王卓然，蘇鑫洪，賀曉生 (空軍軍醫(yī)大學(xué):學(xué)員二大隊(duì),西京醫(yī)院神經(jīng)外科,陜西西安7003)

0 引言

維生素D是一種類固醇分子,主要產(chǎn)生于皮膚,調(diào)節(jié)人體大量基因的表達(dá)［1］。維生素D受體(Vitamin D receptor,VDR)存在于人體的大多數(shù)組織和細(xì)胞中。維生素D的主要作用是調(diào)節(jié)骨代謝和鈣磷平衡。有證據(jù)表明,維生素D在非骨骼系統(tǒng)活動(dòng)中,例如自身免疫性疾病、癌癥、代謝綜合征、心血管疾病和感染以及全因死亡率中,也扮演著重要的角色［2－3］。低水平的維生素D可能與自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)有關(guān),例如橋本甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis,HT)。AITD是由于自身免疫紊亂導(dǎo)致的疾病,通過細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的免疫過程來破壞甲狀腺細(xì)胞,這是甲狀腺機(jī)能減退最常見的原因。HT是常見的AITD,該病的病理特征包括抗甲狀腺自身抗體的形成,并攻擊甲狀腺組織,引起進(jìn)行性纖維化。AITD的女性患病率明顯高于男性,女性和男性的比例至少是10∶1。本綜述旨在總結(jié)近年來維生素D與橋本甲狀腺炎關(guān)系的新進(jìn)展。

1 維生素D的來源、代謝和作用

維生素D有兩種形式:維生素D3(或膽鈣化醇)和維生素D2(或麥角鈣化醇)。前者主要是由皮膚中的7-脫氫膽固醇受紫外線B(Ultraviolet B,UVB)照射后合成,同時(shí)它也可以從一些飲食來源得到(魚肝油、野生鮭魚、沙丁魚和乳制品等),而后者是由植物和真菌產(chǎn)生［5－6］。這兩種形式的維生素D被運(yùn)送到肝臟,通過25羥化酶(CYP27A1,CYP2R1)轉(zhuǎn)化為25羥基維生素D(25(OH)D或骨化二醇)。25(OH)D是維生素D主要的循環(huán)和存儲(chǔ)形式,它在血清中的水平是衡量整個(gè)個(gè)體維生素D狀況最好的標(biāo)志［4－7］。 25(OH)D 的水平低于50 nmol/L通常被定義為維生素 D缺乏癥,而25(OH)D水平處于50～75 nmol/L［8］之間則被定義為維生素 D 不足,當(dāng)然目前這是有爭(zhēng)議的。在生理濃度上,25(OH)D是沒有生物活性的,必須通過1α羥化酶(CYP27B1)在腎臟轉(zhuǎn)化為有生物活性的1,25二羥維生素D［1,25(OH)2D或骨化三醇］。而1α羥化酶的活性是由甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)嚴(yán)格控制的,并被高水平的1,25(OH)2D和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)抑制。此外,1,25(OH)2D又被24-羥化酶抑制(CYP24A1)［4－7］。 然而,其他類型的細(xì)胞,包括免疫細(xì)胞也表達(dá)1α羥化酶,而且能夠通過自分泌或旁分泌的方式將非活性狀態(tài)的25(OH)D轉(zhuǎn)化為有活性的1,25(OH)2D,并且沒有上述的反饋調(diào)節(jié)［6］。而血清中25(OH)D的水平是腎外1,25(OH)2D合成的主要決定因素這個(gè)觀點(diǎn)已經(jīng)被提出。事實(shí)上,維生素D的水平狀態(tài)與骨骼外系統(tǒng)的許多聯(lián)系都已經(jīng)被發(fā)現(xiàn),然而維生素D與血清1,25(OH)2D濃度相關(guān)的結(jié)果卻很少被發(fā)現(xiàn)［4］。維生素D可以儲(chǔ)存在脂肪細(xì)胞中,并可以從中釋放出來,其與維生素D結(jié)合蛋白(Vitamin D binding protein,DBP)結(jié)合在一起。大約88%的25(OH)D和85%的1,25(OH)2D與DBP結(jié)合,而12%～15%的循環(huán)維生素D是與白蛋白結(jié)合。有活性的1,25(OH)2D結(jié)合到細(xì)胞核維生素D受體(Vitamin D receptor,VDR)上,并作用于維生素D反應(yīng)元件(Vitamin D reaction element,VDRE) 靶 基 因發(fā) 揮 其作 用［4］。1,25(OH)2D直接或間接控制超過200個(gè)基因的表達(dá),包括負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡和血管生成的基因［2］。其中,腦、前列腺、乳腺、結(jié)腸組織以及免疫細(xì)胞都表達(dá)VDR,并受到1,25(OH)2D的作用影響。1,25(OH)2D還可以降低正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)它們終末分化。除此之外,它還是有效的免疫調(diào)節(jié)劑［2］。而膜結(jié)合的VDR也可能存在,這將更直接迅速地調(diào)節(jié)與1,25(OH)2D相關(guān)的非基因活動(dòng)［7］。

2 維生素D與橋本甲狀腺炎

2.1 機(jī)制自身免疫性甲狀腺疾病,例如HT,是最常見的器官特異性自身免疫性疾?。?0］。AITD是由遺傳傾向性的基因組合(甲狀腺特異基因和免疫調(diào)節(jié)基因)和環(huán)境因素(碘、硒、藥物、輻射、吸煙、感染、應(yīng)激等)導(dǎo)致的多基因遺傳病,以甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)與甲狀腺特異性自身抗體的產(chǎn)生為特點(diǎn)的疾?。?0－11］。 慢性自身免疫性甲狀腺炎,或 HT,是典型的T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病,特征為彌漫性甲狀腺腫,在血清中可以發(fā)現(xiàn)有抗甲狀腺過氧化物酶(抗TPO)和/或抗甲狀腺球蛋白抗體(抗TG)存在,并且甲狀腺功能有不同程度的減退,B淋巴細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞(以Th1亞型為優(yōu)勢(shì))會(huì)浸潤(rùn)甲狀腺內(nèi)部。總之,在遺傳易感個(gè)體中,由環(huán)境因素導(dǎo)致的這些內(nèi)分泌免疫相互作用的破壞可以改變免疫反應(yīng)中TH1與TH2之間的平衡,這一結(jié)果使得Th1細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫參與甲狀腺細(xì)胞破壞和甲狀腺功能減退,從而導(dǎo)致HT。

維生素D在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中起著重要的作用,它可以增強(qiáng)先天性免疫應(yīng)答并抑制適應(yīng)性免疫系統(tǒng)［9］。大多數(shù)的免疫細(xì)胞,包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell,APC)例如樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)和巨噬細(xì)胞表達(dá)VDR和1α羥化酶［12］。在APC水平,1,25(OH)2D抑制細(xì)胞表面MHCⅡ類抗原和共刺激分子的表達(dá),并防止DC的分化、成熟、活化和存活,從而減少抗原提呈和T細(xì)胞活化。此外,1,25(OH)2D能通過抑制白細(xì)胞介素-12(IL-12)和IL-23的產(chǎn)生和增強(qiáng)IL-10的釋放來調(diào)節(jié)DC衍生細(xì)胞因子表達(dá)。因此,1,25(OH)2D間接改變了T細(xì)胞的極化,使其從Th1和Th17表型轉(zhuǎn)向 Th2 表型［14－15］。 此外,1,25(OH)2D 還直接導(dǎo)致細(xì)胞從促炎癥狀態(tài)到更免疫耐受狀態(tài)的轉(zhuǎn)變,包括對(duì)T細(xì)胞亞型的不同影響。1,25(OH)2D不但可以抑制Th1細(xì)胞的增殖、分化,并抑制 IL-2、干擾素-γ以及Th17衍生物(IL-17和IL-21)等細(xì)胞因子的產(chǎn)生,還可以促進(jìn)抗炎Th2型細(xì)胞因子(IL-4、IL-5、IL-3和IL-10)的產(chǎn)生,從而改變平衡,使Th2細(xì)胞表型占據(jù)優(yōu)勢(shì)。1,25(OH)2D通過調(diào)節(jié)DCs甚至直接作用于T細(xì)胞來調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)的發(fā)育,從而阻斷Th1的發(fā)展。最后,1,25(OH)2D不但可以抑制B細(xì)胞增殖和分化為漿細(xì)胞,從而抑制免疫球蛋白(IgG和IgM)的分泌,還可以抑制記憶B細(xì)胞的生成,并誘導(dǎo)B 細(xì)胞凋亡［12－14］。 1,25(OH)2D 抑制適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的能力可以促進(jìn)免疫耐受,并且有利于一些自身免疫性疾?。?－6］。

2.2 人類研究在過去的幾年中,一些研究已經(jīng)調(diào)查了AITD患者中維生素D的循環(huán)水平。維生素D不足與AITD患者之間存在微弱的聯(lián)系這點(diǎn)在印度人群實(shí)驗(yàn)中得到了鑒定［15］,而在泰國(guó)受試者的實(shí)驗(yàn)中,維生素D與Ab-Tg抗體沒有相關(guān)性［16］。

通過實(shí)驗(yàn)對(duì)照,Kivity等［17］發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏癥患者中抗甲狀腺抗體更容易升高。然而,同一研究表明,在有AITD和無AITD的甲減患者中維生素D缺乏癥的患病率趨于相似(72%vs 52%,P＝0.08),當(dāng)然不排除維生素D缺乏是由甲減引起的,而不是AITD發(fā)病機(jī)制中的原發(fā)現(xiàn)象。

Tamer等［18］通過年齡和性別相匹配的對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)HT患者的維生素D水平較低。此外,相對(duì)于健康人群,HT患者更容易患有維生素D不足(＜30 ng/mL)。然而,Tamer等并不能證明維生素D缺乏的嚴(yán)重程度在HT中甲狀腺功能減退者、甲狀腺功能正常者和甲狀腺功能亢進(jìn)者之間存在顯著差異,這表明維生素D的水平高低與甲狀腺細(xì)胞損傷進(jìn)程之間沒有聯(lián)系。相反,維生素D在HT的發(fā)展或進(jìn)展中的潛在作用已由Bozkurt等［19］提出,實(shí)驗(yàn)顯示維生素D缺乏的嚴(yán)重程度與HT的持續(xù)時(shí)間、抗體水平和甲狀腺體積之間存在相關(guān)性。

Choi等［20］在一項(xiàng)大型橫向研究中觀測(cè)了AITD和25(OH)D之間的關(guān)聯(lián),該研究涉及大約6700名參與者。結(jié)果表明,患有AITD的婦女在絕經(jīng)前血清中維生素D水平較絕經(jīng)后明顯降低。

Shin等［21］在研究中發(fā)現(xiàn),與正常人相比,抗甲狀腺抗體升高的患者血清中的25(OH)D3水平會(huì)顯著降低。此外,在調(diào)整年齡、性別和體重指數(shù)后,發(fā)現(xiàn)在AITD患者中25(OH)D3和TPOAb水平之間呈負(fù)相關(guān)(r＝－0.252,P＜0.001)。

Unal等［22］在研究中通過將新患AITD的患者與年齡相匹配的健康對(duì)照組比較,發(fā)現(xiàn)HT和GD患者的25(OH)D3循環(huán)較對(duì)照組偏低。

Camurdan等［23］研究了維生素D水平與兒童HT的關(guān)系。作者通過將新患HT的患者與年齡、性別相匹配的對(duì)照組比較,發(fā)現(xiàn)新患HT兒童的維生素D水平偏低,且患有維生素D缺乏癥的概率增高。而在最近進(jìn)行的56名埃及兒童隊(duì)列研究［24］中,通過將56名健康兒童作為對(duì)照組,進(jìn)一步研究了維生素D和AITD兒童的關(guān)系。這項(xiàng)研究表明,相比于健康對(duì)照組,AITD患者更容易發(fā)生維生素D的缺乏,除此之外還發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D與年齡、病程、BMI、抗TPO、抗TG抗體、TSH呈顯著的負(fù)相關(guān)。在這些觀察的基礎(chǔ)上,作者認(rèn)為維生素D的水平不是AITD進(jìn)展為臨床甲狀腺功能減退的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素［24］。 S?nmezg?z等［25］通過由136名土耳其兒童組成的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了這些結(jié)果,HT患者維生素D缺乏的患病率(76%)高于對(duì)照組(35%),所有甲狀腺功能減退的HT患者也有維生素 D 缺乏癥。 Evliyaogˇlu等［26］也發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了同樣的結(jié)果,他測(cè)量了169名受試者血清25(OH)D3的水平,并發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D3的水平低于20 ng/mL與兒童、青少年HT密切相關(guān)。

總之,盡管研究維生素D與AITD關(guān)聯(lián)的論文數(shù)量不斷增加,但這些數(shù)據(jù)仍然不具有決定性。這些論文的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明維生素D的缺乏可能是患AITD的一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)因素,但目前尚不清楚維生素D的缺乏是否在AITD的發(fā)病機(jī)制中扮演著特定的角色,還是說它只是由疾病所導(dǎo)致的一項(xiàng)異常結(jié)果。此外,補(bǔ)充維生素D是否可以有效調(diào)節(jié)AITD的進(jìn)展或治療目前尚不明確。

2.3 維生素D在橋本甲狀腺炎治療中的進(jìn)展美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南指出,每日維生素D的攝入量需要達(dá)到1500～2000 iu來使25(OH)D在血中的濃度時(shí)常保持在30 ng/mL［27］,同時(shí)美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所報(bào)告了可耐受的最高攝入量,通過考慮了長(zhǎng)期使用后可能增加潛在的不良健康影響,定義了每日最大攝入量為每天4000 iu。25(OH)D的血中濃度水平在30～40 ng/mL是足夠避免代謝和自身免疫性疾病的［28］,而超過97%的人口,在不考慮過度暴露于紫外線B(UVB)照射［29］的情況下,可以通過約2000 iu維生素D的每日最佳攝入量達(dá)到這個(gè)水平。維生素D過度劑量的主要不良影響是高鈣血癥(血清鈣水平超過11 mg/dL)和腎結(jié)石。為了避免冠狀動(dòng)脈鈣化［心血管疾病(CVD)的重要因素］,維生素D3可與維生素K2(甲基萘醌類)同時(shí)使用［30］。腎臟疾病患者不能將25(OH)D轉(zhuǎn)換為1,25(OH)D2,所以需要使用膽骨化醇而不是維生素 D3來治療。此外,我們還必須考慮某些藥物與維生素D補(bǔ)充劑的潛在相互作用［31－33］。 除了使用維生素 D3 或骨化三醇［1,25(OH)2D］來治療以外,經(jīng)常暴露在陽光下可能有助于預(yù)防和管理HT患者的維生素D缺乏癥,但是由于皮膚癌(特別是黑色素瘤)的高風(fēng)險(xiǎn)因素,患者在補(bǔ)充維生素D的同時(shí)也應(yīng)避免過度日曬甚至是曬傷［32］。

總之,所提出的數(shù)據(jù)表明,維生素D不足與HT的發(fā)病機(jī)制、甲狀腺功能低下和自身免疫性疾病息息相關(guān)?？紤]到低成本以及補(bǔ)充維生素D的最小不良影響,可以通過每月檢測(cè)鈣和25(OH)D的水平,篩選發(fā)現(xiàn)維生素D不足,并謹(jǐn)慎的補(bǔ)充維生素D,必要時(shí),可推薦用于 HT 患者［33－34］。

3 結(jié)論與展望

維生素D的多效性作用已通過臨床前和觀察性研究證實(shí),大多數(shù)的數(shù)據(jù)表明,維生素D不足或缺乏可能與甲狀腺自身免疫風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),但機(jī)制尚不完全清楚,且維生素D在甲狀腺疾病的治療中可能起到有益的作用。然而,必須指出的是,數(shù)據(jù)仍然沒有定論,許多論文呈現(xiàn)出矛盾的結(jié)果,迄今為止只有一個(gè)模糊的因果關(guān)系和很少的介入研究。在科學(xué)文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道了幾個(gè)種族差異,可能表明維生素D代謝也與種族有差異,這至少可以部分解釋所觀察到的差異,因此維生素D及其類似物在甲狀腺疾病中的預(yù)防和治療潛力仍存在爭(zhēng)議。為了更好地了解維生素D在甲狀腺疾病中的作用,很有必要進(jìn)行更廣泛的前瞻性研究。

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