種［1］。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷（Salidroside）及其苷元酪醇是紅景天屬植物的主要活性成分，成為紅景天的質(zhì)量衡量指標之一［2－4］。 紅景天苷具有廣泛的抗氧化、抗炎、抗腫瘤和抗疲勞等作用［5－7］。 酪醇（tyrosol）是最早在橄欖油中發(fā)現(xiàn)的生物酚類，具有抗氧化、抗炎和抗癌等作用［8－10］。 已有研究［11］發(fā)現(xiàn)紅景天苷通過靜脈和灌胃給藥，在SD大鼠體內(nèi)組織和器官中可檢測到其去糖基的代謝產(chǎn)物酪醇。預示紅景天苷的抗氧化、抗炎等作用部分是通過代謝成苷元酪醇而發(fā)揮作用。本文主要對紅景天苷及其苷元酪醇的抗炎作用和相關(guān)機制進行綜述，旨在為紅景天苷及其苷元酪醇治療炎性疾病提供研究資料。

1 對炎癥細胞的作用

在致炎因子作用下，炎癥細胞如白細胞、淋巴細胞的遷移和對組織器官的浸潤是炎癥反應(yīng)過程中的重要特征。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導的BV2小膠質(zhì)細胞激活，用劃痕試驗檢測其遷移能力出現(xiàn)明顯增強，紅景天苷處理呈劑量依賴式抑制小膠質(zhì)細胞的遷移，還可抑制PC12細胞的凋亡，減少炎癥細胞浸潤［12］。LPS誘導的大鼠急性肺損傷，微囊蛋白?1（caveolin?1）出現(xiàn)大量增加，促使炎癥細胞釋放大量促炎因子。紅景天苷通過抑制微囊蛋白?1的上調(diào)影響炎癥細胞的信號傳遞，進而減輕大鼠肺損傷［13］。紅景天苷靜脈注射由刀豆球蛋白A誘導的肝炎小鼠模型能改變CD4＋和CD8＋T淋巴細胞在肝臟和脾臟的分布，從而減輕免疫反應(yīng)引起的肝臟炎癥損傷［14］。盲腸結(jié)扎穿刺術(shù)誘導的 C57BL／6膿毒血癥模型，經(jīng)腹腔注射紅景天苷（50 mg／kg）能抑制小鼠胸腺和脾臟的CD3＋T淋巴細胞凋亡［15］?？傊t景天苷對炎癥細胞主要通過影響淋巴細胞的分布，抑制炎癥細胞的激活與遷移發(fā)揮抗炎作用。

2 對炎癥介質(zhì)的作用

2．1 對細胞因子的作用 參與炎癥反應(yīng)的各種細胞因子可分為促炎因子和抑炎因子，紅景天苷能夠調(diào)控促炎因子的水平，如 TNF?α、IL?1β、IL?6 和 IL?8。 腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor?α， TNF?α）可以被各種免疫細胞如淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和單核細胞釋放，通過激活誘導 IL?1、IL?6和 IL?8等炎癥因子增加血管內(nèi)皮細胞通透性使白細胞滲出，促使炎癥反應(yīng)［16－17］。 有研究［18］發(fā)現(xiàn)紅景天苷灌胃（25 mg／kg）能降低由LPS誘導的抑郁小鼠血清中的IL?6和TNF?α水平，減少額葉皮質(zhì)中的去甲腎上腺素（norepinephrine， NE）和 5?羥色胺（5?hydroxytryptamine，5?HT）。 在 LPS刺激 RAW 264．7巨噬細胞和小鼠內(nèi)毒素血癥模型下，用紅景天苷處理能阻斷NF?κB的DNA結(jié)合活性和ERK／MAPK信號轉(zhuǎn)導通路，明顯減少活體和體外 IL?6、IL?1β和 TNF?α 的水平［19］。

Je等［8］研究了由卵清蛋白誘導的系統(tǒng)性過敏反應(yīng)和IgE引起的被動皮膚過敏反應(yīng)模型，酪醇能以劑量依賴方式減少肥大細胞脫顆粒和炎癥因子TNF?α、IL?1β和IL?4的表達，對抗過敏性炎癥反應(yīng)。

2．2 對趨化因子和粘附分子的作用 趨化因子在炎癥反應(yīng)過程中具有重要作用。單核細胞趨化蛋白?1（monocyte chemotactic protein?1， MCP?1）調(diào)控單核細胞向炎癥區(qū)域的遷移，參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)。在LPS（1 μg／mL）誘導的 BV2 小膠質(zhì)細胞激活中，與細胞遷移相關(guān)的因子 MCP?1、MIP?1α 和 IL?8 在 12 h 后分泌明顯增加，紅景天苷（300 μM）能通過阻斷IκBa的降解和MAPK磷酸化抑制由LPS誘導的趨化因子的表達［20－21］。

粘附分子ICAM?1和VCAM?1屬于免疫球蛋白超家族，在炎癥反應(yīng)過程中調(diào)節(jié)白細胞與內(nèi)皮細胞的遷移與功能。ICAMS是主要由內(nèi)皮細胞表達的同源二聚體，結(jié)合β2整合素。而ICAM?1是β2整合素最重要的配體之一。研究［22］發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白受體敲掉小鼠給予高脂飲食引起的動脈粥樣硬化，口服紅景天苷（50 mg／kg）能降低脂質(zhì)水平，減少主動脈粥樣硬化斑塊面積，降低 ICAM?1、MCP?1 和 VCAM?1 的蛋白表達。

2．3 對其它炎癥介質(zhì)的作用 超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）、活性氧（reactive oxygen species， ROS）、前列腺素（prostaglandins， PGs）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）作為氧化應(yīng)激的標志物，在介導炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮著重要作用。ROS是重要的細胞第二信使，通過多種信號通路調(diào)節(jié)炎癥因子的產(chǎn)生。在APPswe／PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因的阿爾茨海默病小鼠模型中，海馬中MDA和硝酸鹽含量增加，谷胱甘肽過氧化物酶（glutathioneperoxidase， GSH?Px）和SOD活性降低，通過灌服紅景天苷可降低海馬組織中MDA和硝酸鹽含量，增加SOD活性和GSH?Px的濃度，進而抑制IL?6和TNF?α水平，減輕氧化應(yīng)激引起的腦損傷和神經(jīng)元凋亡［23］。由 MPP＋誘導的CATH細胞SOD?1、SOD?2基因轉(zhuǎn)錄與蛋白表達下降，酪醇預處理（50、100、200 μM）增加細胞質(zhì) SOD?1 和線粒體 SOD?2的 mRNA表達，減少細胞內(nèi)的 ROS水平［24］。

環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）是參與花生四烯酸環(huán)氧酶代謝途徑中的限速酶，催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，有 COX?1 和 COX?2 兩種亞型［25］。COX?2合成的前列腺素參與細胞炎癥過程，進而影響5?LOX 與 LTB4。 5?脂氧酶（5?lipoxygenase， 5?LOX）是催化花生四烯酸生成白三烯類物質(zhì)的關(guān)鍵酶，與炎癥發(fā)展密切相關(guān)，LTB4（leukotriene B4）是一種重要的炎癥介質(zhì)，招募激活中性粒細胞，產(chǎn)生大量炎癥產(chǎn)物［26］。在乙醇誘導的胃潰瘍和H2O2誘導的胃上皮細胞損傷中，下調(diào) COX?2、5?LOX 與 LTB4的表達，從而減輕炎癥反應(yīng)［27］。 Lamy 等［28］研究認為酪醇能明顯抑制惡性膠質(zhì)瘤細胞模型（U?87MG）中COX?2的蛋白表達以及前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）的分泌，從而改善惡性膠質(zhì)瘤進展過程中的慢性炎癥微環(huán)境。由氧化的低密度脂蛋白引起巨噬細胞RAW264．7的氧化應(yīng)激損傷，酪醇可以抑制COX?2過表達和 PGE2的釋放［19］。

3 紅景天苷和酪醇抑制炎癥反應(yīng)的分子機制

3．1 MAPK／NF?κB 通路 NF?κB 是普遍存在于真核細胞中的一種快反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子，在靜息狀態(tài)下與抑制性蛋白IκB結(jié)合，并以非活性狀態(tài)存在于胞漿內(nèi)［29－30］。 抑制狀態(tài)的 NF?κB 對環(huán)境的變化比較敏感，可以被多種刺激因子激活，轉(zhuǎn)入核內(nèi)調(diào)節(jié)一系列炎癥因子的產(chǎn)生［31］。 類似于 NF?κB，AP?1 含有多數(shù)炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)結(jié)合域，可以獨立調(diào)節(jié)炎癥因子的釋放［32］。由異丙腎上腺素誘導的SD大鼠心肌缺血模型和H9C2細胞缺氧?復氧模型，紅景天苷能通過調(diào)節(jié)NF?κB和AP?1通路增強心血管組織中SOD活性，下調(diào) MDA、TNF?α 和 IL?6 水平［33］。 雞卵清蛋白誘導的BALB／c小鼠哮喘模型和促炎因子刺激的BEAS?2B細胞，用紅景天苷能調(diào)節(jié) NF?κB 和 p38 MAPK通路的活性，進而減輕炎癥反應(yīng)［34－35］。 在由CLP誘導的膿毒血癥實驗大鼠模型中，紅景天苷顯著減輕了大鼠肺損傷并降低了高遷移率族蛋白B1（high mobility groupbox1， HMGB1）水平，其潛在分子機制可能是通過AMPK?SirT1信號通路減少HMGB1的釋放，抑制HMGB1乙?；图毎速|(zhì)的易位從而發(fā)揮抗炎作用［36］。另外，紅景天苷可以減少LPS誘導的巨噬細胞炎性激活，其機制可能是通過LPS／TLR4／NF?κB信號通路，從而減少炎性介質(zhì)和細胞因子的過度表達和分泌［37］。

3．2 PI3K／Akt信號通路 PI3K／Akt信號通路能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，抑制PI3K能促使炎癥因子如TNF?α、IL?1β 在巨噬細胞和單核細胞中的表達［38］。 研究［39］發(fā)現(xiàn)由腹腔注射LPS誘導SD大鼠膿毒血癥心肌損傷模型，紅景天苷灌胃預處理能通過調(diào)節(jié) IGF?1／PI3K／Akt／GSK?3β 信號通路減少血清中 TNF?α、肌酸激酶（creatine kinase， CK）、IL?6 和 IL?1β 的水平，抑制炎癥細胞浸潤，保護心肌。

CD44是一種跨膜糖蛋白，在炎癥疾病發(fā)展中參與內(nèi)皮細胞識別，淋巴細胞遷移和細胞因子的表達［40］。CD14是細菌脂多糖的受體，通過識別LPS、ROS等刺激物增強炎癥反應(yīng)［41］。基因芯片研究［42－43］發(fā)現(xiàn)SD大鼠大腦缺血再灌注損傷1 h后用紅景天苷連續(xù)腹腔注射（50 mg／kg）6 d能下調(diào)與炎癥相關(guān)的CD14和CD44基因的轉(zhuǎn)錄與表達。

3．3 Trx系統(tǒng)與炎癥因子 Trx系統(tǒng)是保護細胞免受氧化應(yīng)激損傷的重要抗氧化系統(tǒng)，包含NADPH、TrxR、Trx。研究［44］認為Trx是一種重要的抗炎分子。Txnip又稱 TRX結(jié)合蛋白2，是內(nèi)源性 Trx的抑制劑［45］。由D?半乳糖誘導的AD大鼠模型，炎癥因子TNF?α、IL?6、IL?1β 和 Txnip 出現(xiàn)增加，Trx 水平下降。紅景天苷經(jīng)口給藥能干預Txnip的表達，下調(diào)Trx水平，減輕炎癥反應(yīng)［46］。

4 結(jié)語

紅景天苷的抗炎作用主要體現(xiàn)在以下3個方面：①抑制炎癥相關(guān)細胞遷移和對組織器官的浸潤，從而對抗炎癥反應(yīng)；②抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，降低促炎因子水平，調(diào)控趨化因子和粘附分子，進而減輕炎癥反應(yīng)；③通過調(diào)節(jié) MAPK／NF?κB 通路、PI3K／Akt信號通路抑制炎癥反應(yīng)。這3個方面并非獨立存在，例如在神經(jīng)炎癥發(fā)展過程中，激活的小膠質(zhì)細胞是產(chǎn)生促炎因子進而損傷神經(jīng)元的主要原因，而NF?κB是參與免疫和炎癥的主導轉(zhuǎn)錄因子。此外，酪醇最初發(fā)現(xiàn)于橄欖油中，主要通過抗氧化，抑制炎癥介質(zhì)的合成與釋放發(fā)揮抗炎作用。加強紅景天苷與其苷元酪醇的抗炎作用研究為干預炎癥性疾病提供實驗依據(jù)，亦有助于紅景天屬植物的開發(fā)利用。