陳康寧 劉星辰 高 軻 祁 萍 祁媚嬌綜述 董治龍 審校

1.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科研究所，甘肅省泌尿系疾病研究重點實驗室，甘肅省泌尿系疾病臨床醫(yī)學(xué)中心 （蘭州 730030）；2.信陽市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科；3. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院檢驗科

國際糖尿病聯(lián)盟最新數(shù)據(jù)顯示，2014年全世界有3.87億糖尿病患者。其中在高收入國家，2型糖尿病占85%～95%，在中等收入和低收入國家可能更高。預(yù)計到2035年，糖尿病患病人數(shù)將增長55%，達(dá)到6億[1]。近年來許多研究發(fā)現(xiàn)，男性遲發(fā)性性腺功能減退癥（late-onset hypogonadism，LOH）在2型糖尿病患者中的患病率明顯高于非糖尿病人群，尤其在身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）高的人群[2]。LOH是指中老年男性隨著年齡增加而睪酮水平進(jìn)行性下降，血清睪酮水平低于健康青年男性的正常范圍，并出現(xiàn)一系列雄激素部分缺乏的相應(yīng)臨床癥狀和體征的綜合征[3]。糖尿病合并LOH的機(jī)制目前尚未研究明確。糖尿病患者常伴隨有睪酮水平的低下[4]。低睪酮水平預(yù)示著患者將來出現(xiàn)胰島素抵抗及進(jìn)展為2型糖尿病的風(fēng)險增加。另外糖尿病引起患者睪酮水平的降低還會使其心血管疾病的發(fā)病率和死亡率增加兩到三倍[5]。因此糖尿病患者一旦出現(xiàn)睪酮不足的相關(guān)癥狀，要密切監(jiān)測血清睪酮水平預(yù)防LOH的發(fā)生。隨著我國步入老齡化社會，作為嚴(yán)重影響中老年男性生活質(zhì)量和健康的重要疾病之一，LOH已成為研究的熱點和難點，近年來LOH的相關(guān)研究取得許多進(jìn)展。但是國內(nèi)關(guān)于糖尿病合并LOH的研究尚處于起步階段。

一、糖尿病人群中LOH的流行病學(xué)情況

LOH在糖尿病人群中的患病率明顯高于非糖尿病人群已經(jīng)被很多研究所報道。在美國的一項社區(qū)調(diào)查中，總共納入了1 849名男性，研究調(diào)查了非糖尿病人群的睪酮水平，其中體質(zhì)量偏瘦的人群游離睪酮低于正常范圍所占的比例為26%，超質(zhì)量人群為29%，肥胖人群為40%。糖尿病患者中體質(zhì)量偏瘦的這類患者其游離睪酮低于正常范圍所占的比例為44%，超質(zhì)量人群為44%，肥胖人群為50%[6]。在約旦的一項調(diào)查中，總共納入了1717名男性，其中1089名男性為糖尿病患者，其余為正常人群。這項研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中的血清總睪酮平均為3.78ng/mL，血清游離睪酮平均為7.15ng/dL，而正常人群中血清總睪酮平均為4.59ng/mL，血清游離睪酮平均為10.03ng/dL。這項研究中以血清總睪酮低于3.0ng/mL和血清游離睪酮低于5.0ng/dL作為LOH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)在糖尿病人群中LOH的患病率為24.3%，在非糖尿病人群的患病率為8.3%[2]。在一項波蘭的調(diào)查研究中，總共納入了333名男性，其中184名男性患有糖尿病，149名男性未患有糖尿病。在糖尿病患者中血清總睪酮的平均值為（13.3±1.65）nmol/L，血清游離睪酮的平均值為（0.315±0.08）nmol/L。在未患有糖尿病的人群中血清總睪酮的平均值為（17.1±1.70）nmol/L，血清游離睪酮的平均值為（0.382±0.07）nmol/L。這項研究發(fā)現(xiàn)46%的糖尿病患者同時伴隨有LOH[7]。在國內(nèi)的一項研究調(diào)查了112例男性糖尿病患者，其中37例（33.1%）總睪酮＜12nmol/L[8]。由此可見糖尿病人群中血清睪酮水平明顯低于非糖尿病人群，罹患LOH的風(fēng)險增加。

二、糖尿病人群中LOH發(fā)病機(jī)制

糖尿病可以共患LOH，而LOH也可以可共患糖尿病，兩者互為共患疾病。糖尿病合并LOH的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制尚未完全闡明，2型糖尿病與低睪酮水平的關(guān)系仍不十分明了。目前認(rèn)為，胰島素抵抗與睪酮水平低下之間相互影響，形成惡性循環(huán)。糖尿病合并LOH的發(fā)生可能是通過多種機(jī)制產(chǎn)生的，可能包括新陳代謝的紊亂、基因表達(dá)的改變、神經(jīng)系統(tǒng)的病變、血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能紊亂、炎癥反應(yīng)、肥胖、長期的高血糖直接對性腺器官產(chǎn)生損害及下丘腦-垂體-性腺功能軸失調(diào)。

血清睪酮水平低下與代謝綜合征密切相關(guān)，睪酮影響肌肉和內(nèi)臟脂肪的產(chǎn)生，相關(guān)機(jī)制可能是通過影響相關(guān)干細(xì)胞的分化定型和抑制前體細(xì)胞的生長來實現(xiàn)的。睪酮可提高肌肉細(xì)胞的胰島素敏感性，增加肌肉細(xì)胞的線粒體容積和促進(jìn)氧化磷酸化基因的表達(dá)，線粒體是糖代謝的主要場所，睪酮水平與胰島素敏感性和線粒體功能均正相關(guān)，提示睪酮水平下降可能影響線粒體功能進(jìn)而促進(jìn)男性糖尿病的發(fā)生發(fā)展[9]。睪酮可通過雄激素受體相關(guān)機(jī)制和影響相關(guān)炎癥細(xì)胞因子對胰島β細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)[10]。低睪酮水平可下調(diào)腹內(nèi)脂肪β腎上腺素能受體數(shù)目，使腹內(nèi)脂肪脂解減少，脂蛋白脂肪酶活性增加，導(dǎo)致脂肪釋放的甘油三酯增多，腹內(nèi)脂肪聚集，從而產(chǎn)生胰島素抵抗[11]。其次，血清低睪酮水平亦能降低肌肉與脂肪組織的過氧化物酶體增殖物活化受體α、γ的表達(dá)，使胰島素敏感性降低[12]。

胰/十二指腸同源盒基因?qū)υ缙谝认倨鞴俚陌l(fā)生、發(fā)育、調(diào)節(jié)胰島素基因表達(dá)及胰島素的分泌有重要作用。葡萄糖轉(zhuǎn)運子-2是位于胰島β-細(xì)胞表面的跨膜蛋白，主要負(fù)責(zé)將葡萄糖轉(zhuǎn)運進(jìn)入細(xì)胞，葡萄糖經(jīng)轉(zhuǎn)運至線粒體啟動三羧酸循環(huán)，促進(jìn)胰島素分泌。胰/十二指腸同源盒基因通過活化葡萄糖激酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運子-2調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運及β-細(xì)胞胰島素分泌。睪酮可通過胰/十二指腸同源盒基因信號通路影響胰島β-細(xì)胞胰島素基因的表達(dá)及分泌[13]。

動物實驗研究[14]表明患有糖尿病的大鼠抗陰莖海綿體神經(jīng)凋亡的抗凋亡蛋白表達(dá)減少，給予胰島素治療后凋亡指數(shù)會降低。神經(jīng)退行性病變可以使神經(jīng)元一氧化氮合酶的活性降低，一氧化氮（nitric oxide, NO）合成減少[15]。此外2型糖尿病會引起全身性的炎癥反應(yīng)，從而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能紊亂，而雄激素可能通過抑制炎癥反應(yīng)改善糖代謝。血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能紊亂在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用[16]。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂可以使得血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的活性降低，具有擴(kuò)血管作用的物質(zhì)NO減少，具有縮血管作用的物質(zhì)和炎性介質(zhì)增多。NO對于血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮正常的功能有著非常重要的作用，NO主要是通過作用于血管平滑肌上的鳥苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生環(huán)鳥苷酸來發(fā)揮擴(kuò)血管作用[17]。機(jī)體在高血糖的基礎(chǔ)上出現(xiàn)炎性介質(zhì)的增多會抑制促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）和黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的生成[18]。糖尿病患者在高血糖的基礎(chǔ)上還會引起糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）的堆積。AGEs的堆積可以使血管管壁增厚，彈性降低，動脈硬化[19]。在男性患者中，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的紊亂與勃起功能障礙（erectile dysfunction,ED）有著密切的聯(lián)系。2型糖尿病合并LOH存在明顯的ED，還可能與體內(nèi)激活的血清中轉(zhuǎn)化生長因子-β-Smad通路相關(guān)[20]。

睪酮在脂肪細(xì)胞中芳香化酶作用下可以轉(zhuǎn)化為雌二醇。男性糖尿病患者通常會伴隨有脂肪細(xì)胞數(shù)量增多，從而使睪酮轉(zhuǎn)化作用增加，血液中的睪酮含量降低。此外，血液中睪酮含量的正常負(fù)反饋調(diào)節(jié)主要依賴于睪酮芳香化作用下轉(zhuǎn)化為雌二醇的多少來調(diào)節(jié)。因此，如果機(jī)體處于睪酮的高水平芳香化轉(zhuǎn)化作用，將會通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用使得睪酮的分泌減少，睪酮分泌的減少逐漸發(fā)展為LOH[21]。反過來，睪酮可以通過雄激素受體發(fā)揮抑制脂肪前體細(xì)胞增殖的作用，從而改善胰島素抵抗，發(fā)揮降血糖的作用，睪酮水平的低下可以使這種抑制作用降低[22]。

病程長的糖尿病可以引起終末期腎病，終末期腎病可以導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺功能軸失調(diào)，使血液中的睪酮含量降低。終末期腎病的患者常伴隨有抗苗勒氏管激素水平的降低，抗苗勒氏管激素由睪丸支持細(xì)胞分泌并受睪丸內(nèi)睪酮的調(diào)節(jié)，這種抗苗勒氏管激素水平的低下表明終末期腎病的患者會出現(xiàn)睪丸支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的功能障礙[23]。糖尿病患者睪丸間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少，體積變小，超微結(jié)構(gòu)呈滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)減少、脂質(zhì)聚積，胞質(zhì)出現(xiàn)退變的髓鞘樣結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致睪酮分泌減少[24]。亦有研究[25]證實，胰島素通過刺激下丘腦內(nèi)的GnRH表達(dá)神經(jīng)，進(jìn)而促進(jìn)GnRH的分泌。故胰島素在大腦組織中的作用以及大腦組織對胰島素的反應(yīng)，是維持下丘腦-垂體-性腺軸功能完整性的必可不少的因素。此外，Costanzo等[26]通過促性腺激素釋放激素興奮試驗和人體絨毛膜促性腺激素興奮試驗對比2型糖尿病男性和正常男性的下丘腦-垂體-性腺軸功能差異推斷高血糖癥通過抑制下丘腦GnRH的釋放而減少LH的脈沖頻率。其相關(guān)的分子機(jī)制可能是線粒體乙?；?（Sirtuin 3，Sirt3）的表達(dá)下降導(dǎo)致高度氧化激活狀態(tài)而損害線粒體功能和減弱神經(jīng)元GnRH 基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)從而抑制下丘腦GnRH的釋放導(dǎo)致減少LH的脈沖頻率和睪酮的基礎(chǔ)分泌量最終使性激素分泌減少而出現(xiàn)性腺疾病[27]。

三、糖尿病人群中LOH診斷

糖尿病合并LOH的診斷往往參照LOH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。多采用橫斷面的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并沒有規(guī)定糖尿病病程多長時間后出現(xiàn)LOH相關(guān)臨床表現(xiàn)才診斷為糖尿病合并LOH。但是國內(nèi)的研究多以40歲以上男性作為研究對象，也有研究[28]以糖尿病病史3年以上且病情穩(wěn)定作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病的病程與睪酮水平之間的關(guān)系存有爭議性，有的研究[29]認(rèn)為隨著糖尿病病程的增加出現(xiàn)睪酮水平低下的幾率也會增加，睪酮水平的低下多發(fā)生于病程大于10年的患者，病程小于5年的患者一般很少發(fā)生睪酮水平的低下，并且游離睪酮水平下降比總睪酮明顯。但是在Malik等[30]的研究中發(fā)現(xiàn)在糖尿病病程早期階段中LOH并不罕見，在納入的90名年齡小于40歲的糖尿病患者中，1型糖尿病患者出現(xiàn)睪酮水平低下的有29.41%，2型糖尿病患者出現(xiàn)睪酮水平低下的有38.46%。在Zheng 等[31]的研究中也發(fā)現(xiàn)患者的年齡及病程與總睪酮水平無相關(guān)性。在鄭仁東等[8]的研究中也發(fā)現(xiàn)年齡與總睪酮水平無關(guān)，但與游離睪酮、生物活性睪酮水平呈負(fù)相關(guān)。確診糖尿病，診斷符合國際上通用的WHO糖尿病專家委員會提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于糖尿病人群中LOH的診斷，目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的LOH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2009年中華醫(yī)學(xué)會男科學(xué)分會制定針對我國中老年男性的LOH診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)出現(xiàn)癥狀提示，結(jié)合以下指標(biāo)：總睪酮≤11.5 nmol/L，睪酮分泌指數(shù)（testosterone secretion index,TSI）≤2.8 nmol/IU，計算游離睪酮（calculated free testosterone，cFT）≤0.3 nmol/L，游離睪酮指數(shù)（free testosterone index，F(xiàn)TI）≤0.42可診斷為LOH[32]。由于雄激素降低引起的癥狀存在多樣性，而且雄激素水平存在一定波動，因此LOH診斷應(yīng)聯(lián)合多個癥狀問卷基礎(chǔ)上結(jié)合各雄激素指標(biāo)進(jìn)行擬診，睪酮治療后癥狀改善才能確診[33]。中老年男性雄激素缺乏調(diào)查表（androgen deficiency in aging males, ADAM）和老年男子癥狀量表（ageing males symptoms, AMS）是目前篩查或診斷LOH時應(yīng)用最廣泛、權(quán)威性最高的評價工具[34]，對于我國人群來說，兩個篩查量表具有較好的適用性，ADAM量表敏感性高，省時、易操作，可作為篩查量表使用，而AMS可作為療效監(jiān)測量表使用[35]。

四、糖尿病人群中LOH治療

目前認(rèn)為隨著年齡增長睪酮水平下降是LOH核心發(fā)病機(jī)制，因此睪酮補(bǔ)充治療（Testosterone supplementation therapy，TST）仍是LOH一種主要的經(jīng)典治療方案，其療效已經(jīng)得到證實。生活方式干預(yù)能夠提高TST在改善2型糖尿病及代謝綜合征的療效[36]。TST可以增加LOH患者的骨密度、肌肉體積和力量，而且還可以改善患者的認(rèn)知功能、空間判斷能力及性功能[37]。糖尿病患者常伴有血脂代謝紊亂、髖骨骨密度降低等并發(fā)癥，合并LOH會使上述并發(fā)癥進(jìn)一步加重，TST治療可以改善患者對胰島素的敏感性以及代謝綜合征引起的脂肪代謝紊亂。吳炎等[38]的研究中糖尿病合并LOH的患者給予合理控制飲食和適當(dāng)?shù)倪\動，維持原口服降糖藥或胰島素的基礎(chǔ)上，給予肌肉注射十一酸睪酮250mg，每月1次，療程為6個月，可以使患者的BMI、糖化血紅蛋白、頸動脈內(nèi)中膜厚度、腰椎和髖骨骨密度水平均有明顯改善，減少心血管患病的風(fēng)險,。Krysiak等[39]的研究中發(fā)現(xiàn)糖尿病合并有LOH的患者，相比單用二甲雙胍或格列美脲聯(lián)合使用肌肉注射庚酸睪酮100mg，每周1次，療程為12周，可以提高此類患者的睪酮水平，降低血漿超敏C反應(yīng)蛋白，提高胰島素敏感性，降低心血管疾病發(fā)病的風(fēng)險。研究還發(fā)現(xiàn)睪酮聯(lián)合二甲雙胍可以降低患者血液中的尿酸、同型半胱氨酸和纖維蛋白原，對于糖尿病合并有LOH的患者來說睪酮聯(lián)合二甲雙胍優(yōu)于睪酮聯(lián)合磺酰脲類藥物。但是在高洪偉等[40]的研究中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對男性性功能具有多重的影響。一方面，二甲雙胍可能抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能，降低血循環(huán)中總睪酮和游離睪酮水平；另一方面，在陰莖海綿體局部，二甲雙胍通過激活單磷酸腺苷激活蛋白激酶(monophosphate activated protein kinase，AMPK）通路、增加內(nèi)皮型NO合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的表達(dá)和活化使局部NO生成增加，增強(qiáng)平滑肌舒張功能，進(jìn)而改善勃起功能。在Dhindsa等[41]的研究中發(fā)現(xiàn)對于糖尿病合并有LOH的患者，給予肌肉注射睪酮250mg，每2周1次，療程為24周，可以使患者的胰島素敏感性提高，機(jī)體的炎癥反應(yīng)減輕，皮下脂肪減少，體內(nèi)肌肉量增多，改善性功能，另外還可以使機(jī)體胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的基因表達(dá)增加。對于某些使用TST治療效果不佳的患者，還可以聯(lián)合使用胰高血糖素樣肽-1類似物，以控制血糖，減輕體重，改善勃起功能[42]。一般來說TST治療安全性好，不會發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。在藥物治療過程中，亦需要注意可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)：紅細(xì)胞比容升高，血液粘稠度增加，對于局部進(jìn)展性和已有轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，睪酮會刺激前列腺癌的生長并加重其癥狀，因此前列腺癌仍是TST絕對禁忌證[43]。對年齡超過60歲的患者，TST治療前應(yīng)該行前列腺B超和PSA的檢查，并且每年復(fù)查[44]。TST治療的明顯缺陷就是由于LOH患者雄激素水平下降的個體差異，造成雄激素補(bǔ)充量難以把握，劑量小難以奏效，劑量大容易出現(xiàn)不良反應(yīng)[45]。TST治療的切入點也存在爭議性，國際男科學(xué)學(xué)會建議總睪酮高于12 nmol/L的患者沒有必要行TST，對于總睪酮低于8nmol/L的患者行TST可以獲益[3]。

5型磷酸二酯酶抑制劑是治療糖尿病合并ED的一線用藥，常用的藥物有西地那非、他達(dá)那非、阿伐那非和伐地那非[46]。伐地那非類藥物是通過抑制5型磷酸二酯酶起作用的。糖尿病合并LOH患者會出現(xiàn)NO的減少，伐地那非類藥物可以提高NO水平?？诜サ啬欠?0mg，一日2次，療程為6個月不但可以改善ED，而且還可以改善系統(tǒng)性血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，緩解全身的慢性炎癥反應(yīng)和增加血清中雄激素水平[47]。芳香化酶活性增高在糖尿病合并LOH的發(fā)病中具有重要作用，LOH患者應(yīng)用芳香化酶抑制劑可明顯升高血睪酮水平，但長期用藥對骨密度的影響可能會限制其應(yīng)用[48]。另外一項研究[49]發(fā)現(xiàn)糖尿合并LOH的患者長期注射kisspeptin-10會引起血清中睪酮水平升高（8.5～11.4nmol/L）。盡管這些新的療法有各自的優(yōu)勢和特點，但相關(guān)的基礎(chǔ)研究和臨床研究比較少，有待進(jìn)一步研究評估其安全性和有效性。

五、總結(jié)

糖尿病患者更容易伴隨有睪酮水平的低下，且睪酮水平低下也更容易發(fā)生胰島素抵抗，更容易罹患2型糖尿病，相應(yīng)的糖尿病患者中LOH患病率高于非糖尿病患者[26]。Khattak等[50]的研究發(fā)現(xiàn)血清睪酮水平與空腹血糖、糖化血紅蛋白、血清胰島素和胰島素的抵抗性呈明顯的負(fù)相關(guān)。在Zheng等[31]的研究中也發(fā)現(xiàn)總睪酮水平與BMI、腰圍、空腹胰島素和胰島素抵抗性呈負(fù)相關(guān)，但是在他的研究中總睪酮水平與血糖及糖化血紅蛋白無相關(guān)性。糖尿病合并LOH不但嚴(yán)重干擾了中老年男性的生活質(zhì)量，而且還增加了發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險[51]，因此對于它的診斷及治療具有重要意義。糖尿病合并LOH的患者大多因ED就診，研究[52]顯示94.7%的此類患者會出現(xiàn)ED的癥狀。對于糖尿病患者來說如果出現(xiàn)ED的癥狀要警惕LOH的發(fā)生。對于糖尿病的患者來說，適量的運動，減肥，飲食以清淡為主并注意營養(yǎng)均衡，保持適度、規(guī)律、均衡的性生活對于預(yù)防LOH的發(fā)生具有重要意義[53]。目前主要的治療方法是TST，使用TST后無論是LOH的相關(guān)臨床表現(xiàn)還是糖尿病的相關(guān)指標(biāo)都有不同程度的改善，但是TST療法也是一個充滿爭議性的話題，其遠(yuǎn)期安全性、切入點及劑量的選擇仍存在很大爭議。近來又涌現(xiàn)出許多治療糖尿病合并LOH的新方法，如5型磷酸二酯酶抑制劑、芳香化酶抑制劑和kisspeptin-10有望成為治療新的選擇，但許多新的療法仍有待進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究和臨床試驗，進(jìn)一步評估其安全性和有效性。