劉軍莉，崔森

(1.青海大學(xué)高原醫(yī)學(xué)研究中心；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院；青海 西寧 810000)

阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，臨床上以進(jìn)行性認(rèn)知障礙為特征。AD典型的病理特征是細(xì)胞外β淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑及細(xì)胞內(nèi)過度磷酸化的Tau蛋白形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)[1]。目前，形成這些特征的作用機(jī)制尚不清楚。近年來，研究人員提出了病原微生物，包括來自腸道的微生物，在AD病理的發(fā)展或惡化中有潛在作用[2-5]。

腸道微生物群能夠通過一個(gè)叫做腦-腸軸的雙向通道影響大腦的功能和認(rèn)知行為。目前，腸道微生物群與大腦軸的確切機(jī)制尚未被完全理解和闡明。本文就近年來腸道微生物群在AD中的作用做一簡要綜述。

1 腸道微生物群在AD中的變化

腸道微生物包括大約1014個(gè)微生物，其重量超過1.5 kg，其包含的基因數(shù)目約是人體自身的150倍，主要包括細(xì)菌、古生菌和原蟲及病毒，厭氧菌占主導(dǎo)地位[6-8]。人體腸道微生物主要由厚壁菌門(Firmicutes)和擬桿菌門(Bacteroides)組成。有證據(jù)表明，當(dāng)腸道微生物群處于失調(diào)狀態(tài)時(shí)，可以影響AD的發(fā)生、發(fā)展[9]。動物實(shí)驗(yàn)研究顯示，AD小鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌屬、乳桿菌屬和擬桿菌屬細(xì)菌數(shù)量下降，大腸桿菌數(shù)量顯著上升[10]。臨床研究顯示，在AD患者中，促炎性大腸桿菌/志賀菌的豐度增加，相應(yīng)的抗炎大腸桿菌的數(shù)量也在減少，與炎癥介質(zhì)的增加有關(guān)[11]。

盡管一些臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)都提示，腸道菌群在AD的發(fā)生及發(fā)展中扮演著重要角色，但腸道微生物究竟是如何參與AD的發(fā)生發(fā)展，迄今為止未能完全闡明。

2 腦-腸軸與AD

腦-腸軸由腸道微生物和中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及相關(guān)細(xì)胞因子組成[12]。腸道和大腦之間有三種主要的溝通方式，即迷走神經(jīng)傳入的神經(jīng)信息、腸激素傳遞的內(nèi)分泌信息、細(xì)胞因子攜帶的免疫信息。腸道微生物群可釋放生物活性信號的分子：短鏈脂肪酸(SCFAs)、兒茶酚胺(CA)以及神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽，如5-羥色胺(5-HT)和γ-氨基丁酸(GABA)[13]。SCFAs是腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物，包括丁酸鹽、丙酸鹽和醋酸鹽等，可以通過G蛋白偶聯(lián)受體等對大腦活動起到作用。SCFAs還兼顧能量平衡和代謝功能，調(diào)節(jié)脂肪、肝臟和骨骼肌組織及其功能[14]。GABA由乳酸菌和雙歧桿菌產(chǎn)生；Ach(乙酰膽堿)由乳酸菌產(chǎn)生；5-HT由大腸桿菌、鏈球菌、腸球菌和念珠菌合成；DA(多巴胺)由大腸桿菌、芽孢桿菌產(chǎn)生；NE(去甲腎上腺素)由芽孢桿菌、大腸桿菌和酵母菌釋放[15-16]。

臨床試驗(yàn)證明，迷走神經(jīng)是腸道細(xì)菌與大腦間交流的重要途徑。比如迷走神經(jīng)切除術(shù)后，鼠李糖乳桿菌就會大量減少[17]。腸道微生物通過激活免疫系統(tǒng)及釋放促炎因子在腸道和大腦間的雙向交流信息網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要的作用。例如，正常情況下細(xì)胞因子不能通過血腦屏障(BBB)，但通過促炎性細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素6(IL-6)和趨化因子配體2(CCL2)的合成和釋放，影響大腦激活下丘腦-垂體軸(HPA)，從而對機(jī)體的神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)產(chǎn)生影響[18]。

腸道微生物代謝產(chǎn)物通過腸道腦軸的調(diào)節(jié)產(chǎn)生局部或全身免疫導(dǎo)致大腦功能的改變。

腸道微生物組成的改變，可能導(dǎo)致大腸桿菌內(nèi)毒素脂多糖(LPS)發(fā)生變化，從而誘發(fā)全身和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥[19]。體外和體內(nèi)研究已經(jīng)證明LPS與AD病理之間可能存在聯(lián)系。在野生型和轉(zhuǎn)基因AD小鼠中系統(tǒng)應(yīng)用LPS可誘發(fā)神經(jīng)炎癥、淀粉樣沉積及Tau蛋白的過度磷酸化[20-21]。此外，在AD患者死后的腦實(shí)質(zhì)和血管中觀察到LPS和革蘭氏陰性大腸桿菌水平高于對照組，且淀粉樣斑塊的沉積情況加劇[22]。

由此可見，腸道微生物的代謝產(chǎn)物可通過腦-腸軸對大腦產(chǎn)生影響。保持健康的腸道菌群，對降低AD患病風(fēng)險(xiǎn)可發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

3 腸道微生物與AD

腸道微生物群通過各種途徑參與了AD的發(fā)生和發(fā)展。近期轉(zhuǎn)基因小鼠AD模型的研究表明，調(diào)控腸道微生物群可以影響腦淀粉樣蛋白沉積[23]。此外，研究者在動物實(shí)驗(yàn)中通過測序細(xì)菌16S rRNA發(fā)現(xiàn)，淀粉樣前體蛋白APP轉(zhuǎn)基因模型小鼠與對照小鼠相比，具有由不同的腸道細(xì)菌組成的特點(diǎn)。因此，研究者構(gòu)建了無菌的APP轉(zhuǎn)基因小鼠，以進(jìn)一步探索腸道細(xì)菌與AD之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，無菌小鼠腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白斑塊數(shù)量較對照組明顯減少。研究人員又分別將健康小鼠和AD模型小鼠的腸道細(xì)菌種植到無菌小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)被種植患病小鼠來源的腸道細(xì)菌的小鼠大腦中出現(xiàn)更多數(shù)量的斑塊沉積[24]。這一結(jié)果表明，與健康小鼠相比，模型鼠的血腦屏障和腸道通透性更高，從而導(dǎo)致了AD的發(fā)生。

GABA是CNS的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)[12]，且CNS中GABA的濃度與腸道中的GABA水平密切相關(guān)。腸內(nèi)乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量的減少降低了腸內(nèi)GABA的水平，然后降低了CNS中GABA的水平。AD患者的尸檢結(jié)果顯示，AD額葉、顳葉和頂葉皮質(zhì)GABA水平較對照組降低[25-26]。

5-HT在認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)中起著重要的作用，腸道微生物在5-HT的合成中扮演重要的角色。無菌(GF)動物研究實(shí)驗(yàn)表明，在GF小鼠的血液中，5-HT的含量比正常小鼠低約60%，而GF小鼠經(jīng)腸道微生物重建后，5-HT濃度升高[27]。此外，選擇性5-HT再攝取抑制劑可降低大腦中Aβ蛋白的合成。因此，胞外5-HT水平的增加可以減少斑塊的形成，從而降低AD患病風(fēng)險(xiǎn)[28]。由于腸道微生物的干預(yù)，5-HT的生物合成變化影響了AD的發(fā)生發(fā)展。這些結(jié)果是在動物的研究中得到的。

谷氨酸是CNS中的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，N-甲基-D-天門冬氨酸谷氨酸受體(NMDA)在人腦生理活動中起著重要作用，尤其是在學(xué)習(xí)記憶中。其表達(dá)與腸道微生物群密切相關(guān)[29]。

在AD患者的大腦中，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒性的β-N-甲氨基-L-丙氨酸(BMAA)氨基酸水平升高。這種神經(jīng)毒素受NMDA的影響，是由人類腸道藍(lán)藻產(chǎn)生的。BMAA可能與神經(jīng)功能障礙有關(guān)[30]。BMAA并不將蛋白質(zhì)整合到腦蛋白中，但它可能被錯(cuò)誤地結(jié)合到大腦的多肽鏈中，這可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊引起AD[30-31]。長期接觸BMAA會引發(fā)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)、β-淀粉樣蛋白沉積增加[32]。

一種叫做腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的蛋白質(zhì)廣泛分布在CNS中。這種蛋白參與神經(jīng)元的存活、分化及防止神經(jīng)元損傷和死亡等過程。在GF小鼠中，BDNF蛋白的表達(dá)降低[33]，這些小鼠海馬中BDNF mRNA的表達(dá)也被下調(diào)[34-35]。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者中腦和血清中BDNF的水平降低[36]。

細(xì)菌和真菌是人體腸道微生物區(qū)系的組成部分，它們在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分泌淀粉樣蛋白，導(dǎo)致AD的積累和患病風(fēng)險(xiǎn)增加[37]。肺炎衣原體是一種革蘭氏陰性菌，可引起肺炎。AD患者的尸檢結(jié)果顯示，在星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元以及靠近老年斑和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的受感染細(xì)胞中均存在肺炎克雷伯菌[38]。幽門螺桿菌(HP)是一種革蘭氏陰性細(xì)菌，定植于胃上皮細(xì)胞中，可引起慢性胃炎、胃潰瘍和胃癌。HP感染與AD的關(guān)系已有報(bào)道，其病理生理機(jī)制可能與促炎癥細(xì)胞因子的釋放和氧化應(yīng)激的誘導(dǎo)有關(guān)[39-40]。弓形蟲是一種原生動物細(xì)胞內(nèi)寄生蟲，可引起腦炎和神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。這種寄生蟲刺激大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥。AD患者血清抗弓形蟲抗體水平升高。這一研究結(jié)果顯示AD與弓形蟲感染之間存在聯(lián)系[41]。

病毒也存在于腸道微生物學(xué)中，其與AD之間也存在一定的聯(lián)系。例如，單純皰疹病毒1(HSV-1)是一種較常見的病原體，可進(jìn)入CNS，引起單純皰疹腦炎；HSV-1引起的腦部病變類似于AD患者的大腦病變[42]。有研究顯示，在90%的AD患者淀粉樣斑塊中存在HSV-1 DAN[43]。在大腦中觀察到的由HIV引起的病理變化與在AD患者的大腦中觀察到的病理變化相似[44]。除此之外，人類巨細(xì)胞病毒和丙型肝炎病毒的感染也增加了AD的患病風(fēng)險(xiǎn)[45-46]。

綜上所述，腸道微生物群的組成及其分泌物可能通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)活性進(jìn)而影響了AD的發(fā)生及發(fā)展。因此，更深入地了解腸道微生物群在AD發(fā)生、發(fā)展中的機(jī)制，有助于AD新的治療靶點(diǎn)或新藥的研究和開發(fā)。

4 展望

AD 作為一種多因素導(dǎo)致的疾病，最新的研究認(rèn)為腸道微生物群的改變可能是導(dǎo)致AD的重要因素之一，所以以腸道菌群為靶點(diǎn)的治療可能會為AD的新治療策略提供新的見解。