王 哲，任遠(yuǎn)勤，舒 鶴，張 莉，張 萍，霍 焜（ .濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，山東 濟(jì)南 500；.解放軍第一五四

中心醫(yī)院藥械科，河南 信陽(yáng) 464000；3.北部戰(zhàn)區(qū)陸軍部參謀部門診部，山東 濟(jì)南 250000；4.濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院醫(yī)療科，山東 濟(jì)南 250031）

1 臨床資料

患者，女性，52歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰50余年，加重伴痰中帶血2 d”于2016年10月29日入院。患者自入院前2天無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰加重，1 d前出現(xiàn)痰中帶鮮紅色血，當(dāng)晚再次出現(xiàn)痰中帶血，來(lái)我院就診。急診以“支氣管擴(kuò)張”收入呼吸科?；颊呒韧鶡o(wú)高血壓、冠心病、糖尿病等慢性病史，無(wú)特殊食物、藥物過(guò)敏史。查體：T 36.5 ℃，P 92次·min-1，R 18次·min-1，輔助檢查：血生化：血鈉141 mmol·L-1，血氯102 mmol·L-1。胸部CT示：1）雙肺異常改變，符合慢性阻塞性肺疾病、雙側(cè)支氣管擴(kuò)張合并感染，多發(fā)肺大泡CT征象；2）雙側(cè)胸膜肥厚黏連，左側(cè)少量胸膜腔積液。入院診斷：慢性阻塞性肺疾病并感染；支氣管擴(kuò)張伴咯血。

入院后使用注射用卡絡(luò)磺鈉（20 mg，qd，ivgtt），云南白藥膠囊（2粒，tid）止血治療，咯血癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。于10月31日晚，11月2日晨起各咯血一次，每次咯血量約20 mL，加用垂體后葉素12 U，qd，泵內(nèi)注射。此后咯血癥狀逐漸得到控制。住院第9天晨起（11月7日），患者出現(xiàn)惡心、嘔吐的癥狀，嘔吐物為胃內(nèi)容物，訴頭痛。臨床藥師仔細(xì)詢問(wèn)患者，得知患者自使用垂體后葉素第2天即出現(xiàn)腹瀉癥狀，為水樣稀便，每日5 ～ 6次，并不伴腹痛。此時(shí)患者已使用垂體后葉素5 d，持續(xù)腹瀉4 d。因未告知醫(yī)生或藥師，腹瀉癥狀并未得到及時(shí)處理。臨床藥師立即將這一情況匯報(bào)醫(yī)生，急查患者血生化示：Na+111.1 mol·L-1，Cl-79.0 mol·L-1?；颊咭烟幱谥囟鹊脱c、低血氯狀態(tài)。給予濃鈉注射液（60 mL，qd，緩慢滴注）補(bǔ)充電解質(zhì)治療。同時(shí)給予止瀉、止嘔等對(duì)癥處理。11月8日起，連續(xù)4天對(duì)患者血鈉水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，血鈉水平分別為：118.4 mmol·L-1、129.6 mmol·L-1、33.3 mmol·L-1、138.9 mmol·L-1，經(jīng)治療4 d后患者血鈉水平恢復(fù)正常。治療過(guò)程中患者未再出現(xiàn)惡心、嘔吐的癥狀，住院第14天患者病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

2.1 腹瀉原因分析

患者住院期間飲食睡眠可，入院第5天起出現(xiàn)腹瀉癥狀未及時(shí)告知醫(yī)生，持續(xù)腹瀉4 d后于入院第9日清晨發(fā)生嘔吐，自訴頭痛。臨床藥師仔細(xì)詢問(wèn)患者，患者住院期間無(wú)不潔飲食、著涼等因素，與醫(yī)生討論后認(rèn)為可排除原發(fā)疾病的原因，最終考慮為藥物所致。該患者住院期間主要使用的藥物有：垂體后葉素、鹽酸莫西沙星注射液、注射用鹽酸溴己新，吸入用丙酸倍氯米松混懸液。莫西沙星和垂體后葉素均可引起腹瀉的不良反應(yīng)，臨床藥師分析后認(rèn)為腹瀉的發(fā)生可能與垂體后葉素的使用有關(guān)，原因如下：①垂體后葉素的使用時(shí)間為11月3日至11月8日，患者自11月4日起開(kāi)始腹瀉，至11月7日經(jīng)減量使用垂體后葉素等對(duì)癥治療后，11月8日起未再發(fā)生腹瀉、嘔吐。垂體后葉素的使用與腹瀉的發(fā)生時(shí)間具有關(guān)聯(lián)性。而莫西沙星的使用時(shí)間為10月29日至11月10日，在莫西沙星未停藥的情況下腹瀉、嘔吐癥狀已經(jīng)停止，因此考慮垂體后葉素的相關(guān)性更大。②垂體后葉素導(dǎo)致腹瀉的藥理作用更加明確：垂體后葉素是從動(dòng)物腦腺垂體中提取的水溶性成分，內(nèi)含催產(chǎn)素和加壓素[1]。加壓素可直接作用于血管平滑肌，產(chǎn)生強(qiáng)烈的收縮血管的作用，也可作用于腎遠(yuǎn)曲小管與集合管上皮細(xì)胞，產(chǎn)生排鈉保水的作用。同時(shí)，本品對(duì)內(nèi)臟血管也有一定的收縮作用，可導(dǎo)致惡心、嘔吐、腹脹、納差等消化道癥狀[1]。③臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)垂體后葉素導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生率約為50%，多為使用后24 h內(nèi)發(fā)生[2]，與本病例相符；導(dǎo)致低血鈉的發(fā)生率約為34% ～ 84%[3]，不良反應(yīng)的發(fā)生率較高。莫西沙星說(shuō)明書將本品導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生率定義為“常見(jiàn)（≥1/100至＜ 1/10）”，但不良反應(yīng)發(fā)生的具體時(shí)間并沒(méi)有明確報(bào)道。④根據(jù)Naranjo評(píng)分法[4]，垂體后葉素的評(píng)分為5分，判斷為很可能相關(guān)，而莫西沙星的評(píng)分僅為3分，判斷為可能相關(guān)。綜上所述，臨床藥師認(rèn)為該患者的腹瀉癥狀可能是由垂體后葉素所致。

2.2 藥物與腹瀉不良反應(yīng)的相關(guān)性分析

根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中藥品和不良反應(yīng)相關(guān)性的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，垂體后葉素的使用時(shí)間與腹瀉有合理的時(shí)間邏輯，且腹瀉是本品已知的不良反應(yīng)類型，停藥后患者的腹瀉癥狀逐漸消失，停藥后未再使用本品再激發(fā)試驗(yàn)無(wú)法確定。因此推斷患者出現(xiàn)腹瀉與使用垂體后葉素的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為很可能相關(guān)。

Naranjo評(píng)分法是一種用于評(píng)價(jià)和確定藥物使用和ADR的相關(guān)性及緊密程度的評(píng)分方法。通過(guò)計(jì)算，垂體后葉素的Naranjo評(píng)分為5分（極有可能），而莫西沙星的Naranjo評(píng)分僅為3分（可能）。綜合上述兩種不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可以判斷，該患者的腹瀉癥狀極有可能是使用垂體后葉素所致的不良反應(yīng)。

2.3 垂體后葉素導(dǎo)致腹瀉及電解質(zhì)紊亂的機(jī)制探討

2.3.1 垂體后葉素與腹瀉 垂體后葉素引發(fā)腹瀉的機(jī)制尚未完全明確，推測(cè)可能與垂體后葉素可引起內(nèi)臟血管收縮，同時(shí)收縮胃腸道平滑肌，使腸蠕動(dòng)增快引起[5-6]。文獻(xiàn)[2]報(bào)道垂體后葉素導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生率約為50%，多在使用后24 h內(nèi)發(fā)生。對(duì)于該患者，使用垂體后葉素24 h內(nèi)發(fā)生腹瀉，由于未得到及時(shí)治療，持續(xù)腹瀉4 d后給予對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相符。

2.3.2 垂體后葉素與低血鈉血癥 垂體后葉素可與集合管上皮內(nèi)和髓質(zhì)內(nèi)的V2受體結(jié)合[3]，通過(guò)以下途徑發(fā)揮抗利尿作用：1）通過(guò)cAMP途徑，增加腎皮質(zhì)和腎髓質(zhì)外層集合管腔細(xì)胞膜對(duì)水的通透性，增加腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)水的重吸收作用，促進(jìn)高滲尿形成；2）細(xì)胞外液增多可致醛固酮分泌減少，遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈉的重吸收減少，導(dǎo)致水被保留而鈉排出增多，造成血漿滲透壓下降；3）腹瀉也會(huì)導(dǎo)致鈉丟失，加重低血鈉的癥狀。有文獻(xiàn)[7]報(bào)道，大多數(shù)患者連續(xù)用藥3 d后可出現(xiàn)明顯的低血鉀、低血鈉。嚴(yán)重者可出現(xiàn)嗜睡、失眠、肌力減退、反應(yīng)遲鈍等重度低血鈉癥狀。對(duì)于該患者，使用垂體后葉素后第5天發(fā)現(xiàn)血鈉降至111.1 mol·L-1，并伴有嘔吐、頭痛癥狀，與文獻(xiàn)[7]報(bào)道結(jié)果相符。

2.4 嚴(yán)重低血鈉的對(duì)癥治療

臨床藥師得知患者出現(xiàn)腹瀉癥狀時(shí)其血鈉水平已降至111.1 mol·L-1，屬于重度低血鈉水平。通過(guò)查閱相關(guān)資料，臨床藥師發(fā)現(xiàn)短時(shí)間內(nèi)大量補(bǔ)鈉可使血漿滲透壓迅速上升，導(dǎo)致水腫的神經(jīng)細(xì)胞快速脫水、萎縮，嚴(yán)重者可出現(xiàn)滲透性脫髓鞘病變。在補(bǔ)鈉過(guò)程中保證血鈉濃度在最初的24 h內(nèi)適當(dāng)升高10%或10 mmol·L-1，隨后的Na+上升不宜超過(guò)15 mmol·L-1，在3 ～ 5 d內(nèi)糾正低鈉狀態(tài)為宜[8]。醫(yī)生采取濃鈉注射液60 mL，qd，緩慢靜滴，以糾正患者低鈉血癥。臨床藥師對(duì)該患者進(jìn)行了嚴(yán)密的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測(cè)其血鈉水平及精神癥狀。補(bǔ)鈉期間患者未出現(xiàn)頭昏、頭痛、淡漠、感覺(jué)遲鈍等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。至11月11日補(bǔ)鈉治療5 d后，患者血鈉水平恢復(fù)正常。后續(xù)治療中患者病情平穩(wěn)，未再出現(xiàn)咯血，經(jīng)治療14 d予以出院。

綜上，垂體后葉素臨床使用較為廣泛，但不良反應(yīng)較多，使用時(shí)應(yīng)警惕不良反應(yīng)的發(fā)生，及時(shí)做好防范和處理，避免引起嚴(yán)重的后果。根據(jù)文獻(xiàn)[2]報(bào)道，使用垂體后葉素后24 h內(nèi)腹瀉的發(fā)生率高達(dá)50%，因此臨床藥師應(yīng)對(duì)使用垂體后葉素的患者提前做好用藥監(jiān)護(hù)計(jì)劃，用藥后24 h內(nèi)應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者有無(wú)腹瀉等癥狀，同時(shí)注意監(jiān)測(cè)患者電解質(zhì)水平。藥師應(yīng)提前對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，告知患者使用垂體后葉素后可能出現(xiàn)的常見(jiàn)不良反應(yīng)，如惡心、腹瀉、嘔吐等，一旦發(fā)生上述不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)生或藥師，提高患者的用藥安全意識(shí)。

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