袁靜

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

白癜風(fēng)（Vitiligo）是一種常見(jiàn)的色素脫失性皮膚病，表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)局限性或泛發(fā)性色素脫失斑。本病損害外觀容貌，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。所以研究白癜風(fēng)的治療具有十分深遠(yuǎn)的意義。近些年隨著對(duì)白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的深入研究，治療上也出現(xiàn)了許多新藥物及新技術(shù)，在一定程度上為白癜風(fēng)患者帶來(lái)了新的曙光。本文對(duì)于近些年白癜風(fēng)的藥物及外科治療進(jìn)行綜述。

1 藥物治療

1.1 局部用藥 治療白癜風(fēng)的一線外用藥仍是糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，這兩種藥物均可抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)[1]。有學(xué)者對(duì)比了這兩種藥物的使用，發(fā)現(xiàn)外用糖皮質(zhì)激素（0.1%的莫米松或0.05%的氯倍他索）與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（0.1%他克莫司或1%吡美莫司）功效近似，藥物不良反應(yīng)均可耐受[2]。K?se等[3]的一項(xiàng)研究表明，單純應(yīng)用3個(gè)月的外用藥治療，莫米松組的復(fù)色率為65%，吡美莫司組為42%，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.154），但作者認(rèn)為吡美莫司優(yōu)于莫米松，因?yàn)槭褂眉に睾螽a(chǎn)生皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張及細(xì)紋形成等許多不良反應(yīng)。Udompataikul等[4]用他克莫司治療不同亞型的白癜風(fēng)，得出結(jié)論非節(jié)段型白癜風(fēng)（NSV）（包括泛發(fā)性和局限性）的療效優(yōu)于節(jié)段型及肢端性白癜風(fēng)（分別為94%、77%和56%）。

1.2 系統(tǒng)用藥

1.2.1 糖皮質(zhì)激素 為控制病情的迅速進(jìn)展，系統(tǒng)性激素常用于急性期白癜風(fēng)的治療。Kanwar等[5]在一項(xiàng)大樣本回顧性研究中發(fā)現(xiàn)：小劑量口服地塞米松微脈沖治療，即口服2.5 mg/d，每周連續(xù)服用2 d，平均治療（13.2±3.1）周，可以阻止91.8%的受試者白癜風(fēng)持續(xù)發(fā)展；同時(shí)觀察服藥（16.1±5.9）周之內(nèi)的復(fù)色程度，發(fā)現(xiàn)在治療平均（55.7±26.7）周之后有12.3%患者白斑復(fù)色。Lee等[6]應(yīng)用口服激素聯(lián)合局部及系統(tǒng)免疫抑制劑治療白癜風(fēng)，效果令人滿意，這其中包括2例局限性NSV，在接受2～3個(gè)月局部0.03%他克莫司加口服潑尼松20 mg/d的聯(lián)合治療后，白斑徹底消除。

1.2.2 米諾環(huán)素 口服抗生素類藥物米諾環(huán)素在治療白癜風(fēng)方面具有較好的應(yīng)用前景。白癜風(fēng)患者血清及皮損中均可檢測(cè)到較高濃度的過(guò)氧化氫（H2O2），高濃度的H2O2可能是導(dǎo)致白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞損傷的原因之一。米諾環(huán)素具有非特異性抗炎作用-自由基清除性能，可以有效對(duì)抗H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而對(duì)氧化應(yīng)激下的黑素細(xì)胞提供抗氧化保護(hù)作用[7]?？诜字Z環(huán)素100 mg/d治療活動(dòng)期發(fā)展緩慢的白癜風(fēng)患者，可阻止91%患者白癜風(fēng)的進(jìn)展（29/32）,并阻止10例患者1個(gè)月后的復(fù)發(fā)[8]。一項(xiàng)較大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也再次證實(shí)米諾環(huán)素治療活動(dòng)期白癜風(fēng)的療效。該試驗(yàn)分2組，一組口服米諾環(huán)素100 mg/d，共計(jì)6個(gè)月，另一組糖皮質(zhì)激素微脈沖治療，即口服地塞米松2.5 mg/d，每周連續(xù)服用2 d，共計(jì)6個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組均可有效控制活動(dòng)期白癜風(fēng)的進(jìn)展[9]。

1.2.3 他汀類藥物 如大家所熟知，這是一類治療高膽固醇血癥及動(dòng)脈硬化的特效藥物。但是，近年的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可下調(diào)參與細(xì)胞免疫反應(yīng)的多種粘附分子的表達(dá)，以及抗原遞呈細(xì)胞（APC）中的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅱ、T細(xì)胞趨化因子受體和包括腫瘤壞死因子（TNF）-α、干擾素（IFN）-γ、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-2在內(nèi)的多種炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。它們也是抗氧化劑，能阻斷一氧化氮合成酶，增加調(diào)節(jié)標(biāo)記物IL-12和TGF-β的產(chǎn)生[10]。對(duì)他汀類藥物治療白癜風(fēng)的興趣始于1例每天服用辛伐他汀80 mg而致白癜風(fēng)消退的病例報(bào)道[11]。臨床前期數(shù)據(jù)表明他汀類藥物通過(guò)阻止皮膚自身反應(yīng)性細(xì)胞毒性T細(xì)胞的增殖，以及通過(guò)降低IFN-γ的產(chǎn)生，來(lái)預(yù)防和阻斷色素脫失[12]。

1.2.4 甲氨蝶呤 因該藥用于治療炎癥性和免疫介導(dǎo)性疾病如銀屑病和炎癥性腸病而被知曉，隨著研究的深入正逐漸用于白癜風(fēng)的治療。Sandra等[13]于1998年報(bào)道了第1例甲氨蝶呤用于治療快速進(jìn)展期白癜風(fēng)患者。在接受為期3個(gè)月，7.5 mg/周治療量的初始治療后，白癜風(fēng)的色素脫失停止蔓延，之后的復(fù)色也較為顯著。Alghamdi等[14]對(duì)6例穩(wěn)定白癜風(fēng)患者采用甲氨蝶呤進(jìn)行治療，每周服用甲氨蝶呤25 mg，為期6個(gè)月。結(jié)果患者的白斑均未見(jiàn)明顯改善。Singh等[15]最近對(duì)52例不穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者進(jìn)行了甲氨蝶呤（10 mg/周）與口服微脈沖糖皮質(zhì)激素的隨機(jī)對(duì)照開(kāi)放性試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)二者在阻止脫色進(jìn)一步擴(kuò)散的療效上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2.5 生物制劑 用于治療其他免疫介導(dǎo)性疾病，如銀屑病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，也正因其逐漸成為治療白癜風(fēng)的前景用藥而受到關(guān)注。最近有學(xué)者報(bào)道使用一種口服的Janus激酶1/3抑制劑-枸櫞酸托法替尼（Tofacitinib），成功治療了1例累及10%體表面積（BSA）的女性泛發(fā)性白癜風(fēng)患者，5個(gè)月后出現(xiàn)明顯的復(fù)色效果，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生[16]。還有1例報(bào)道并發(fā)斑禿的白癜風(fēng)患者使用一種Janus激酶1/2抑制劑～盧索替尼（Ruxolitinib）治療20周，出現(xiàn)原白斑區(qū)大量復(fù)色，但停止用藥12周之內(nèi)大部分復(fù)色區(qū)再次脫色[17]。

2 外科治療

2.1 單獨(dú)手術(shù)治療 白癜風(fēng)的各種移植技術(shù)，有針刺、黑素細(xì)胞-角質(zhì)形成細(xì)胞移植、刃厚皮片移植、自體鉆孔移植以及負(fù)壓發(fā)皰移植等。手術(shù)治療傳統(tǒng)上對(duì)于節(jié)段型白癜風(fēng)（SV）是最有效的，其中病變往往是穩(wěn)定的和局灶性的。

2.1.1 針刺 破壞性最少的方法之一是針刺。針刺是將黑素細(xì)胞從白癜風(fēng)皮損邊緣區(qū)選擇性地轉(zhuǎn)移到中央脫色區(qū)，將其作為黑素生成的儲(chǔ)備器。2項(xiàng)手術(shù)后4個(gè)月對(duì)針刺效果進(jìn)行評(píng)估的小型研究（n＝4～12）顯示了治療后10%～100%（平均 61.36%）的復(fù)色率[18-19]。

2.1.2 刃厚移植和負(fù)壓吸皰移植 近年有學(xué)者對(duì)白癜風(fēng)的外科治療進(jìn)行了系統(tǒng)性回顧，在對(duì)各種移植技術(shù)進(jìn)行評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，刃厚移植和負(fù)壓吸皰移植一直保持著80%～90%的復(fù)色率[20]。負(fù)壓吸皰移植是先從真皮中分離出表皮，并隨后將有活性的表皮提取并移植到打磨處理過(guò)的受皮區(qū)。目前發(fā)現(xiàn)其成功率高，并發(fā)癥發(fā)生率低。對(duì)28例患者的129處移植皮片進(jìn)行回顧性研究，報(bào)告68%患者的87%移植皮片存活并復(fù)色[21]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，20歲以下患者移植存活率最高（100%），40歲以上者最低（75%～78%）。頸部和面部白斑的復(fù)色率較高，而手足區(qū)域較低。

2.1.3 非培養(yǎng)的表皮細(xì)胞懸浮液（Non-cultured epidermal cell suspension，NCES）或黑素細(xì)胞-角質(zhì)形成細(xì)胞移植（Melanocyte keratinocyte transplant，MKTP）NCES是先獲取自體皮膚移植物和血液樣品，懸浮細(xì)胞來(lái)源于患者表皮連接處，并將溶液移植于提前進(jìn)行過(guò)機(jī)械性或熱磨削處理的受皮區(qū)。其他技術(shù)還包括將細(xì)胞懸液注入受皮區(qū)的醫(yī)源性水皰中[22]。一項(xiàng)評(píng)估該方法療效的臨床試驗(yàn)顯示，10例患者均有不同程度的復(fù)色率[＞76%（n＝4），51%～75%（n＝2），26%～50%（n＝2），0～25%（n＝2）][23]。隨機(jī)研究表明，NCES在誘導(dǎo)復(fù)色和提高患者生活質(zhì)量方面明顯優(yōu)于負(fù)壓吸皰移植[24]。NCES的客觀結(jié)果與非培養(yǎng)的毛囊外根鞘細(xì)胞懸液相比，具有相似的安全性和更高的患者滿意度[25]。此外，已有學(xué)者證實(shí)了該項(xiàng)技術(shù)的療效，手術(shù)后9～12個(gè)月持續(xù)觀察，發(fā)現(xiàn)超過(guò)90%的合并白發(fā)的白癜風(fēng)患者，均產(chǎn)生良好至優(yōu)良（50%～100%）的復(fù)色效果，同時(shí)又避免后續(xù)的毛發(fā)移植[26]。

MKTP也被證明比單純的進(jìn)行皮膚磨削術(shù)更有效，白癜風(fēng)皮損面積及嚴(yán)重程度評(píng)分（VASI）平均降低了 45%（95%可信區(qū)間：26%～64%）[27]。Quezada等[28]對(duì)11例白癜風(fēng)患者進(jìn)行了一項(xiàng)小型研究，評(píng)估皮膚磨削治療和MKTP移植治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)的安全性和有效性。其結(jié)論是，雖然MKTP組早期復(fù)色率更突出，但在治療后3個(gè)月的評(píng)價(jià)中二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的多中心試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)（n＝22），使用聚（DL-乳酸，PLA）膜作為移植細(xì)胞載體的MKTP，在45%的患者中產(chǎn)生超過(guò)70%的復(fù)色率，而對(duì)照組中僅4.5%患者產(chǎn)生70%復(fù)色率（P＝0.002）[29]。未來(lái)的發(fā)展方向或許將著眼于不同皮膚磨損技術(shù)的比較（CO2、激光和機(jī)械）和用于MKTP受皮區(qū)不同敷料（膠原蛋白敷料與凡士林油紗）的比較研究。

2.2 與手術(shù)聯(lián)合治療 盡管移植手術(shù)治療白癜風(fēng)特別是對(duì)限局性SV很有效，但是外科治療的局限性也較明顯，如僅適于限局性SV，還有花費(fèi)、耗時(shí)、特殊培養(yǎng)、所需材料等因素的影響。于是非常有前景的藥物與手術(shù)聯(lián)合治療白癜風(fēng)的方法應(yīng)運(yùn)而生。Saldanha等[30]在一項(xiàng)小型研究（n＝11）中證明，鉆孔移植聯(lián)合外用莫米松比單獨(dú)鉆孔移植有更好的復(fù)色效果。同樣，對(duì)9例穩(wěn)定期節(jié)段性白癜風(fēng)患者口服強(qiáng)的松龍20 mg/d治療2周后，再行負(fù)壓吸皰移植，復(fù)色效果良好（＞90%）。所有患者隨訪1～2個(gè)月，僅伴有輕度供體部位色素沉著[31]。

其他研究者則將表皮移植術(shù)與光療結(jié)合起來(lái)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，單色準(zhǔn)分子激光（Monochromatic excimer light，MEL）療法與窄譜中波紫外線（NB-UVB）類似，移植后的效果不穩(wěn)定，有時(shí)效果不佳，似乎依賴于移植技術(shù)[32]。對(duì)40例穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者進(jìn)行刃厚皮片移植，隨后進(jìn)行NB-UVB治療，研究結(jié)果顯示，超過(guò)83%的患者取得了大于90%的復(fù)色率，并且90%的受試者獲得滿意的美容效果[33]。一項(xiàng)針對(duì)手臂白斑區(qū)進(jìn)行治療的類似研究，將培養(yǎng)的黑色素細(xì)胞移植聯(lián)合NB-UVB治療與單獨(dú)進(jìn)行NBUVB治療進(jìn)行比較，80.5%的聯(lián)合治療組復(fù)色率達(dá)到90%～100%，而對(duì)照組復(fù)色率僅為43.6%[34]。

El Hoseny等[35]治療了14例穩(wěn)定期四肢末端NSV患者，口服潑尼松龍0.3 mg/kg，隨后用CO2激光對(duì)受皮區(qū)進(jìn)行表面磨削，再行表皮移植，最后外用0.1%倍他米松。這一聯(lián)合治療使87.7%的患者停止進(jìn)展，并且在70.4%患者中產(chǎn)生較高（80%～100%）的復(fù)色率。

隨著白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，必將尋找到治療該病的更有效手段，期待上述臨床研究可以早日為白癜風(fēng)患者帶來(lái)福音。

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