唐崇淇，齊新，魏麗萍，蘇嶸

作者單位：1 300121 天津,天津市人民醫(yī)院心臟內(nèi)科

冠狀動(dòng)脈（冠脈）擴(kuò)張癥（CAE）定義為冠狀動(dòng)脈直徑達(dá)到鄰近正常冠脈節(jié)段至少1.5倍以上[1]，通常是指較長(zhǎng)節(jié)段的或彌漫性病變。而冠狀動(dòng)脈瘤的擴(kuò)張范圍則相對(duì)局限，且直徑可達(dá)2倍及以上?；谧钚鹿诿}擴(kuò)張癥病理生理研究機(jī)制，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)臨床中的一些血清學(xué)指標(biāo)可能與冠脈擴(kuò)張癥具有一定關(guān)聯(lián)，并逐漸成為目前研究的熱點(diǎn)。本文針對(duì)這一方面對(duì)現(xiàn)有的文章進(jìn)行匯總并深入探討。

1 冠脈擴(kuò)張癥臨床特點(diǎn)概述

CAE指心外膜下冠狀動(dòng)脈局限性或彌漫性擴(kuò)張，直徑達(dá)鄰近正常血管直徑的1.5倍以上[1]。有研究統(tǒng)計(jì)冠脈造影結(jié)果，其發(fā)生率在1.2%～7.4%之間，且男性患者占到90%[1,2]。在對(duì)CAE患者的2年隨訪中，其死亡率約15%（6/30），堪比單純藥物保守治療的冠脈三支病變患者[3]。

50%以上的CAE患者存在冠脈狹窄[3,4]，且在家族性高膽固醇血癥中CAE患者發(fā)病率明顯高于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–AD）患者（1.5%vs. 2.5%）[5]。CAE還可見于系統(tǒng)性血管炎，如川崎病和大動(dòng)脈炎等[6]，以及風(fēng)濕性疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡[7]。單純CAE十分罕見，發(fā)病率僅在0.08%～0.1%之間[1,3]，且其中有些為先天性的。同樣少見的還有獲得性CAE，多為冠脈介入術(shù)后形成的動(dòng)脈瘤或假性動(dòng)脈瘤，甚至狹窄后擴(kuò)張[6]。

Markis等[3]根據(jù)擴(kuò)張冠脈支數(shù)及病變范圍對(duì)CAE進(jìn)一步分類：①至少存在2支及以上冠脈彌漫性病變；②一支冠脈彌漫性擴(kuò)張的同時(shí)存在一支局限性擴(kuò)張；③僅存在一支冠脈擴(kuò)張且為彌漫性；④僅有一支冠脈局限性擴(kuò)張。上述分類方法目前已廣泛應(yīng)用于各項(xiàng)臨床對(duì)照試驗(yàn)中。

2 冠脈擴(kuò)張癥的病理生理機(jī)制

CAE的病理生理機(jī)制尚未闡釋確切，但很多相關(guān)方向的研究已有了突破性的進(jìn)展。CAE與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的組織病理學(xué)表現(xiàn)有高度相似性：內(nèi)膜下脂質(zhì)的沉積、中膜彈力纖維和膠原蛋白的降解及內(nèi)外彈力板的破壞[2,4]。而多項(xiàng)研究已證實(shí)中膜彈力層的降解是由基質(zhì)金屬蛋白酶家族（MMP）中的成員引起[8]，與冠心病組和對(duì)照組相比，以MMP3和MMP9升高得最為明顯，且MMP3的水平與彌漫性和多支病變明顯相關(guān)。在合并腹主動(dòng)脈瘤的人群中也存在基質(zhì)金屬蛋白酶的過表達(dá)及其抑制劑的減少[9]，可見即使血管擴(kuò)張部位不同但其發(fā)病機(jī)制卻是相似的。冠脈擴(kuò)張的同時(shí)伴有系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)是其重要特點(diǎn)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1、血管細(xì)胞粘附分子-1 、血漿可溶性粘附分子、單核和淋巴細(xì)胞粘附分子、細(xì)胞因子激活和白介素水平[10]，甚至腫瘤細(xì)胞壞死因子-a在冠脈擴(kuò)張患者中均有明顯升高。另外冠脈擴(kuò)張患者的慢血流影響微循環(huán)[10]，引起心肌缺血，在不考慮冠脈狹窄程度的情況下增加了勞力性心絞痛、心肌梗死事件的發(fā)生率[11]，最終促進(jìn)血小板和凝血系統(tǒng)的激活及血栓的形成[4]。

3 冠脈擴(kuò)張癥的臨床常見血清學(xué)指標(biāo)研究進(jìn)展

3.1 鎂離子 鎂離子，作為細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存量第二大的陽離子，在心肌和血管功能的發(fā)揮上有重要作用：它可調(diào)節(jié)收縮蛋白、調(diào)整Ca2+、Na+、K+的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，又是ATP酶活性的協(xié)同作用因子，控制著細(xì)胞質(zhì)和線粒體內(nèi)的能量代謝，且影響著亞細(xì)胞水平上DNA和蛋白質(zhì)的合成[12]。Yolcu等[13]的研究將4800例患者根據(jù)造影結(jié)果分為單純CAE、CAD、CAE+CAD和對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)Mg2+水平在單純CAE患者中最高，其次為CAE+CAD組，而在CAD組中含量最低，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)證明單純CAE和CAD組之間的Mg2+水平存在顯著差異。

對(duì)于Mg2+引起血管擴(kuò)張有以下可能機(jī)制解釋：①細(xì)胞內(nèi)外鎂離子濃度的細(xì)微改變都會(huì)影響心肌的興奮性、血管的緊張性和收縮性：細(xì)胞內(nèi)低水平的鎂離子可導(dǎo)致異常血管壁細(xì)胞的生長(zhǎng)、炎性反應(yīng)、纖維化和收縮，最終造成正性血管重構(gòu)[12]；細(xì)胞外Mg2+濃度的增加可致血管阻力減低并出現(xiàn)擴(kuò)張，甚至增加外周血管、冠脈和腦動(dòng)脈的電活動(dòng)，還可減輕拮抗劑誘導(dǎo)的血管收縮[14]；②Mg2+可促使擴(kuò)血管物質(zhì)的釋放：一是刺激內(nèi)皮一氧化氮（NO）釋放，二是作為δ-6去飽和酶的伴隨因子，輔助前列環(huán)素E1的合成[15]；③Mg2+作為鈣離子的拮抗劑，使電壓依賴性鈣通道活性降低，消除肌漿網(wǎng)狀組織鈣離子的釋放[16]，滅活依賴鈣調(diào)蛋白的肌球蛋白輕鏈激酶導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平降低，從而引起血管收縮力和外周阻力減低，出現(xiàn)動(dòng)脈擴(kuò)張。

3.2 單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/高密度脂蛋白膽固醇 單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/高密度脂蛋白膽固醇（MHR）是新發(fā)現(xiàn)的慢性腎病患者的心血管疾病預(yù)測(cè)指標(biāo)[17]，Canpolat等[18]則發(fā)現(xiàn)MHR是冷凍球囊導(dǎo)管消融術(shù)后新發(fā)房顫的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且與冠脈慢血流的發(fā)生明顯相關(guān)。單核細(xì)胞遷移和粘附是在動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙后或是機(jī)體產(chǎn)生多種炎癥因子的刺激下，發(fā)育為巨噬細(xì)胞并吞噬氧化低密度脂蛋白及其他類脂后又分化為泡沫細(xì)胞[19]，泡沫細(xì)胞再分泌促炎因子等導(dǎo)致單核細(xì)胞代償性增生，故其數(shù)量的增高被認(rèn)為可預(yù)測(cè)斑塊的發(fā)展；HDL-C則具有介導(dǎo)逆轉(zhuǎn)運(yùn)總膽固醇、抑制低密度脂蛋白膽固醇的氧化，阻止單核細(xì)胞的活化和擴(kuò)展的作用[20]。也就是說，單核細(xì)胞起到了促炎效應(yīng)而HDL-C則是作用相反。據(jù)此，Kundi等[21]發(fā)現(xiàn)MHR不僅與血清高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）有很強(qiáng)的相關(guān)性，且與冠脈擴(kuò)張及其嚴(yán)重程度有密切關(guān)聯(lián)，推測(cè)MHR也可作為單純冠脈擴(kuò)張患者的炎性指標(biāo)之一。

3.2.3 堿性磷酸酶 堿性磷酸酶（ALP）是催化有機(jī)磷酸鹽水解的一種酶類，在臨床實(shí)踐中是反映肝、腎、骨疾病的標(biāo)志物之一，它的升高可提示如維生素D缺乏，腎性骨病，膽汁淤積或骨肉瘤等[22]。近期的研究發(fā)現(xiàn)ALP活性升高與心血管疾病不良事件獨(dú)立相關(guān)[23]。血清ALP水平在單純CAE患者較正常對(duì)照組明顯升高，且在多變量分析中，ALP的升高可作為單純CAE的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，通過曲線分析其截點(diǎn)為≥66.5 U/L，且敏感性為60.8%，特異性為75%[24]。推測(cè)可能的發(fā)生機(jī)制是：①單純CAE患者的ALP的水平與hs-CRP相關(guān)，提示存在潛在的炎癥可能。②還有一種解釋是血清ALP與冠脈鈣化呈正相關(guān)[23]，而CAE患者的冠脈鈣化積分較無擴(kuò)張的人群明顯增高[25]，故由此加速心血管事件的進(jìn)程。

3.2.4 微量白蛋白尿 微量白蛋白尿是指尿蛋白水平在30～300 mg/d之間，是反映早期腎損害的指標(biāo)且是無癥狀的疾病臨床前期預(yù)測(cè)腎損害發(fā)生率的重要指標(biāo)[26]，同時(shí)也在高血壓性心血管疾病和冠脈血管舒縮異常中起重要作用，甚至與心血管疾病的發(fā)生和死亡相關(guān)[27]。Turkmen等[28]研究發(fā)現(xiàn)單純CAE患者的尿蛋白與肌酐比值較正常組明顯升高，并同時(shí)伴有血清同型半胱氨酸和尿酸水平的提高，這可能與冠脈擴(kuò)張導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂有關(guān)。根據(jù)微量白蛋白尿的特點(diǎn)我們推測(cè)冠脈擴(kuò)張并非局限的病變而是影響整個(gè)血管床，甚至影響CAE患者心血管疾病的發(fā)生率和死亡率，或可通過藥物治療減低微量白蛋白尿的排泄以減少心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生。

3.2.5 膽紅素 生理性的抗氧化分子對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化及炎癥提供了保護(hù)：外源性抗氧化物質(zhì)包括維他命E和C，內(nèi)源性如白蛋白和膽紅素，以及包括超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶在內(nèi)的清道夫酶體。膽紅素被認(rèn)為是磷脂過氧化物中抗氧化作用最好的物質(zhì)[29]，可抑制LDL的氧化，不僅對(duì)脈管系統(tǒng)有潛在的抗炎、抗氧化作用，且在對(duì)抗斑塊形成和隨后的動(dòng)脈粥樣硬化的過程中起重要作用[30]。而低膽紅素水平是是心血管疾病的早期指標(biāo)[31]，與機(jī)體炎性反應(yīng)[32]、心血管疾病危險(xiǎn)因素（吸煙、糖尿病、肥胖和內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂）[33]、胰島素抵抗、冠狀動(dòng)脈鈣化分?jǐn)?shù)[31]等均相關(guān)。膽紅素還可抑制血管細(xì)胞粘附分子-1和血管平滑肌細(xì)胞的增生[34]。Gullu等[35]報(bào)道發(fā)現(xiàn)升高的膽紅素水平保護(hù)了冠脈血流儲(chǔ)備、冠脈微循環(huán)和冠狀動(dòng)脈硬化。Demirkol等[36]的研究發(fā)現(xiàn)CAE和CAD患者的血清總膽紅素的值較對(duì)照組明顯減低，但頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度也明顯升高。Demir等[37]也有研究發(fā)現(xiàn)CAE患者較正常人群的血清膽紅素水平減低，包括總膽紅素、直接和間接膽紅素，且根據(jù)前進(jìn)多元回歸法，其均為CAE的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。但也有文章對(duì)以上結(jié)果存在質(zhì)疑，Sen等[38]和Kundi等[21]的研究并未發(fā)現(xiàn)其膽紅素水平存在差異，對(duì)此問題還有待進(jìn)一步的探索研究。

3.2.6 維生素D 維生素D缺乏預(yù)示冠脈疾病、心力衰竭、高血壓等心血管疾病。維生素D的功能不同于其他骨代謝，它與風(fēng)濕性疾病、多發(fā)性硬化、糖尿病、特殊癌癥類型、高血壓、心衰、動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病、主動(dòng)脈擴(kuò)張和一些感染性疾病均相關(guān)。CAE患者的甲狀旁腺激素水平高于對(duì)照組，而25羥維生素D的水平低于對(duì)照組[39]。維生素D對(duì)心臟還有間接的保護(hù)機(jī)制：①Uyarel等[40]發(fā)現(xiàn)ACE的DD基因型與CAE相關(guān)，維生素D可抑制腎素的活性，預(yù)防心肌肥大從而調(diào)節(jié)血壓，而RAAS系統(tǒng)受抑制可減輕血管壁的炎癥反應(yīng)，減少M(fèi)MP2、MMP9的產(chǎn)物以減輕血管內(nèi)鈣化的形成；②它還可抑制促炎因子并提高白細(xì)胞介素-10的水平；或通過調(diào)節(jié)血糖起到保護(hù)心血管的作用[41]。

3.2.7 r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）是細(xì)胞內(nèi)主要的非蛋白抗氧化物，它在LDL-c的氧化和動(dòng)脈粥樣硬化的過程中起重要作用[42]。流行病學(xué)研究認(rèn)為它與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)危險(xiǎn)因素包括體重、血脂紊亂、代謝綜合征、高血壓和糖尿病相關(guān)，且對(duì)心血管疾病和總?cè)巳旱乃劳雎视蓄A(yù)測(cè)價(jià)值[43]。Sen等[38]和Koc等[44]分別在88個(gè)和45個(gè)CAE患者的小樣本研究中報(bào)道了單純CAE患者GGT水平較對(duì)照組升高，但與其擴(kuò)張嚴(yán)重程度并不相關(guān)。而另一個(gè)大樣本研究中，Dogan等[45]發(fā)現(xiàn)CAE患者的血清GGT和hs-CRP水平均高于對(duì)照組，且在多支擴(kuò)張的亞組要高于單支擴(kuò)張組，GGT也與擴(kuò)張程度獨(dú)立相關(guān)，故推測(cè)GGT對(duì)CAE及CAD均有預(yù)測(cè)價(jià)值。該研究顯示GGT與hsCRP具有相關(guān)性，同時(shí)也提示CAE患者中存在炎癥反應(yīng)。對(duì)于GGT與CAE關(guān)系的研究還有待更多大樣本的臨床試驗(yàn)。

4 總結(jié)

綜上所述，一些生化常規(guī)指標(biāo)諸如鎂離子、單核細(xì)胞與高密度脂蛋白比值、堿性磷酸酶、微量白蛋白尿、膽紅素、維生素D、r-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)肽酶均與CAE相關(guān)，對(duì)CAE的判斷具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。但由于不同文章對(duì)于同一指標(biāo)的看法及研究結(jié)果不同，故仍需更多大樣本的臨床研究進(jìn)一步探索。