楊文育 李燕 楊希茜 林堅(jiān)煒 高詩雨 胡海燕

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是以神經(jīng)元纖維纏結(jié)，老年斑（senile plague，SP）及神經(jīng)元損傷為主要病理特征的一種致死性神經(jīng)退行性疾病[1]。根據(jù)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，1990—2010年我國AD患病人數(shù)從最初的193萬人增加到569萬人，可見AD的發(fā)病人數(shù)呈逐年快速增長趨勢[2]。近年來，越來越多的研究表明，AD的發(fā)生、發(fā)展與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路之間存在一定的聯(lián)系，并取得了一系列成就；現(xiàn)將有關(guān)研究綜述如下。

1 大腦中胰島素及其信號(hào)通路系統(tǒng)

胰島素受體在大腦中分布廣泛，其中包括海馬區(qū)以及嗅球區(qū)和下丘腦等部位。胰島β細(xì)胞中產(chǎn)生胰島素，然后胰島素經(jīng)過血腦屏障進(jìn)入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，接著它會(huì)和大腦中的胰島素受體相結(jié)合并發(fā)揮作用。大腦中主要含有∶磷酯酰肌醇-3蛋白激酶通道以及絲裂原激活蛋白激酶通道與磷酯酶C信號(hào)通道這3種胰島素信號(hào)通道。目前猜測大腦老化以及AD等疾病的發(fā)生可能與這3種胰島素信號(hào)通路有關(guān)系，然而明確的發(fā)病機(jī)制還不清楚[3]。

2 胰島素信號(hào)通路的調(diào)節(jié)

大腦中的分泌酶主要是α型分泌酶以及γ型蛋白酶（多酶復(fù)合物）與β型分泌酶（天冬氨酸蛋白酶）。胰島素的正常分泌能夠促進(jìn)α型分泌酶的釋放，促使APP轉(zhuǎn)變成可溶性的APP（sAPP），從而降低Aβ的生成。當(dāng)胰島素的信號(hào)效能減小時(shí)，APP將會(huì)更多的被β以及γ分泌酶分解掉，生成β淀粉樣蛋白，形成SP。

2.1 胰島素PI3K/AKT-GSK3途徑信號(hào)通路 大腦中的胰島素受體α亞單位以及胰島素會(huì)在生理狀態(tài)下相互結(jié)合并且形成新的復(fù)合物，導(dǎo)致β亞單位Tyr激酶的自身磷酸化，從而激活Tyr激酶并且激活PI3K/AKT[4]，進(jìn)而加快GSK-3的磷酸化過程。GSK-3有α、β兩個(gè)亞型，GSK-3α調(diào)節(jié)γ分泌酶的活性，促進(jìn)Aβ的生成[4]。GSK-3β的活化也可抑制wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路，加強(qiáng)β聯(lián)蛋白位點(diǎn)S33/S37/T41的磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡[5]。

GSK-3β也是 IGF-1的下游信號(hào)分子，GSK-3β的活性增高也是IGF-1信號(hào)傳導(dǎo)通路紊亂導(dǎo)致AD晚期發(fā)作的重要原因。IGF-1在生理狀態(tài)下會(huì)降低GSK-3β的活性，從而減慢tau蛋白的磷酸化過程以及使得tau蛋白和微管蛋白的結(jié)合速度加快。在IGF-1信號(hào)傳導(dǎo)通道的下游位置分布有胰島素受體底物?；蚯贸齀RS-2小鼠實(shí)驗(yàn)表明，降低IGF-1的活性能夠提高大腦中tau蛋白的磷酸化進(jìn)程[6]。

2.2 胰島素PI3K/AKT-BAD途徑信號(hào)通路 Bcl-2基因家族一共有12個(gè)不同基因產(chǎn)物組成而且是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的必要因子。其中包括Bcl-XL和處在線粒體膜外層的抗凋亡基因Bcl-2、BAD以及細(xì)胞質(zhì)的促凋亡基因Bax。BAD能夠和Bcl-XL或者是Bcl-2產(chǎn)生復(fù)合物并且具有促凋亡功能。BAD基因的功能由它的Ser112和Ser136位點(diǎn)磷酸化所調(diào)節(jié)。磷酸化BAD能與伴侶蛋白（Chaperone）14-3-3蛋白結(jié)合,阻斷BAD與Bcl-2或Bcl-XL形成2聚體，抑制BAD的促凋亡作用[7]。AKT可通過轉(zhuǎn)錄機(jī)制或非轉(zhuǎn)錄機(jī)制來提升神經(jīng)元細(xì)胞的生存能力，從而發(fā)揮抗凋亡作用。在轉(zhuǎn)錄機(jī)制中，AKT主要是通過影響B(tài)AD的磷酸化來發(fā)揮作用?；罨腁KT會(huì)使得BAD基因中的Ser136位點(diǎn)磷酸化并且抑制細(xì)胞凋亡，AKT屬于BAD激酶[8]。PI3K/AKT途徑會(huì)抑制氧自由基對(duì)于DNA的破壞。

2.3 胰島素PI3K/AKT-mTOR途徑信號(hào)通路 雷帕霉素（the mammalian target of rapamycin，mTOR）是 AKT下游的一個(gè)重要作用靶點(diǎn),能夠被AKT磷酸化激活。mTOR通過調(diào)控核糖體激酶p70s6k（ribosomal S6-kinase，RSK）和4E-BP-1兩條不同的下游通路,依次控制特定亞組分mRNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而關(guān)系到蛋白質(zhì)的生成以及細(xì)胞的增殖。mTOR是一種具有感受細(xì)胞外營養(yǎng)成分、能量水平變化以及生長因子等信號(hào)的感受器。研究表明[9]，在機(jī)體的營養(yǎng)水平充足，體內(nèi)的胰島素長時(shí)間分泌不充足的狀況下，PI3K/AKT通道下游的mTOR/S6K1通道會(huì)長時(shí)間處在激活的狀態(tài)，導(dǎo)致mTOR/S6K1的過表達(dá)，促進(jìn)IRS1（位點(diǎn)Ser307,312，636/639）發(fā)生過度磷酸化。mTOR的活性也能被PI3K的抑制劑Wortmannin和LY294002所抑制,從而阻斷其下游的p70s6k與4E-BP-1信號(hào)通路，使得細(xì)胞停止生長[10]。

MAPK通路和AD的發(fā)病也存在著密切的聯(lián)系。胰島素會(huì)加快高爾基體道漿膜中淀粉樣前體蛋白（APP）的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而降低Aβ寡聚體的匯集[11]。Theendakara等[12]證實(shí) PI3K 和蛋白磷酸酶（protein PhosPhatase，PPI）基因亞型對(duì)AD的發(fā)病有明顯影響，與此同時(shí)在胰島素抵抗綜合征患者中也觀察到了這兩類基因的多態(tài)性。很多基因水平上的研究證明，胰島素的信號(hào)通道障礙和AD這兩者之間具有非常顯著的相關(guān)性。

3 胰島素信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)以及神經(jīng)元的丟失

在AD患者的大腦中，會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)元數(shù)目顯著降低的現(xiàn)象，這主要是因?yàn)樯窠?jīng)元細(xì)胞的凋亡導(dǎo)致的。神經(jīng)元細(xì)胞中的胰島素會(huì)借助MAPK以及PI3K/AKT這兩條通道去加快神經(jīng)元的生成，而且使得細(xì)胞分裂周期內(nèi)的S以及G2期中的增殖細(xì)胞的比份提高[10]。胰島素信號(hào)通道故障時(shí)會(huì)使得PI3K/AKT和MAPK通道受到抑制，從而使得細(xì)胞凋亡[10]?；罨腜I3K/AKT信號(hào)通道通過減慢促凋亡基因BAD的磷酸化來促進(jìn)GSK-3的磷酸化過程[8]，進(jìn)而阻止細(xì)胞的凋亡過程。中樞IGF-1受體中的β以及α亞基和中樞胰島素受體中的β以及α亞基相結(jié)合成為四聚體,提醒胰島素具備神經(jīng)營養(yǎng)的功能[13]。

4 胰島素以及神經(jīng)元突觸的可塑性

突觸的長時(shí)程加強(qiáng)（1ong term potent-ation，LTP）對(duì)于學(xué)習(xí)以及記憶非常關(guān)鍵。而LTP是因?yàn)閱蝹€(gè)突觸所誘發(fā)的N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體依賴的突觸傳遞效能持續(xù)增高而引起的。細(xì)胞膜表面的對(duì)應(yīng)受體能夠借助胰島素從而被激活，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)于LTP的興奮刺激。與之相反，如果胰島素降低，就會(huì)使得NMDA的表達(dá)產(chǎn)物降低，LTP興奮性降低，進(jìn)而影響記憶以及學(xué)習(xí)的能力[14]。學(xué)習(xí)以及記憶能力需要具備充足的神經(jīng)細(xì)胞作為前提。與此同時(shí)，還必須要有非常充足的突觸在神經(jīng)元間形成繁雜的關(guān)聯(lián)。借助突觸的可塑性變化以及神經(jīng)元間的關(guān)聯(lián)[15]，大腦才可以把收集到的不同信息變成記憶而且長時(shí)間的儲(chǔ)存起來。胰島素通過調(diào)節(jié)G-氨基丁酸（GABA）受體的活性來加強(qiáng)突觸的可塑性，會(huì)使得神經(jīng)元突觸的可塑性減弱，使得它的數(shù)量降低[16]。

5 胰島素受體對(duì)AD的影響

胰島素受體（insulin receptor，IR）是一類跨膜糖蛋白，它是通過細(xì)胞外的α亞基和β亞基連接而成。它通過與胰島素相結(jié)合來影響AD的病變，也可以借助對(duì)于神經(jīng)元細(xì)胞能量代謝的控制從而對(duì)AD的發(fā)病形成直接影響[17]。Hoyer等[18]研究發(fā)現(xiàn)IR的脫敏和胰島素水平的降低，能夠使得糖代謝產(chǎn)生異常，從而使得乙酰膽堿以及能夠利用的能量喪失和跨膜性能的降低，使得β蛋白的沉積以及異常的磷酸化。通過給大鼠側(cè)腦室注入鏈脲佐菌素這一方式去破壞大鼠大腦中的IR，于是大鼠會(huì)出現(xiàn)和AD的病理相似的表現(xiàn)，行為學(xué)以及記憶水平顯著減低。當(dāng)大鼠被注射胰島素受體激動(dòng)劑之后，其AD的病理表現(xiàn)和神經(jīng)退行性改變減弱，有些大鼠還恢復(fù)到了正常水平[5，8]。在IR基因敲除的小鼠（nIR-/-）及IGF-1R基因敲除的小鼠（nIGF-1R-/-）腦組織都發(fā)現(xiàn)了Aβ聚集的現(xiàn)象[19]。所有的研究均表明IR和AD這兩者之間具有密切聯(lián)系，這被認(rèn)為是以后AD治療的重要靶點(diǎn)之一。

部分實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣信號(hào)的減弱能夠增加動(dòng)物的壽命以及減少病死率和延遲成熟期。Freude等[20]通過基因突變小鼠雜交實(shí)驗(yàn)得出IGF-1R缺乏的小鼠可以延長壽命，推遲淀粉樣蛋白的積累，這表明被破壞的IGF-1信號(hào)傳導(dǎo)可以減少病死率，推遲淀粉樣蛋白的積累。說明IGF-1R下調(diào)也許是AD患者機(jī)體本身為降低淀粉樣物質(zhì)累積以及延長壽命的一類生理性反應(yīng)。最近Liu等[21]通過不一樣濃度的Aβ處理體外獲得的原代海馬神經(jīng)元細(xì)胞，經(jīng)過實(shí)時(shí)定量PCR以及Western Blot法進(jìn)行檢測，我們發(fā)現(xiàn)注入小劑量的Aβ時(shí)細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)出異常的IGF-1R高表達(dá)，這表明也許是代償性提高，還有可能是脫敏現(xiàn)象。這一系列現(xiàn)象提示IGF-1R在AD的發(fā)病過程中也許存在時(shí)間和空間上的不一樣，還需要深入探究。

6 討論

AD有諸多的發(fā)病機(jī)制，Tau蛋白過度磷酸化以及Aβ級(jí)聯(lián)學(xué)說最為經(jīng)典。截止至目前，有許多的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)AD和2型糖尿病（T2DM）兩者之間也具有非常緊密的關(guān)聯(lián)。在AD患者中有80%同時(shí)患有T2DM或伴有胰島素抵抗現(xiàn)象，而T2DM患者同時(shí)也具有AD的高發(fā)病率。因此有學(xué)者認(rèn)為，T2DM是AD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能夠增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)AD的發(fā)生和發(fā)展。一方面，T2DM會(huì)直接作用于AD發(fā)病相關(guān)的關(guān)鍵蛋白（如Aβ、Tau蛋白）或相應(yīng)的信號(hào)通路，導(dǎo)致Aβ生成及Tau蛋白過度磷酸化；另一方面，T2DM也會(huì)擾亂脈管系統(tǒng)的功能，引起小血管疾病，進(jìn)而引發(fā)AD。雖然兩者之間的因果關(guān)系尚存爭議，但普遍認(rèn)為兩者都存在著胰島素信號(hào)通路的缺損[6]。一項(xiàng)薈萃分析在納入17個(gè)研究共1 746 777個(gè)參與者后得出，糖尿病患者AD發(fā)生率明顯高于無糖尿病患者（RR=1.53，95%CI：1.4～1.63）[22]。Vagelatos 等[23]研究得出，AD 與 T2DM 之間存在有很強(qiáng)的相關(guān)性。聶宏偉等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在所有的AD患者中其中患有糖尿病的人數(shù)是非糖尿病患者人數(shù)的 1.31 倍（OR=1.31，P=0.002）。

不可溶性淀粉樣蛋白的產(chǎn)生以及不正常的折疊導(dǎo)致了AD和糖尿病。Barage等[13]指出Aβ蛋白的病理堆積是AD以及糖尿病的中心以及誘發(fā)因素。Sato等[25]一致認(rèn)為引起T2DM產(chǎn)生認(rèn)知缺陷和AD的重要因素是大腦中胰島素信號(hào)通道的損壞。Sancheti等[3]研究得出，胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道的受阻會(huì)導(dǎo)致突觸喪失可塑性甚至是變性或者是凋亡。

大腦的正常代謝離不開中樞神經(jīng)系統(tǒng)中胰島素受體信號(hào)級(jí)聯(lián)系統(tǒng)的正常工作[19]。它們的異常會(huì)導(dǎo)致一系列AD的病理表現(xiàn)出現(xiàn)。因此，人們又把AD稱為“3型糖尿病”[8，18]。我們應(yīng)重視胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)系統(tǒng)在AD的發(fā)生、發(fā)展中的作用，積極尋求可用于治療該疾病的潛在靶點(diǎn)。隨著人們對(duì)于胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)系統(tǒng)的探究不斷深入，這一通道能夠給AD的預(yù)防和治療提供一些新的視角。

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