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(1.湖南師范大學(xué)附屬?gòu)埣医玑t(yī)院，湖南 張家界 427000；2.湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院；3.武漢大學(xué)中南醫(yī)院)

1 MicroRNA概述

人類(lèi)基因組包括20 805個(gè)編碼基因和37 147個(gè)非編碼基因及假基因，通過(guò)RNA加工與編輯可形成196 501個(gè)基因轉(zhuǎn)錄本，RNA在人類(lèi)基因組中扮演著重要角色。其中微小RNA (microRNA)分子長(zhǎng)度很短，通常存在于外周血中,被包裹于外核體、微粒和凋亡小體中，參與囊內(nèi)運(yùn)輸，部分microRNA存在于脂蛋白等復(fù)合物中參與囊外運(yùn)輸。雖然血液中存在大量的核糖核酸酶，但是外周血中microRNA相當(dāng)穩(wěn)定，通過(guò)不同的極端條件(如高溫、延長(zhǎng)保存期、反復(fù)凍融等) 處理microRNA，發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)定性并沒(méi)有明顯改變，表明microRNA具有很強(qiáng)的抗RNase A水解能力，其穩(wěn)定性有助于功能的發(fā)揮。

MicroRNA可同時(shí)調(diào)節(jié)多個(gè)基因或參與多條途徑從而影響整個(gè)生物過(guò)程網(wǎng)絡(luò)而發(fā)揮其獨(dú)特功能。自從首次報(bào)道癌癥中有microRNA異常表達(dá)以來(lái)，microRNA就被認(rèn)為是腫瘤發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵調(diào)控因子，也是新型臨床干預(yù)的標(biāo)志物。隨著我國(guó)工業(yè)化速度加快、環(huán)境污染逐漸加重、人口老齡化結(jié)構(gòu)日趨明顯，肺癌的發(fā)病率、病死率均呈上升態(tài)勢(shì)，嚴(yán)重危害著人們的健康。然而,由于肺癌早期一般無(wú)明顯癥狀,一旦確診大部分已是中晚期，肺癌患者預(yù)后極差。因此,尋找早期診斷和早期治療的方法和手段迫在眉睫。而通過(guò)生物分子方面的研究以尋找更有效的早期診斷方法，靶向治療肺癌，是目前國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)一些研究顯示microRNA可用于肺癌的早期診斷及治療[1]，提高肺癌患者生存率。 本文將總結(jié)概括microRNA在肺癌領(lǐng)域發(fā)揮的作用，以及它在臨床應(yīng)用中的潛力。

2 MicroRNA與肺癌的發(fā)生發(fā)展

目前肺癌是全世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，是機(jī)體在各種致瘤因子的作用下，局部組織細(xì)胞在基因水平上失去了正常調(diào)控，導(dǎo)致單克隆性異常增生而形成的新生物。研究表明microRNA與肺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[2]。MicroRNA通常位于染色體區(qū)域的“脆弱點(diǎn)”以及與腫瘤相關(guān)的基因區(qū)域，可通過(guò)調(diào)控相關(guān)靶基因的表達(dá)，影響細(xì)胞的增值、侵襲及轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為，參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的過(guò)程。

2.1 MicroRNA基因在肺癌中的致癌作用在腫瘤中呈高表達(dá)的microRNA基因被認(rèn)為是癌基因，它們通過(guò)抑制抑癌基因的活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，抑制凋亡，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。多順?lè)醋觤iR-17～92簇是microRNA中具有原癌基因作用的代表，在多種類(lèi)型的惡性腫瘤中高表達(dá)，包括肺癌、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤等。Takahashi團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了microRNA與肺癌的關(guān)系，他們的研究顯示在肺癌細(xì)胞中，miR-17～92簇顯著過(guò)度表達(dá)，促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖生長(zhǎng)。另外有研究顯示miR-17～92可通過(guò)下調(diào)RAB14從而阻止肺部對(duì)外部致癌物的作用，從而導(dǎo)致肺癌的發(fā)生。miR-21基因是研究較多的另一種具有原癌基因作用的microRNA，下調(diào)miR-21 的表達(dá)可以抑制肺癌干細(xì)胞的增殖和侵襲能力[3]。MiR-21水平與磷酸化EGFR水平相關(guān)，并被EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)抑制，反義miR-21增強(qiáng)EGFR-TKI誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲。Jiang等[4]研究證實(shí)miR-21可阻止程序性細(xì)胞死亡4的表達(dá)而激活PI3K/AKT/mTOR 通道，促進(jìn)NSCLC的生長(zhǎng)。另外，Wang等[5]研究顯示在NSCLC細(xì)胞系中重新導(dǎo)入miR-575，可顯著促進(jìn)細(xì)胞增殖，提高癌細(xì)胞遷移和侵襲的能力。另有研究結(jié)果表明miR-27a的過(guò)度表達(dá)可通過(guò)抑制原代人支氣管上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化的靶基因FBXW7來(lái)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)?？傊琺icroRNA中有多種基因可通過(guò)影響細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)及凋亡等過(guò)程，從而有助于癌癥的發(fā)生與發(fā)展。

2.2 MicroRNA基因在肺癌中的抑癌作用microRNA家族中部分基因的抑癌作用也是其重要功能之一。其中l(wèi)et-7可以負(fù)調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程和終末細(xì)胞分化起抑制作用，與鄰近的正常肺組織相比，在肺癌組織中，let-7家族表達(dá)明顯下調(diào)，患者總生存期減少。近年的數(shù)據(jù)[6]顯示let-7可聯(lián)合miR-34協(xié)同抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖來(lái)抑制腫瘤的發(fā)生與生長(zhǎng)。另外，研究人員發(fā)現(xiàn)43%的NSCLC樣本中miR-34b / c的表達(dá)顯著降低，miR-34的恢復(fù)可抑制肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。而肺組織是miR-449優(yōu)先表達(dá)的位點(diǎn)，與相應(yīng)的正常組織相比，R-449a / b的異位表達(dá)降低了多種肺癌細(xì)胞系中的細(xì)胞活力而起腫瘤抑制作用，因此，miR-34/449家族在肺癌中起抑制腫瘤作用。miR-125b的表達(dá)可能通過(guò)抑制抗凋亡分子Mcl-1或Bcl-w誘導(dǎo)來(lái)源于肺癌的各種細(xì)胞系和致敏的癌細(xì)胞對(duì)不同凋亡刺激的自發(fā)性凋亡，表明miR-125b的上調(diào)可抑制腫瘤的發(fā)展。MiR-183家族成員(miR-183，miR-182和miR-96)具有共同和獨(dú)特的靶標(biāo)，所有這三個(gè)成員可抑制調(diào)節(jié)癌癥中鋅穩(wěn)態(tài)的鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而抑制肺腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，然而zhang等人[7]的研究顯示miR-183可促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)，但是其具體作用機(jī)制及家族其他成員的作用尚未完全明確。因此microRNA中抑癌基因的作用非常復(fù)雜，尚需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

2.3 microRNA調(diào)節(jié)肺癌血管的形成隨著腫瘤的增長(zhǎng)，瘤體中心與原血管之間的距離變得越來(lái)越大，其中心易出現(xiàn)缺氧。缺氧是腫瘤發(fā)生的主要標(biāo)志，它調(diào)節(jié)著缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)的活性，而HIF-1-α誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)等不同血管生長(zhǎng)因子的表達(dá)，作用于各自的受體，促進(jìn)新的毛細(xì)血管形成。艾麗菲熱·買(mǎi)買(mǎi)提等[8]綜述顯示miR-126、miR-15a 、miR-16、miRNA-128、miR-20a、miR-20、miR-93、miR-15b等miRNA 通過(guò)直接或間接作用于VEGF及其信號(hào)通路而影響血管新生的進(jìn)程。越來(lái)越多的證據(jù)也表明，microRNA是肺癌血管生成以及缺氧反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子。在NSCLC細(xì)胞中miR-126的表達(dá)直接導(dǎo)致VEGF-A下調(diào)，從而影響腫瘤中新生血管的形成，而miR-519c的過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致HIF-1-α的顯著降低和肺癌血管生成的減少。此外，在肺癌血管生成過(guò)程中還受成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)和白細(xì)胞介素-8(IL-8)等細(xì)胞因子的作用，而這些細(xì)胞因子又受microRNA的調(diào)節(jié)。在NSCLC患者的腫瘤樣本中，通過(guò)miR-200的調(diào)控，IL-8水平升高，而且miR-200可以靶向腫瘤的內(nèi)皮細(xì)胞和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)蛋白細(xì)胞，影響肺癌血管的生長(zhǎng)。相反，miR-378的過(guò)度表達(dá)增強(qiáng)了IL-8的表達(dá)，因此增加了NSCLC患者內(nèi)皮細(xì)胞的刺激[9]，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。還有其他與血管生成有關(guān)的蛋白質(zhì)也受到microRNA的調(diào)控，例如，異常表達(dá)的miR-381可在mRNA和蛋白質(zhì)水平均可抑制干細(xì)胞基因ID1的表達(dá)，參與腫瘤侵襲和血管生成，并因此顯著降低肺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。

此外，異常表達(dá)的microRNA亦與肺癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，最新的一項(xiàng)研究提示[10]miR-200家族和miR-183-96-182集群通過(guò)靶向作用于Foxf2抑制肺癌的侵襲與轉(zhuǎn)移。因此，microRNA不但可以發(fā)揮癌基因和抑癌基因的直接作用，還能通過(guò)調(diào)節(jié)肺癌血管的生成、影響肺癌的轉(zhuǎn)移而發(fā)揮作用。

3 MicroRNA在肺癌中的臨床運(yùn)用

microRNA與肺癌發(fā)生、發(fā)展的交織網(wǎng)絡(luò)暗示microRNA參與肺癌發(fā)病機(jī)制的多個(gè)環(huán)節(jié)，靶向microRNA是干預(yù)肺癌的新方法，包括診斷、治療和結(jié)果預(yù)測(cè)。

3.1 MicroRNA用于肺癌的早期診斷早期診斷是肺癌治療的關(guān)鍵。癌胚抗原、糖類(lèi)抗原、蛋白和酶類(lèi)是肺癌診斷常用的腫瘤標(biāo)志物，但其敏感性和特異性均不高，發(fā)現(xiàn)新的早期診斷標(biāo)志物十分重要。近年來(lái)一項(xiàng)新的檢測(cè)技術(shù)——液體活檢問(wèn)世，為肺癌的精準(zhǔn)診斷帶來(lái)了新希望。這項(xiàng)新技術(shù)主要通過(guò)檢測(cè)體液中來(lái)源于腫瘤的循環(huán)腫瘤抗體譜、microRNA、循環(huán)腫瘤DNA和外泌體等生物標(biāo)志物來(lái)反應(yīng)與肺癌有關(guān)的情況，為肺癌的早期診斷提供一種無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)潔、快速的手段。其中液體活檢的主要項(xiàng)目就是外周血microRNA。外周血microRNA與腫瘤組織microRNA具有一定的相關(guān)性，多數(shù)異常表達(dá)的microRNA在組織和外周血中有相同的變化趨勢(shì)[11]。外周血microRNA非常穩(wěn)定，能夠抵抗核糖核酸酶的降解，且在體內(nèi)生存期長(zhǎng)，經(jīng)室溫過(guò)夜、煮沸、反復(fù)凍融、過(guò)酸處理，仍十分穩(wěn)定。因此，通過(guò)液體活檢檢測(cè)外周血中microRNA的表達(dá)將可能成為診斷肺癌的重要標(biāo)志物，并且比傳統(tǒng)的病理活檢手段更具有優(yōu)勢(shì)。Vosa等[12]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)在肺癌組織中, miR-21, miR-210, miR-182, miR-31, miR-205, miR-183表達(dá)上調(diào)，miR-126-3p, miR-30a, miR-30d, miR-486-5p, miR-451a, miR-126-5p, miR-143, miR-145表達(dá)下調(diào)。 Cui等[13]研究發(fā)現(xiàn)，miR-125b表達(dá)水平的升高與肺癌患者的生存率降低有關(guān)。檢測(cè)這些microRNA有助于肺癌的早期診斷。

目前檢測(cè)microRNA的常用技術(shù)有實(shí)時(shí)熒光定量PCR、Northern blot法、原位雜交技術(shù)、基因芯片、電化學(xué)傳感儀、Sanger 測(cè)序、基因敲除和過(guò)表達(dá)等，目前運(yùn)用最多和最成熟的是PCR。Tang等[14]運(yùn)用Q-PCR分析法，結(jié)果顯示與健康對(duì)照組相比，在血漿中miR-21和miR-155表達(dá)水平升高，而miR-145在肺癌患者中表達(dá)水平較低，結(jié)合檢測(cè)這三種microRNA有助于區(qū)分肺癌和健康吸煙者，其靈敏度為69.4%，特異性為78.3%。另一項(xiàng)研究顯示[15]，運(yùn)用Q-PCR分析法檢測(cè)microRNA，與健康人相比，miR-125a-5p,miR-25和miR-126在肺癌患者血清中顯著減低，聯(lián)合檢測(cè)這三種microRNA，能以87.5%的靈敏度和特異性區(qū)分早期肺癌患者。以上證據(jù)提示部分microRNA有可能成為肺癌早期診斷的新型無(wú)創(chuàng)性生物標(biāo)志物。

3.2 MicroRNA用于肺癌的治療隨著免疫學(xué)、基因組學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，探索有效治療肺癌的新方法是目前基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的當(dāng)務(wù)之急。MicroRNA作為一類(lèi)控制中心基因表達(dá)的調(diào)控因子，作為生物治療腫瘤的目標(biāo)分子比基因編碼更加有效，可利用microRNA的三種機(jī)制進(jìn)行抗腫瘤治療，減緩腫瘤的生長(zhǎng)和播散，包括：(1)恢復(fù)腫瘤抑癌基因microRNA的表達(dá)；(2)滅活原癌基因的致癌活性；(3)調(diào)節(jié)microRNA的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。

一些具有抑癌基因功能的microRNA在肺癌患者中呈低表達(dá)或抑制，可以采用基因轉(zhuǎn)染的方式導(dǎo)入并激活相應(yīng)microRNA的表達(dá)，從而達(dá)到潛在的治療作用[16]。例如在肺癌動(dòng)物模型中引入合成的let-7可以減小瘤體大小，體外組織培養(yǎng)也證明在人的肺癌細(xì)胞中導(dǎo)入let-7可以抑制細(xì)胞增殖。miR-93、miR-98、miR-197 通過(guò)下調(diào)抑癌基因FUS1 的表達(dá)而起到抑制肺癌生長(zhǎng)，且與肺癌患者總體生存率密切相關(guān)。研究表明小鼠及人類(lèi)肺癌中miR-34c,miR-145和miR-142-5p表達(dá)受抑制，通過(guò)進(jìn)行轉(zhuǎn)染可以顯著抑制肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。microRNA具有較低的毒性，并且能夠“多靶向”，表明它們有潛力進(jìn)入臨床實(shí)踐。 一方面通過(guò)增加microRNA中抑癌基因的表達(dá)，另一方面則通過(guò)抑制或者減少microRNA中致癌基因的表達(dá)，起到抗肺癌的作用[17]。如miR-145 可以通過(guò)下調(diào)c-myc 的表達(dá)來(lái)抑制肺癌細(xì)胞增殖，miR-let-7a 通過(guò)抑制KRAS 和c-myc 的表達(dá)來(lái)抑制以裸鼠為模型的肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，進(jìn)一步深入研究microRNA中各種基因有望成為肺癌基因治療的新靶點(diǎn)。

另外，對(duì)化療或放射治療的耐藥性是當(dāng)前肺癌治療的一個(gè)障礙，而部分microRNA可改變肺癌細(xì)胞對(duì)不同藥物或輻射的反應(yīng)。在人類(lèi)肺腺癌中低表達(dá)的miR-100通過(guò)絲/蘇氨酸激酶信號(hào)通路,引起PLK1的高表達(dá)，導(dǎo)致肺腺癌細(xì)胞對(duì)多稀紫杉醇耐受，而高表達(dá)的miR-100可以恢復(fù)耐藥細(xì)胞株對(duì)多稀紫杉醇的敏感性。Cortez等[18]研究顯示microRNA-200c的過(guò)表達(dá)可通過(guò)直接調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)基因,抑制DNA雙鏈斷裂修復(fù)，提高活性氧水平，上調(diào)p21，增加肺癌細(xì)胞放射敏感性，從而發(fā)揮治療潛力。雖然利用以上轉(zhuǎn)染技術(shù)有望成為治療肺癌的新靶點(diǎn)，但把microRNA 運(yùn)用到臨床治療肺癌還有很多困難需要克服，包括microRNA藥物的穩(wěn)定性，在體內(nèi)的傳遞、吸收及組織的特異性等。總體而言，基于microRNA的療法仍處于初級(jí)階段，但運(yùn)用于臨床仍是有潛力、有希望的。

3.3 MicroRNA用于判斷肺癌的預(yù)后目前，肺癌的死亡率高，尋求判斷肺癌預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物至關(guān)重要。研究表明，microRNA在腫瘤組織中有著不同的表達(dá)譜，通過(guò)檢測(cè)腫瘤組織microRNA的表達(dá)譜，可以判斷腫瘤的存在及生長(zhǎng)情況，以便確定肺癌患者的預(yù)后。最新一項(xiàng)研究[19]表明miR-150在NSCLC中高表達(dá)，miR-150的表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及臨床TNA分期有關(guān)，分析顯示在miR-150高表達(dá)患者中累積5年總生存率為40.8%，而在低表達(dá)組為69.2%。呂秀等[20]的研究顯示血漿miR-4731-3p 在肺癌血漿中表達(dá)上調(diào)，可作為肺癌預(yù)后判斷的潛在分子標(biāo)志物。另外，有研究報(bào)道單個(gè)microRNA包括let-7、miR-34a、miR-374a、miR-181a、miR-221、miR-200c、miR-218等的低表達(dá)預(yù)示肺癌的低存活率或高復(fù)發(fā)性；一些microRNA包括miR-21、miR-183家族、miR-31、miR-16、miR-92a-2、miR-126等高表達(dá)則提示預(yù)后不佳。

其他標(biāo)志物是基于多個(gè)microRNA的組合表達(dá)水平來(lái)了解肺癌的預(yù)后。血清中高水平的miR-486和miR-30d聯(lián)合低水平的miR-1和miR-499可以顯著預(yù)測(cè)NSCLC的不良預(yù)后。除microRNA水平外，microRNA甲基化狀態(tài)的改變也可獨(dú)立預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后。miR-9-3和miR-124-2 / 3的甲基化與肺癌的晚期T分期有關(guān)，整個(gè)甲基化位點(diǎn)的數(shù)量越高，生存率越差。且miR-34b / c的甲基化與第I階段的NSCLC高復(fù)發(fā)和低總體生存率獨(dú)立相關(guān)[21]。因此，microRNA與肺癌的生存率密切相關(guān)，其可作為肺癌預(yù)后判斷的有效指標(biāo)。

4 結(jié) 語(yǔ)

MicroRNA不僅是許多癌癥相關(guān)基因的調(diào)節(jié)者，而且是重要的癌基因或抑癌基因。而外周血中microRNA的穩(wěn)定存在和可檢測(cè)性，將有望用于肺癌的早期診斷、治療以及預(yù)后的判斷。但外周血microRNA對(duì)肺癌的調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，受多因素影響，將microRNA運(yùn)用到臨床尚有許多難題需要解決。因此深入探究microRNA與肺癌之間的作用及其作用機(jī)制，將有望成為肺癌患者的新診斷標(biāo)志物及基因治療的有效靶點(diǎn)。

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