鄭若姮 金帆

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome,PCOS）是一種以持續(xù)排卵障礙、高雄激素血癥及胰島素抵抗為特征的生殖內(nèi)分泌常見疾病，主要臨床表現(xiàn)包括不孕、多毛、無排卵及月經(jīng)不調(diào)，同時(shí)伴有特征性的血清生化指標(biāo)改變，如雄激素及黃體生成素（LH）水平上升而卵泡刺激素（FSH）水平正常[1]。PCOS與遺傳、基因多態(tài)性、代謝綜合征、環(huán)境等因素密切相關(guān)，已成為女性不孕的主要原因之一，其患病率占育齡期婦女的5%～10%，占排卵障礙性不孕癥的50%～70%[2]。PCOS目前仍缺乏有效治療手段，現(xiàn)從生活方式、藥物治療和非藥物治療3個(gè)方面對近年來PCOS治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展作一綜述。

1 生活方式調(diào)整

PCOS最初的治療方式就是控制體重。有研究顯示，體重減輕達(dá)5%就能恢復(fù)PCOS患者的正常月經(jīng)周期，改善其對促排卵誘導(dǎo)和不孕癥治療的反應(yīng)[3]。因此，內(nèi)分泌協(xié)會的臨床指南中建議運(yùn)動療法聯(lián)合體重控制作為肥胖合并PCOS患者的一線療法[4]。盡管目前沒有統(tǒng)一的體重控制飲食方案，但早期運(yùn)動干預(yù)和能量攝入控制確實(shí)能改善PCOS患者的生殖和代謝相關(guān)指標(biāo)。近期動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示，生活方式調(diào)整治療PCOS可能通過調(diào)節(jié)下丘腦神經(jīng)肽（如CART、Kisspeptin）以及血清性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）的水平起作用，為生活方式調(diào)整治療PCOS提供了理論依據(jù)[5]。事實(shí)上，在不孕癥治療前開始生活方式調(diào)整能顯著增加PCOS患者排卵率甚至受孕率[6]。

2 藥物治療

2.1 胰島素增敏劑 在所有治療PCOS的藥物中，胰島素增敏劑（二甲雙胍）是基礎(chǔ)類用藥之一。由于PCOS與胰島素抵抗密切相關(guān)，指南尤其推薦在合并2型糖尿病、胰島素抵抗的PCOS患者中使用。除了胰島素增敏作用外，二甲雙胍還具有直接調(diào)節(jié)卵巢類固醇合成和減少LH刺激的睪酮分泌作用[7]。而生活方式調(diào)整聯(lián)合二甲雙胍在顯著改善BMI和脂肪組織水平的同時(shí)，可調(diào)節(jié)PCOS患者的月經(jīng)周期[8]。吡格列酮可改善PCOS患者的月經(jīng)周期異常與多毛癥，同時(shí)可增加脂聯(lián)素水平、緩解胰島素抵抗[9]。在無法耐受二甲雙胍的PCOS患者中，吡格列酮可顯著改善內(nèi)分泌和代謝相關(guān)指標(biāo)[10]。但該藥物目前只限于PCOS合并糖尿病的患者，因其具有潛在非致癌和增加體重的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 激素類避孕藥 另一類指南推薦的PCOS治療藥物為激素類避孕藥，包含雌-孕激素的不同組合，特別用于PCOS患者月經(jīng)不調(diào)，多毛癥和痤瘡。目前研究正在評估在眾多的激素類避孕藥中，哪種對PCOS及肥胖的治療效果更佳[11]。屈螺酮作為孕激素的來源，研究發(fā)現(xiàn)其對心血管和代謝因子的長期改善方面優(yōu)于醋酸氯地孕酮，其還具有改善雄激素過多及胰島素抵抗的作用，成為近期研究熱點(diǎn)[12]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)在屈螺酮基礎(chǔ)上，20μg和30μg炔雌醇在改善PCOS患者臨床和激素水平方面效果相當(dāng)，并且能顯著改善多毛、睪酮、DHEAS和SHBG水平[13]。

2.3 肌醇 近年來，肌醇在PCOS及其相關(guān)的內(nèi)分泌-代謝紊亂治療中的作用日益受到重視。肌醇屬于糖類家族，是脂類結(jié)構(gòu)的重要組成部分，生理作用主要為通過酶活化來控制糖代謝。其不同種異構(gòu)體的組合可改善PCOS患者胰島素抵抗，血清雄激素水平并減少心血管風(fēng)險(xiǎn)，具有重塑自發(fā)性排卵和改善PCOS患者不孕的潛能[14]。其在治療肥胖PCOS患者時(shí)還具有降低BMI之功效[15]。其中肌肉肌醇在體內(nèi)分布最廣，原核和真核細(xì)胞合成并將其結(jié)合入細(xì)胞膜，具有調(diào)節(jié)促甲狀腺素、卵泡刺激素和胰島素的作用[16]。另外一種肌醇的異構(gòu)體d-chiro-肌醇則可改善PCOS患者諸多內(nèi)分泌指標(biāo)如LH，LH/FSH和雄烯二酮，與肌肉肌醇比較，其具有更好的改善雄激素增多癥的作用[17]。以40∶1的比率兩者合用，則具有更好的臨床療效。肌醇聯(lián)合其他藥物如胰島素增敏劑等，能互相增強(qiáng)療效。有研究發(fā)現(xiàn)一種天然的他汀類藥物，洛伐他汀K，聯(lián)合肌醇、硫辛酸可以顯著改善PCOS患者的脂質(zhì)代謝和雄激素增多癥[18]。α-硫辛酸具有強(qiáng)效抗氧化作用，并能改善2型糖尿病患者的血糖調(diào)控。另一研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合二甲雙胍、肌醇和α-硫辛酸能顯著改善PCOS患者的雄激素增多癥及其他內(nèi)分泌和生殖系統(tǒng)的紊亂，同時(shí)較單純二甲雙胍，該組合改善BMI和胰島素抵抗的作用更強(qiáng)，可成為肥胖PCOS患者激素類避孕藥之外的另一選擇[19]。

2.4 脂聯(lián)素 PCOS和低脂聯(lián)素水平有一定的相關(guān)性，后者具有抑制卵巢分泌雄激素的生理作用。而靶向于脂聯(lián)素的藥物也被證明對PCOS具有一定作用，可能機(jī)制與下調(diào)關(guān)鍵雄激素合成酶的基因表達(dá)有關(guān)[20]。槲皮素是一種黃酮類化合物，其可增加約5.56%的脂聯(lián)素表達(dá)，并且影響PCOS患者中脂聯(lián)素介導(dǎo)的胰島素敏感性[21]。然而盡管動物實(shí)驗(yàn)顯示脂聯(lián)素使用可改善PCOS的疾病表型，但其在臨床上的應(yīng)用仍缺乏證據(jù)[22]。當(dāng)下，脂聯(lián)素在PCOS患者中的研究更多在于其作為生物標(biāo)志物的作用，而不是作為治療方法的備選。

2.5 奧利司他和他汀類藥物 減肥藥物奧利司他，西布曲明和利莫那班在PCOS中的作用受到廣泛關(guān)注，但后兩者因其嚴(yán)重的不良反應(yīng)最終退出。研究發(fā)現(xiàn)奧利司他能改善肥胖PCOS患者的胰島素抵抗，高雄激素血癥和減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)其聯(lián)合生活方式調(diào)整可在一定程度上緩解代謝和內(nèi)分泌紊亂[23]。此外，奧利司他在肥胖PCOS患者中減少BMI，改善胰島素抵抗和睪酮水平及促排卵中的作用與二甲雙胍相當(dāng)，但其較二甲雙胍不良反應(yīng)更少，患者更能耐受[24]，可能與其增加血清抗苗勒激素水平有關(guān)[25]。

他汀類藥物在PCOS患者中的治療作用仍存在爭議。一方面，研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用辛伐他汀6個(gè)月后，PCOS患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能、胰島素抵抗、BMI和脂質(zhì)代謝指標(biāo)均有一定程度改善[26]。另一方面，有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物(阿托伐他汀)可改善PCOS患者的高雄激素血癥、脂質(zhì)和炎癥指標(biāo)，但同時(shí)會干擾血糖代謝并增加2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，特別是6個(gè)月使用后降低胰島素敏感性[27]。另一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)他汀聯(lián)合二甲雙胍可改善PCOS患者的脂質(zhì)和炎癥指標(biāo)，但對胰島素敏感性和高雄激素血癥無明顯作用[28]。因此，PCOS指南中并未將他汀列入治療藥物，其在PCOS中的作用仍需進(jìn)一步大規(guī)模的隨機(jī)雙盲臨床對照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

2.6 維生素D與鈣 維生素D和鈣在改善PCOS患者激素和代謝水平中的作用仍存在爭議。給予PCOS患者維生素D和鈣后，其血清25-羥基維生素D水平增加，伴有總睪酮和雄激素水平下降[29]。此外，維生素D治療可下調(diào)PCOS患者中升高的AMH水平，從而改善卵泡生長[30]。然而，雖然有研究發(fā)現(xiàn)盡管高劑量維生素D可以改善PCOS患者2h血糖水平，但其對胰島素敏感性沒有影響[31]。進(jìn)一步Meta分析指出，維生素D治療并不能改善PCOS患者的代謝和激素紊亂[32]。因此，維生素D與鈣對PCOS的治療作用仍需大規(guī)模的隨機(jī)雙盲臨床對照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

2.7 黃連素（小檗堿） 黃連素是延胡索類植物黃連的提取物，既往報(bào)道其對2型糖尿病，胰島素抵抗，脂質(zhì)代謝及代謝綜合征具有一定治療作用，目前其在PCOS治療中的作用正在廣泛開展[33]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其可通過誘導(dǎo)脂肪組織的再分布來降低PCOS患者腰臀比，同時(shí)下調(diào)雄激素水平[34]。

3 非藥物治療

3.1 減肥手術(shù)與針灸 減肥手術(shù)同樣可推薦用于肥胖的PCOS患者。研究發(fā)現(xiàn)肥胖的PCOS患者接受Rouxen-Y旁路手術(shù)1年后，表現(xiàn)為心臟-代謝疾病危險(xiǎn)指數(shù)，BMI、HbA1c、Cho、LDL、TG 水平均顯著下降[35]。此外，有中國研究發(fā)現(xiàn)，針灸可以調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸，從而調(diào)節(jié)雄激素增多癥患者的激素和代謝水平[36]。

3.2 果醋與藜蘆酚 有研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者每天攝入蘋果醋15g，連續(xù)90～110d，可降低HOMA-IR水平，LH/FSH比率，重塑排卵功能和改善胰島素抵抗[37]。而藜蘆酚屬于多酚類物質(zhì)，可顯著降低卵巢和腎上腺分泌的雄激素。有研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者使用藜蘆酚后，可減少23.1%總睪酮，22.3%DHES和31.8%空腹血糖，增加66.3%胰島素敏感性[38]。動物模型研究發(fā)現(xiàn)，藜蘆酚可能通過抑制Cyp17a1信使RNA表達(dá)來減少雄激素分泌，并減少卵泡膜細(xì)胞增殖[39]。

當(dāng)前PCOS的發(fā)病機(jī)制仍然不明，治療手段不一且效果未能令人滿意。近來的臨床研究聚焦于肌醇、他汀、維生素D及其他非藥物類手段。盡管上述研究已取得部分結(jié)果，這些藥物的療效和安全性仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證；同時(shí)針對PCOS的新藥仍有待進(jìn)一步開發(fā)。

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