蘭艷纖，韋美丹（.廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院藥劑科/廣西醫(yī)科大學(xué)附屬民族醫(yī)院，廣西 南寧 53000；.南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 50000）

1 臨床資料

患者，男性，83歲，身高172 cm，體質(zhì)量70 kg，因“反復(fù)活動(dòng)時(shí)胸悶5年余，加重7 h”于2017年11月13日23：35急診平車(chē)入院。既往有高血壓病史40余年，2005年因小腦梗死于外院住院治療，現(xiàn)遺留行走不穩(wěn)；2007年因急性肺栓塞在當(dāng)?shù)啬吃鹤≡褐委煟ň唧w不詳），否認(rèn)食物及藥物過(guò)敏史，否認(rèn)吸煙、飲酒史。臨床診斷為：1）肺栓塞；2）高血壓病3級(jí)（極高危險(xiǎn)組）；3）腦梗死后遺癥；4）低氧血癥；5）雙側(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成；6）右側(cè)股淺靜脈、腘靜脈及脛后靜脈上段血栓栓塞；7）雙側(cè)下肢動(dòng)脈粥樣硬化；8）脂肪肝。給予初始治療方案為低分子肝素鈉注射液（5000 IU，q 12 h，iv），華法林鈉片（3 mg，qd），單硝酸異山梨酯片（20 mg，bid），琥珀酸美托洛爾緩釋片（47.5 mg，qd），瑞舒伐他汀鈣片（10 mg，qd），厄貝沙坦片（0.15 g，qd），鹽酸特拉唑嗪片（2 mg，qn）。

11月14日查凝血五項(xiàng)+血漿纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）：53.1 μg·mL-1，血漿纖維蛋白原2.66 g·L-1，凝血酶時(shí)間17.50 s，活化的部分凝血活酶時(shí)間34.00 s，PT國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.06，血漿凝血酶原時(shí)間13.10 s，血漿D-二聚體＞ 20.00 mg·L-1。血?dú)夥治鍪荆簆H 7.418，PCO233.9 mm Hg，PO271 mm Hg，Lac 3.82 mmol·L-1。B型鈉尿肽前體673.80 pg·mL-1。心功能測(cè)定：肌酸激酶同功酶11.74 ng·mL-1，肌紅蛋白106.0 ng·mL-1，肌鈣蛋白-hs 0.583 ng·mL-1。尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、腎功能、甲狀腺功能、電解質(zhì)正常。

11月16日復(fù)查血?dú)夥治鍪荆簆H 7.43，PCO239.6 mm Hg，PO2103 mm Hg，Lac 2.61 mmol·L-1。11月18日查凝血五項(xiàng)+ FDP：活化的部分凝血活酶時(shí)間44.30 s；凝血酶時(shí)間20.40 s；血漿纖維蛋白原3.28 g·L-1；血漿D-二聚體9.89 mg·L-1；血漿凝血酶原時(shí)間13.90 s；PT國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.09；FDP 30.3 μg·mL-1。將華法林劑量增加至4.5 mg·d-1。

11月21日查凝血五項(xiàng)+ FDP：活化的部分凝血活酶時(shí)間66.20 s；凝血酶時(shí)間16.00 s；血漿纖維蛋白原5.58 g·L-1；血漿D-二聚體4.17 mg·L-1；血漿凝血酶原時(shí)間23.80 s；PT國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值2.16；FDP 13.2 μg·mL-1。患者右臀部疼痛予以骨科會(huì)診考慮骨質(zhì)疏松，給予依托考昔（60 mg，bid）聯(lián)合復(fù)方塞隆膠囊（60 mg，bid）對(duì)癥治療。

11月24日患者鼻腔出現(xiàn)一過(guò)性少量出血，查INR 3.42，將華法林減量至3 mg·d-1，并停用依托考昔和復(fù)方塞隆膠囊；11月26日查INR升至4.34，予停用華法林；11月27日查INR升至5.06，患者無(wú)出血并發(fā)癥，考慮維生素K1拮抗會(huì)增加患者血栓風(fēng)險(xiǎn)，暫不予維生素K1；11月28日復(fù)查INR降至4.83；11月30日復(fù)查INR 3.94；12月3日復(fù)查INR 2.21（達(dá)標(biāo)），重新給予華法林鈉3 mg·d-1，予以出院。出院兩周后臨床藥師隨訪其門(mén)診測(cè)INR分別為2.16、2.03、2.20，未再出現(xiàn)鼻出血及其他出血跡象。

2 討論

華法林為維生素K拮抗劑，主要通過(guò)抑制有活性的還原型維生素K的合成，阻斷維生素K依賴(lài)性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使其無(wú)法活化而發(fā)揮抗凝作用。華法林主要不良反應(yīng)為出血，其出血發(fā)生率為1% ～ 5%，與INR相關(guān)，INR為3.0 ～ 4.5時(shí)，出血發(fā)生率比INR 2.0 ～ 3.0時(shí)高出3倍[1-2]。影響華法林抗凝效果的因素眾多，主要包括患者自身因素（遺傳、種族、身高、體質(zhì)量、疾病狀態(tài)等）、藥物（藥物本身蓄積、合并用藥等）及飲食等方面因素[3]。該患者住院期間INR異常增高并有一過(guò)性鼻出血，分析可能原因如下所示。

2.1 INR異常升高的藥物因素—藥物蓄積

患者自2017年11月18日增加華法林劑量至4.5 mg·d-1治療，11月21日測(cè)INR在目標(biāo)范圍內(nèi)，11月24日INR升高至3.42，且患者鼻腔有一過(guò)性少量出血，考慮可能與華法林劑量增加后藥物蓄積導(dǎo)致體內(nèi)有活性的凝血因子已消耗相關(guān)。因華法林t1/2約37 h，在給藥后12 ～ 18 h起效，36 ～ 48 h達(dá)抗凝高峰，其起效緩慢，需待體內(nèi)有活性的凝血因子消耗后方可起效，一般首次給藥5 ～ 7 d后療效才可穩(wěn)定。

2.2 INR異常升高的藥物因素—合并用藥

合并用藥對(duì)華法林抗凝作用的影響涉及如下兩個(gè)方面：①藥動(dòng)學(xué)相互作用，影響華法林吸收、分布、代謝、排泄等各個(gè)環(huán)節(jié)；②藥效學(xué)相互作用，通過(guò)影響華法林抗凝機(jī)制中的維生素K，來(lái)干擾凝血功能。11月21日患者右臀部疼痛予骨科會(huì)診考慮骨質(zhì)疏松，予依托考昔片（60 mg，bid）和復(fù)方塞隆膠囊（60 mg，bid）對(duì)癥治療。依托考昔屬非甾體類(lèi)藥物，是選擇性還原酶-2抑制劑，具有抗炎鎮(zhèn)痛和解熱作用，其主要代謝途徑是由細(xì)胞色素P450酶催化，當(dāng)與華法林聯(lián)用時(shí)，兩者都經(jīng)CYP2C9代謝，可競(jìng)爭(zhēng)代謝酶，導(dǎo)致華法林代謝受阻，血藥濃度增高。其次，依托考昔與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)92%，華法林與血漿蛋白（主要是白蛋白）的結(jié)合率高達(dá)98% ～ 99%，兩藥合用，導(dǎo)致華法林游離型增多，抗凝作用增強(qiáng)[4-5]。依托考昔的說(shuō)明書(shū)指出長(zhǎng)期使用華法林治療穩(wěn)定的患者，應(yīng)用本品每日120 mg INR約增高13%。復(fù)方塞隆膠囊主要成分為塞隆骨、雪蓮花、紅花、淀粉，目前尚未檢索到相關(guān)研究資料顯示塞隆骨和雪蓮花對(duì)抗血小板、凝血和纖溶系統(tǒng)有影響，有很多研究表明紅花和華法林的使用對(duì)大鼠的凝血時(shí)間有一定影響，可顯著延長(zhǎng)大鼠的PT 值，可能機(jī)制是紅花黃色素可抑制血小板激活因子誘發(fā)的血小板聚集、明顯降低血漿纖維蛋白原含量，從而延長(zhǎng)血漿PT、部分活化凝血活酶時(shí)間和凝血酶時(shí)間[6-7]。該患者INR異常升高時(shí)距服用依托考昔和復(fù)方塞隆膠囊服用時(shí)間較近，因此，考慮藥物因素中與依托考昔和復(fù)方塞隆膠囊的合并用藥有關(guān)。

2.3 INR異常升高的飲食因素和自身因素

食物中維生素K主要來(lái)源于綠色蔬菜，如甘藍(lán)、甜菜、香菜、花椰菜、胡蘿卜等。因此患者體內(nèi)吸收的維生素K可隨患者飲食習(xí)慣的變化而發(fā)生較大的改變，從而影響華法林的抗凝效應(yīng)。經(jīng)詢(xún)問(wèn)發(fā)現(xiàn)該患者入院后飲食結(jié)構(gòu)無(wú)特殊改變，故排除飲食因素對(duì)華法林的影響。此外，患者肝腎功能正常，無(wú)其他影響因素的并發(fā)疾病，基本可排除疾病因素的影響。

有研究[8-11]顯示，華法林的代謝細(xì)胞色素P450酶2C9（CYP2C9）以及華法林的作用靶點(diǎn)維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1（VKORC1）的基因多態(tài)性是造成個(gè)體間華法林劑量差異的主要原因。雖然該患者在住院過(guò)程中未檢測(cè)CYP450酶基因型，但I(xiàn)NR降至目標(biāo)范圍后給予華法林3 mg·d-1抗凝治療后監(jiān)測(cè)INR分別為2.16、2.03、2.20，由此可大致排除基因型的影響。

綜上，影響患者INR異常升高的因素，考慮主要為合并使用依托考昔和復(fù)方塞隆膠囊的影響，根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中藥品與不良反應(yīng)相關(guān)性的判定標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能”。此外，也不排除增加華法林劑量后藥物本身的蓄積因素。

2.4 臨床建議

華法林用藥劑量不易掌握，劑量過(guò)高易引起出血，劑量過(guò)低達(dá)不到抗凝作用。老年人與非老年人相比抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)高，尤其是年齡＞ 65歲的高齡患者，出血發(fā)生率更高。因此，對(duì)于老年患者華法林抗凝劑量如何調(diào)整，是臨床醫(yī)師需關(guān)注的問(wèn)題。由于INR反映的不是檢測(cè)當(dāng)天的華發(fā)林藥效，建議對(duì)老年患者華法林用藥劑量不宜增加太早，原則上一周內(nèi)不加量。影響華法林抗凝效果的因素很多，常見(jiàn)為藥物、食物因素等，因此在增加藥物劑量或聯(lián)用藥物時(shí)需謹(jǐn)慎，應(yīng)增加監(jiān)測(cè)INR頻次。當(dāng)有出血并發(fā)癥，需及時(shí)調(diào)整華法林的劑量，以免引起較為嚴(yán)重的出血，產(chǎn)生不良后果。建議臨床醫(yī)生需要在使用華法林過(guò)程中了解這些影響因素，做到及時(shí)預(yù)防和監(jiān)測(cè)，確?；颊哂盟幇踩行А?/p>