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心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心功能不全的一組綜合征，其中缺血性心肌損害如心肌梗死是引起心力衰竭常見的原因之一[1]，心力衰竭多在心肌梗死后1周內(nèi)發(fā)生，近年來隨著心肌梗死診治規(guī)范化程度的提高，心肌梗死病人的生存率有所提高[2]，但心肌梗死后心力衰竭的病人預(yù)后仍需重視，因此，了解心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生機制對于指導(dǎo)臨床診治有重要意義。

1 心室重構(gòu)

心肌梗死后心功能受損，導(dǎo)致心室肥厚或心室擴大等代償性變化，即心室重構(gòu)，心室重構(gòu)分為早期重構(gòu)和晚期重構(gòu)，早期重構(gòu)發(fā)生于梗死后數(shù)小時至6周，主要表現(xiàn)為梗死區(qū)膨脹、室壁變薄及室腔擴大；晚期重構(gòu)在梗死后6周至1年左右發(fā)生，見于非梗死區(qū)心室整體的進行性擴張和扭曲[3]。以下將從病理性心肌細胞肥大、心肌細胞壞死和凋亡、心肌細胞外基質(zhì)過度纖維化方面進行論述。

1.1 心肌細胞肥大 急性心肌梗死后，心臟發(fā)生一系列代償反應(yīng)，最新研究表明，長鏈非編碼RNA(lncRNAs)參與調(diào)節(jié)心肌細胞肥大，lncRNAs主要通過干擾非編碼小分子RNA(miRNAs)調(diào)節(jié)心肌肥大和心肌細胞凋亡[4]。有研究表明，lncRNA- AK048451稱為心肌肥大相關(guān)因子(cardiac hypertrophy related factor，CHRF)，CHRF與miR- 489結(jié)合，抑制miR- 489靶向結(jié)合髓樣分化因子Myd88，從而調(diào)節(jié)心肌細胞肥大[5]。

1.2 心肌細胞壞死和凋亡 1972年Kerr首次提出“細胞凋亡”的概念[6]。此后多項研究均表明，心肌梗死所致心力衰竭動物心肌細胞內(nèi)存在心肌凋亡，現(xiàn)在臨床關(guān)于心肌凋亡的生物標(biāo)志物有TRAIL[腫瘤壞死因子- α(TNF- α)等]、死亡受體家族Fas(CD95、DR2、APO- 1)、半乳糖凝集素3(Gal- 3)、生長刺激表達基因2(ST2)、轉(zhuǎn)化生長因子- β1(TGF- β1)等，其中TRAIL和Gal- 3對心力衰竭病人預(yù)后方面更有價值。有研究表明，miR- 133b- 5p inhibitor或許可通過在mRNA和蛋白水平調(diào)控Fas表達，誘導(dǎo)活化Fas介導(dǎo)的細胞凋亡信號，抑制大鼠H9C2心肌細胞miR- 133b- 5p表達水平，從而誘導(dǎo)心肌細胞損傷和凋亡[7]。

1.3 心肌細胞外基質(zhì)纖維化 在心室重構(gòu)過程中，細胞外基質(zhì)(ECM)的動態(tài)平衡是主要環(huán)節(jié)，心臟成纖維細胞數(shù)量豐富，心肌梗死后多種炎性因子刺激成纖維細胞導(dǎo)致成纖維細胞激活、增殖，其激活后分泌過量的膠原蛋白，積聚在間質(zhì)，產(chǎn)生心肌纖維化及細胞外基質(zhì)ECM重構(gòu)。Jiang等[8]誘導(dǎo)小鼠成纖維細胞(CFs)轉(zhuǎn)化為有功能的心肌細胞，證實成纖維細胞在Oct4，Sox2，Klf4等轉(zhuǎn)錄因子作用下，可重新編程轉(zhuǎn)化為心肌細胞，提示成纖維細胞在心肌修復(fù)方面的作用。

2 神經(jīng)內(nèi)分泌激活

2.1 腎素- 血管緊張素系統(tǒng)(renin- angiotensin system，RAS) RAS主要由腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)、血管緊張素原組成，最后生成血管緊張素發(fā)揮生理效應(yīng)，其中血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是目前已知最強有力的收縮血管物質(zhì)之一，它可直接使血管平滑肌收縮，不通過腎上腺素能機制作用于血管。心肌梗死后，心肌血管緊張素受體1(AT1)顯著增加，表明RAS系統(tǒng)被激活[9]。有研究表明，心肌梗死后AngⅡ受體1型表達增加，導(dǎo)致心肌微血管密度降低[10]。AngⅡ作用于受體后，可收縮血管、增加心臟后負荷；促進交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素(NE)，導(dǎo)致血兒茶酚胺水平進一步升高；促使醛固酮釋放，導(dǎo)致血容量增多、心臟前負荷增加；刺激心肌細胞、心肌間質(zhì)細胞增生、肥大，促進左室重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展。

2.2 交感神經(jīng)系統(tǒng) 心肌梗死后心排出量降低，反射性引起交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，梗死區(qū)內(nèi)缺血、梗死、代謝產(chǎn)物等影響交感神經(jīng)分布和密度改變從而發(fā)生交感神經(jīng)重構(gòu)[11]。慢性心力衰竭早期，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活有益于心功能的代償和維持，隨著心力衰竭進展，交感神經(jīng)過度激活，醛固酮、血管緊張素Ⅱ等體液因子增多，進而導(dǎo)致水鈉潴留、心肌重構(gòu)和心功能失代償性慢性心力衰竭，交感神經(jīng)過度激活后，神經(jīng)末梢和腎上腺髓質(zhì)釋放大量腎上腺素及NE進入血液，血漿兒茶酚胺水平明顯升高，它通過增加心率，改變心臟節(jié)律性，增加心臟負荷，下調(diào)β- 腎上腺素受體數(shù)目、上調(diào)β- 抑制蛋白和β- 腎上腺素受體激酶等直接的心臟毒性作用，使心功能進一步惡化，惡化的心功能與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致病人死亡[12]。

3 炎癥因子

心肌梗死引起心肌缺血性損傷觸發(fā)一系列免疫反應(yīng)機制，并刺激心肌細胞合成炎癥細胞因子，目前研究較多的包括TNF- α、白細胞介素及C反應(yīng)蛋白等，越來越多的臨床研究證實，這些細胞因子及其受體可作為心力衰竭病人預(yù)后的獨立預(yù)測因素[13]。

3.1 TNF- α 1990年首先發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭伴心源性惡病質(zhì)病人血清TNF- α水平明顯增高[14]，此后眾多學(xué)者先后證實慢性心力衰竭病人的血清TNF- α水平升高，TNF- α主要通過內(nèi)部通路和外部通路誘導(dǎo)心肌細胞凋亡，內(nèi)部凋亡通路主要通過激活神經(jīng)酰胺- 神經(jīng)鞘氨醇和caspase- 8介導(dǎo)線粒體凋亡通路，放大心肌細胞凋亡。外部通路通過細胞外死亡信號(TNF- α、FasL、TRAL、Apo- 3L)蛋白和與它們同源細胞表面受體結(jié)合，通過死亡受體通路介導(dǎo)細胞凋亡。TNF- α通過核因子κB、蛋白激酶B(AKT)等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制心肌細胞凋亡。因此，在治療思路上可以開發(fā)不同TNF- α相關(guān)凋亡藥物，如caspase抑制劑等凋亡抑制劑，從抑制細胞凋亡角度保護心臟、治療心力衰竭[15]。

3.2 白細胞介素 諸多研究表明，白細胞介素家族在心力衰竭、心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，目前研究較深入的有白細胞介素1(IL- 1)、IL- 6、IL- 17等。有研究顯示，IL- 6升高水平與心力衰竭嚴重程度呈正相關(guān)，與心肌重構(gòu)水平呈正相關(guān)[16]，Jug等[17]通過對臨床201例病人進行600余天的隨訪發(fā)現(xiàn)，IL- 6相較于超敏C反應(yīng)蛋白，對預(yù)測慢性穩(wěn)定型心力衰竭病人預(yù)后更具指導(dǎo)意義。有相關(guān)研究表明，酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)、免疫印跡實驗(Western blot)、激光共聚焦結(jié)果顯示在大鼠慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中，IL- 17在心肌組織大量表達，且隨著時間變化呈逐漸升高趨勢[18]。

3.3 超敏C反應(yīng)蛋白 McMurray等[19]觀察研究顯示，超敏C反應(yīng)蛋白可作為評估心力衰竭病人嚴重程度及長期預(yù)后的重要指標(biāo)。

4 小 結(jié)

心肌梗死后心力衰竭發(fā)病機制復(fù)雜，不同機制之間相互影響，是臨床醫(yī)生診療過程中遇到的一大挑戰(zhàn)，系統(tǒng)了解心肌梗死后心力衰竭發(fā)病機制，有助于規(guī)范和開拓臨床醫(yī)生對該病的診療思路，而對臨床藥物的研究具有指導(dǎo)作用。