鐘穎，黎權(quán)明，苗湘琬，謝慧芬，謝民強(qiáng)

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納米藥物在鼻咽癌治療中的研究進(jìn)展

鐘穎，黎權(quán)明，苗湘琬，謝慧芬，謝民強(qiáng)

510220 廣州，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（鐘穎、黎權(quán)明、苗湘琬、謝慧芬、謝民強(qiáng)）；519000，珠海市人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（謝民強(qiáng)）

癌癥是世界范圍內(nèi)仍然沒有得到很好解決的公共衛(wèi)生問題[1]。鼻咽癌（nasal pharyngeal cancer，NPC）是我國(guó)華南地區(qū)高發(fā)的惡性腫瘤，早期鼻咽癌治療后的 5 年生存率高達(dá) 95% 以上[2-3]，但由于鼻咽癌發(fā)生部位隱蔽，早期癥狀不易發(fā)現(xiàn)，診斷時(shí)絕大多數(shù)都已發(fā)展為中晚期，盡管采用先進(jìn)的適形調(diào)強(qiáng)放射治療加同步化療使其總體 5 年生存率顯著改善[4]，但仍然有約 15% 以上的患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)[5]。而且，傳統(tǒng)化療多為靜脈給藥，全身分布，對(duì)腫瘤缺乏精確的靶向性，易產(chǎn)生耐藥性，多次大劑量給藥對(duì)機(jī)體會(huì)產(chǎn)生較大的毒副作用。因此，改進(jìn)傳統(tǒng)化療藥物的理化性狀、開發(fā)新的靶向藥物或靶向遞藥系統(tǒng)成為目前腫瘤治療研究的熱點(diǎn)。納米材料以其界面效應(yīng)、量子尺寸效應(yīng)等特殊的優(yōu)勢(shì)彌補(bǔ)了傳統(tǒng)化療藥物的某些不足，一些納米載體（如脂質(zhì)體、白蛋白納米粒以及聚合物膠束等）已被批準(zhǔn)用于癌癥治療[6-7]。目前，針對(duì) HIV 相關(guān)卡波西肉瘤、HER2 陽(yáng)性乳腺癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤的納米載體藥物已應(yīng)用于臨床治療。針對(duì)鼻咽癌的納米藥物研究已在國(guó)內(nèi)外廣泛開展，本文就其優(yōu)勢(shì)、種類、作用方式、作用機(jī)制綜述如下。

1 納米藥物的生物學(xué)特征及在腫瘤治療中的優(yōu)勢(shì)

腫瘤的治療主要包括手術(shù)、放療、化療和生物治療。化療通常是靜脈給藥，全身分布，毒副作用大。因此尋找新的給藥方法或開發(fā)新的化療藥物是目前腫瘤臨床研究的重要課題。納米材料的表面易修飾、顆粒大小和表面電荷可調(diào)控、孔隙率高、比表面積大，在腫瘤治療研究中凸顯了多方面的優(yōu)勢(shì)：①對(duì)腫瘤細(xì)胞組織有精確的靶向性；②提高療效，減少藥物對(duì)機(jī)體的毒副作用；③納米粒子的生物特性可控，如納米粒子的穩(wěn)定性、溶解度、循環(huán)半衰期、藥物的載量；④可促進(jìn) DNA、siRNA 和蛋白等大分子在細(xì)胞內(nèi)的生物遞送；⑤觸發(fā)釋藥：利用腫瘤區(qū)域的特殊微環(huán)境釋放藥物，增加藥效；⑥通過精確的分子靶向目標(biāo)以克服耐藥性；⑦協(xié)助載藥系統(tǒng)順利跨越致密上皮和內(nèi)皮屏障（如胃腸道和血-腦屏障）；⑧和影像學(xué)結(jié)合，促進(jìn)更敏感的成像和更高的診斷效率；⑨將治療藥物和成像方式結(jié)合，監(jiān)測(cè)藥物在體內(nèi)的投遞點(diǎn)，實(shí)時(shí)反饋治療藥物的體內(nèi)療效；⑩為開發(fā)合成疫苗提供新方法[8]。

目前研究的抗腫瘤納米藥物主要有基于脂質(zhì)的納米顆粒、聚合物納米粒、聚合物膠束、蛋白納米粒、金屬和磁性納米粒、生物納米顆粒和復(fù)合型納米顆粒等幾大類，應(yīng)用于藥物載體、藥物篩選、磁熱療、影像增強(qiáng)、熒光和分子成像、免疫治療以及基因治療等方面。

2 治療鼻咽癌的納米藥物種類

誘導(dǎo)化療和同步放化療是晚期鼻咽癌治療的主要手段，由于所使用的一線藥物（順鉑、5-氟尿嘧啶、紫杉醇等）骨髓抑制、消化道反應(yīng)、聽神經(jīng)毒副作用很大，納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展為解決這一問題提供了新思路。

2.1 脂質(zhì)體納米顆粒

納米脂質(zhì)體和其他以脂質(zhì)體為基礎(chǔ)的藥物輸送系統(tǒng)最早應(yīng)用于臨床，在已上市的納米藥物中也占據(jù)著極大的份額。脂質(zhì)體是一種簡(jiǎn)單的自組裝系統(tǒng)，由雙層類脂膜包圍中間的水分子層構(gòu)成，可以同時(shí)包裹疏水和親水的藥物，提高其溶解度和穩(wěn)定性，且易于生物降解。特殊設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)使脂質(zhì)體納米顆粒具有相當(dāng)大的靈活性。1995 年，鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射液獲得上市批準(zhǔn)，它是第一個(gè)獲得臨床支持的納米級(jí)載藥系統(tǒng)，用于治療獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)的 Kaposi's 肉瘤[7]。由于其可在生物體內(nèi)被降解，無(wú)毒性及無(wú)免疫原性等諸多優(yōu)點(diǎn)，脂質(zhì)體被廣泛用作抗癌藥物的納米靶向載體[9-10]。Luo 等[11]將 alpha 螺旋肽和鼻咽癌治療性多肽（NPC-specific therapeutic peptide，NTP）相結(jié)合，開發(fā)了一種基于融合肽的具有 NPC 靶向治療特異性的脂質(zhì)納米顆粒（alpha-NTP-based lipid nanoparticles，alpha-NTP-LNs）。研究發(fā)現(xiàn)，alpha-NTP-LNs 顯著增強(qiáng)了對(duì)鼻咽癌的靶向定位能力，同時(shí) alpha 肽能使鼻咽癌細(xì)胞對(duì) NTP 的吸收加速 4.8 倍，對(duì)發(fā)生體內(nèi)轉(zhuǎn)移的晚期鼻咽癌患者，alpha-NTP-LNs 使其生存率明顯升高。

近年來，納米脂質(zhì)體參與的基因治療也為腫瘤的治療和研究提供了方法。通過脂質(zhì)體導(dǎo)入治療基因，如 siRNA，實(shí)現(xiàn)特異性靶基因沉默，從而達(dá)到治療腫瘤的目的[12]。有研究發(fā)現(xiàn)仿高密度脂蛋白納米顆粒（HPPS）可以特異性識(shí)別新型的鼻咽癌潛在生物標(biāo)志物 SR-B1，HPPS 在延緩鼻咽癌生長(zhǎng)的基礎(chǔ)上，還能有效攜帶 siRNA 對(duì)鼻咽癌細(xì)胞進(jìn)行基因治療[13]。Michel 等[14]將治療性 mRNA 的轉(zhuǎn)染載體進(jìn)行優(yōu)化，開發(fā)了 DC 膽固醇/DOPE 脂質(zhì)體，具有高封裝率，可作為 mRNA 的運(yùn)載工具。該納米脂質(zhì)體可以在不影響藥效的情況下實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期存儲(chǔ)（4 ℃，至少 80 d）且不發(fā)生轉(zhuǎn)染效率的改變，在人體血液中具有高度生物相容性，同時(shí)不影響細(xì)胞活力和細(xì)胞免疫應(yīng)答。這為基于 mRNA 的鼻咽癌治療性納米脂質(zhì)體藥物的未來發(fā)展提供了新方法。不管是治療藥物還是治療基因，經(jīng)脂質(zhì)體囊化后能大大減少免疫和腎臟系統(tǒng)的清除，從而延長(zhǎng)抗癌藥物的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。但眾所周知，脂質(zhì)體納米顆粒通常由天然產(chǎn)生的磷脂和膽固醇組成，在體內(nèi)缺乏膽固醇的情況下，脂質(zhì)體通常與血液蛋白（如白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白）相互作用，這些蛋白質(zhì)會(huì)破壞脂質(zhì)體，從而降低其作為藥物傳遞系統(tǒng)的能力[15]，使其成為脂質(zhì)體納米藥物靜脈給藥的弊端。

2.2 蛋白質(zhì)納米顆粒

蛋白質(zhì)納米顆粒屬于天然高分子材料的一種，包括動(dòng)物蛋白（小牛血清白蛋白、明膠等）以及植物蛋白。蛋白質(zhì)作為納米藥物載體有諸多優(yōu)勢(shì)，如易代謝、易降解，表面具有大量的功能基團(tuán)（-NH2、-COOH 等），便于連接其他載體成分形成靶向性納米復(fù)合物。目前以蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的納米載藥體系已應(yīng)用于臨床，如 FDA 批準(zhǔn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇可作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床治療制劑[16]，這為針對(duì)鼻咽癌的蛋白質(zhì)納米藥物的開發(fā)提供了可能。由于腫瘤的異質(zhì)性，傳統(tǒng)的藥物靶向傳遞難以實(shí)現(xiàn)用一種特定的納米載體完成對(duì)不同類型腫瘤細(xì)胞的藥物運(yùn)送。有研究設(shè)計(jì)了基于鏈霉素的預(yù)靶向融合蛋白混合物（FPs），在 Raji 和 Jurkat 淋巴瘤細(xì)胞中能分別識(shí)別 CD20 和腫瘤相關(guān)的糖蛋白 72（TAG-72），當(dāng) FPs 結(jié)合到靶細(xì)胞表面后，生物素化的納米粒子能將其迅速捕獲，由此促進(jìn)納米顆粒向具有不同表面抗原的腫瘤細(xì)胞傳遞[17]。該研究證實(shí)了特異性融合蛋白能顯著提高納米粒子在腫瘤中的集聚，并以“雞尾酒”式融合蛋白療法為癌癥的靶向治療提供了一種新的策略。

蛋白質(zhì)納米顆粒具有良好的生物相容性和生物降解性，在制備過程中能很大程度上減少有毒化學(xué)品的應(yīng)用。此外，由于特殊的結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)納米顆粒為不同的表面修飾提供了諸如共價(jià)附著、靶向配體等各種可能性。目前關(guān)于蛋白質(zhì)納米顆粒的鼻咽癌藥物研究尚缺乏，是個(gè)亟待研究并具有良好前景的領(lǐng)域。

2.3 無(wú)機(jī)納米顆粒

無(wú)機(jī)納米顆粒主要以金屬為主，合成物質(zhì)具有近單分散性。無(wú)機(jī)納米顆?？赏ㄟ^不同作用方式來對(duì)腫瘤進(jìn)行治療。在近紅外光和磁場(chǎng)的作用下，金屬納米顆粒能將能量轉(zhuǎn)化成熱能以殺死腫瘤細(xì)胞[18]，既往眾多研究已表明金納米顆?？梢宰鳛榘┌Y治療的手段以及免疫診斷的標(biāo)記[19]。Shao 等[20]以溴化十六烷基三甲胺溶液和硝酸銀為原料，采用晶種法合成金納米管（gold nanorods，GNRs），使用長(zhǎng)度為 50 nm 的 GNRs在 780 nm 波長(zhǎng)的近紅外線照射下發(fā)熱，作用部位溫度顯著上升而發(fā)生細(xì)胞死亡及組織消融。在一定的濃度下，鼻腔正常上皮對(duì) GNRs 的吸收比鼻咽癌細(xì)胞差，給予等量近紅外線（NIR）照射可選擇性地殺死鼻咽癌細(xì)胞。此外，二氧化鈦（TiO2）納米顆粒通過光動(dòng)力療法（PDT）治療鼻咽癌也有相關(guān)研究。Feng 等[21]構(gòu)建了葉酸靶向的二氧化鈦二氧化硅核殼納米體系（folic acid-conjugated TiO2-SiO2，TS-FA）作為 PDT 中的光敏劑，該研究在硅殼內(nèi)封裝 TiO2可改善納米粒子的分散性和細(xì)胞相容性，并保持較高的光動(dòng)力反應(yīng)性，證實(shí)了 TS-FA 在紫外線照射下對(duì)葉酸受體陽(yáng)性的鼻咽癌 KB 細(xì)胞具有選擇性殺傷力。

2.4 高分子納米顆粒

高分子納米顆粒通過引入功能基團(tuán)來提高納米材料對(duì)腫瘤組織細(xì)胞的靶向性，通常以生物可降解高分子材料為基質(zhì)，將治療藥物或靶向治療基因包裹在基質(zhì)中，具有增加藥物攝取效率、提高藥物生物利用度、控制藥物釋放、降低藥物副作用等優(yōu)勢(shì)。高分子納米顆粒的輸送常常都具有靶向性，通常分為主動(dòng)靶向和被動(dòng)靶向。

3 納米藥物在鼻咽癌治療中的作用方式

3.1 主動(dòng)靶向

主動(dòng)靶向要求腫瘤細(xì)胞表面具有一些高表達(dá)的受體或抗原作為靶點(diǎn)，在鼻咽癌中如葉酸受體（folate receptor，F(xiàn)R）、表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）等是常用靶點(diǎn)。FR 可介導(dǎo)葉酸偶聯(lián)抗癌納米藥物的內(nèi)吞作用。鼻咽癌 HNE-1 細(xì)胞高表達(dá) FR，其在正常組織中也有表達(dá)，但數(shù)量明顯少于腫瘤組織細(xì)胞，這在鼻咽癌的主動(dòng)靶向研究和治療中有著廣泛應(yīng)用。有實(shí)驗(yàn)研究利用 FR 作為靶向受體，合成 FA-PEG-PEI 聚合物對(duì) NPs 進(jìn)行改性，來增加鼻咽癌細(xì)胞對(duì)阿霉素的攝取，從而增強(qiáng)抗癌療效[22]。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞的一部分，具有自我復(fù)制和多細(xì)胞分化的特性，尋找腫瘤干細(xì)胞的特異性位點(diǎn)并開發(fā)出與其相關(guān)的靶向納米新藥物，能極大防止癌癥復(fù)發(fā)和改善癌癥患者生存率。最近有文獻(xiàn)報(bào)道，X 染色體連接的凋亡蛋白家族蛋白抑制劑（X chromosome-linked inhibitor of apoptosis proteins family proteins，XIAP）在鼻咽癌干細(xì)胞中與 Sox2 表達(dá)呈正相關(guān)，XIAP 限制 Sox2 的自噬降解，加速 NPC 進(jìn)展，可作為鼻咽癌干細(xì)胞的治療靶點(diǎn)[23]。但目前為止，如何在體外研究中獲得純化的腫瘤干細(xì)胞以及如何培養(yǎng)仍具有挑戰(zhàn)性。

3.2 被動(dòng)靶向

控制納米藥物粒徑、增加納米粒表面正電荷以及延長(zhǎng)在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間有利于納米藥物的被動(dòng)靶向運(yùn)輸。眾所周知，腫瘤血管內(nèi)皮間隙能允許通過直徑< 400 nm 的納米粒[24]，但納米粒小于 10 nm 易被腎臟清除、大于 100 nm 易堆積于肝臟，因此設(shè)計(jì)直徑在 10 ~ 100 nm 之間的納米粒最適合藥物被動(dòng)靶向治療（EPR 效應(yīng)）。另外，表面帶正電荷的納米粒子能與腫瘤細(xì)胞膜上的負(fù)電荷相互作用，從而使納米藥物被動(dòng)靶向至腫瘤部位。為防止粒子聚集并保持 EPR 效應(yīng)的有效尺寸，納米顆粒通常被涂上親水分子，如提供中性表面電荷和空間位阻的聚乙二醇。聚乙二醇因其高分子親水鏈對(duì)納米粒的包裹，能保護(hù)納米粒免受免疫系統(tǒng)的吞噬，增加納米粒在腫瘤中滯留的時(shí)間從而提高藥物療效[25]，這在鼻咽癌的納米藥物研究中也有較為廣泛的應(yīng)用[26-27]。

3.3 配體受體作用方式

腫瘤細(xì)胞中的一些受體分布具有特異性，而受體和配體的靶向性結(jié)合能產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。而且，通過化學(xué)合成的方法將化療藥物與配體連接后并不影響復(fù)合物和受體以非共價(jià)鍵的結(jié)合，使配體復(fù)合物能靶向運(yùn)輸高載量的化療藥物[18]。我們課題組經(jīng)過長(zhǎng)期研究，構(gòu)建了葉酸靶向的磁性納米共載藥輸送系統(tǒng)，利用配體和葉酸受體的親和作用，偶聯(lián)磁性納米顆粒運(yùn)載順鉑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)鼻咽癌細(xì)胞具有良好的靶向治療效果[28]。配體受體結(jié)合的方式在運(yùn)送化療藥物和靶向脂質(zhì)體的基因傳遞上具有廣泛的前景，但配體和受體的結(jié)合受到配體密度、配體親和力、Zeta 電位和納米顆粒穩(wěn)定性等多方面因素影響，如何控制各影響因素以達(dá)到最佳藥效，還需根據(jù)不同研究對(duì)象作進(jìn)一步研究。

3.4 電荷方式

陽(yáng)離子脂質(zhì)體對(duì)腫瘤血管有選擇性的靶向作用[29]。PEG 化陽(yáng)離子脂質(zhì)體由于其表面帶正電荷，通過靜電作用能選擇性地與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合。在腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面結(jié)合位點(diǎn)飽和后，脂質(zhì)體通過 EPR 效應(yīng)進(jìn)入腫瘤間質(zhì)，陽(yáng)離子脂質(zhì)體與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生影響[30]。有研究采用化學(xué)合成和靜電吸附技術(shù)，合成了帶正電荷的葉酸靶向載順鉑及 TFPI-2 磁性納米復(fù)合物FA-PEG-PEI/MNP-CDDP/TFPI-2，研究證明該復(fù)合物對(duì)鼻咽癌 HNE-1 細(xì)胞具有良好的靶向性及體外抑制效應(yīng)[27]。細(xì)胞穿膜肽是一種帶正電荷的高陽(yáng)離子短肽。Zhang 等[31]制備了經(jīng)葉酸和細(xì)胞穿透肽 TAT 修飾的 folate/TAT-PEG-OC 膠束，研究結(jié)果表明，經(jīng)過雙修飾的膠束不僅具有良好的形態(tài)、均勻的大小分布和良好的藥物承載能力，而且在葉酸受體陽(yáng)性腫瘤模型（Bel-7402 人肝細(xì)胞）中表現(xiàn)出高效的胞內(nèi)攝取能力和較強(qiáng)的靶向性。有課題組制備了載 PLGA 的多柔比星偶聯(lián)細(xì)胞穿透肽 TAT 的納米聚合物，與非偶聯(lián)納米顆粒相比，TAT 偶聯(lián)的納米顆粒在抗腫瘤活性和生物分布方面有顯著的提高，并能使藥物穿透到更深的腫瘤組織[32]。這說明 TAT 肽介導(dǎo)的藥物傳遞可以增強(qiáng)抗癌藥物的腫瘤穿透性。

3.5 pH 敏感釋藥

腫瘤內(nèi)微環(huán)境的酸堿度與正常組織有顯著差異。腫瘤細(xì)胞的胞外微環(huán)境呈酸性（pH 值約為 6.5）[33]，與正常組織（pH 為 7.35 ~ 7.45）相比酸性明顯增強(qiáng)。這是由于腫瘤血管分布不規(guī)則導(dǎo)致血液供應(yīng)不平衡，并產(chǎn)生灌注的異質(zhì)性，腫瘤內(nèi)的許多區(qū)域發(fā)生暫時(shí)性或慢性缺氧。在此環(huán)境下，腫瘤細(xì)胞的無(wú)氧酵解增加，其過程中所產(chǎn)生的丙酮酸、乳酸等代謝產(chǎn)物使腫瘤組織呈現(xiàn)出酸性的狀態(tài)[34]。利用腫瘤組織與正常組織 pH值的差異可設(shè)計(jì)出靶向于腫瘤細(xì)胞組織的 pH 敏感藥物載體。我們已成功制備出葉酸修飾的載順鉑磁性納米 pH 敏感靶向抗癌藥物（FA-PEG-NH-N = MNPs-CDDP），采用醛基化海藻酸鈉改性和化學(xué)沉淀法成功制備出水溶性 Fe3O4磁性納米粒子，將葉酸與雙肼基 PEG 偶聯(lián)，其肼基端與海藻酸鈉的醛基通過腙鍵連接包裹載藥納米粒。當(dāng)腫瘤細(xì)胞內(nèi) pH 值為 4.5 ~ 6.5 時(shí)，腙鍵斷裂，外殼脫掉后CDDP(順鉑）釋放，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[35]。但由于 CDDP 發(fā)揮作用需要達(dá)到一定的濃度，這些大分子對(duì)免疫系統(tǒng)的反應(yīng)尚未知，體內(nèi)的免疫吞噬過程可能會(huì)不同程度地限制藥物的生物利用度和療效。

3.6 光敏釋藥

光敏釋藥是利用激光照射使藥物基質(zhì)發(fā)生相變從而使靶向藥物釋放。光敏釋藥常常以 NIR 和紫外光作為激發(fā)光，雖然操作簡(jiǎn)便且具有較好的可調(diào)節(jié)性，但由于大多數(shù)光的組織透過性較低，臨床實(shí)際應(yīng)用會(huì)受到限制，除此之外，治療中發(fā)生的過敏反應(yīng)以及激光照射劑量大小不夠精確也增加了光敏釋藥的局限性。

3.7 溫敏釋藥

溫敏響應(yīng)材料根據(jù)溶解度分為最高臨界共溶溫度（upper critical solution temperature，UCST）和最低臨界共溶溫度（lower critical solution temperature，LCST）兩類。目前文獻(xiàn)報(bào)道最多的是 LCST 類，當(dāng)此類溫敏聚合物溫度低時(shí)，溶液透明均一，溫度高于某溫度時(shí)，分子便從水溶液中析出，發(fā)生兩相分離。包載化療藥物的溫敏聚合物內(nèi)部結(jié)構(gòu)會(huì)根據(jù)溫度的變化而改變，調(diào)節(jié)化療藥物的釋放速度，溫度調(diào)節(jié)的方式可借助機(jī)體自身體溫、紅外激光、超聲輔助和磁場(chǎng)等。磁性納米?？赏ㄟ^交變磁場(chǎng)產(chǎn)生熱量，有關(guān) Fe3O4的磁性納米粒在溫敏聚合物藥物遞送體系中也有相關(guān)研究應(yīng)用。Dutta 等[36]將氧化鐵磁性納米顆粒與溫敏聚合物 P(NIPA-r-PEGMEA)-b-PAA 簡(jiǎn)單偶聯(lián)制備了 pH 響應(yīng)和溫度響應(yīng)的納米復(fù)合物，再將阿霉素加載到該納米復(fù)合物上。當(dāng)溫度高于該溫敏聚合物的最低臨界共溶溫度時(shí)，阿霉素快速釋放，低于最低臨界共溶溫度時(shí)，藥物則緩慢釋放。溫敏聚合物兼有化療、熱療、靶向治療等多方面的功能，溫度改變后實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的緩慢釋放可延長(zhǎng)藥物在腫瘤部位的作用時(shí)間、增強(qiáng)藥物療效，而快速釋放則能使藥物瞬時(shí)堆積于靶向部位，通過加大藥物濃度達(dá)到治療效果。常見的溫敏性高分子材料包括彈性蛋白多肽、殼聚糖、纖維素衍生物等。目前針對(duì)鼻咽癌的溫敏材料暫時(shí)尚未開發(fā)。

4 不同療法在鼻咽癌治療中的作用機(jī)制

4.1 光動(dòng)力療法

光動(dòng)力療法（PDT）中，光敏劑在一定波長(zhǎng)光照射下受到激發(fā)并釋放活性氧，這些活性氧和相鄰的生物大分子發(fā)生氧化反應(yīng)產(chǎn)生毒性，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞受損。與傳統(tǒng)治療相比，PDT 對(duì)癌癥組織周圍的正常細(xì)胞損傷較小，光敏劑對(duì)癌細(xì)胞具有選擇性殺傷作用[37]。TiO2因光催化性能好、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、毒性低、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，是受到國(guó)內(nèi)外廣泛研究的光敏材料。有研究制備了氮（N）摻雜的 TiO2顆粒，與葉酸配體結(jié)合得到 N-TiO2-FA 納米復(fù)合物，在可見光照射下顯示出對(duì)鼻咽癌 KB 細(xì)胞顯著的殺傷作用[38]。該實(shí)驗(yàn)中，氮摻雜的 TiO2粒子相較單純的 TiO2粒子具有更高的可見光吸收度，可見光的應(yīng)用避免了紫外光對(duì)正常細(xì)胞的損傷，同時(shí)葉酸與 N-TiO2復(fù)合物的結(jié)合提高了藥物對(duì) FR 陽(yáng)性細(xì)胞的靶向性。

4.2 熱療

腫瘤細(xì)胞散熱能力一般比正常細(xì)胞差，在達(dá)到一定受熱溫度（42 ℃以上）時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)抑制增殖，并出現(xiàn)壞死。所采用的熱源一般包括紅外線、交變磁場(chǎng)、超聲波、射頻、微波以及熱浴等。文獻(xiàn)報(bào)道較多的有光熱療法（PTT）和磁熱療法。在 PTT 中，具有較高光轉(zhuǎn)化效能的納米顆粒靶向聚集到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，納米顆粒充當(dāng)著外源性能量吸收器。在外源性激光的照射下，激光的光能轉(zhuǎn)化成熱能，從而殺死癌細(xì)胞[39]。

Ghaznavi 等[26]利用聚乙二醇（PEG）包覆金-鐵氧化物，和葉酸偶聯(lián)后形成納米復(fù)合物，再在體外對(duì)人鼻咽癌細(xì)胞系 KB 和人乳腺癌細(xì)胞系 MCF-7 進(jìn)行靶向紅外光照射，光熱療法后，KB（62%）和 MCF-7（33%）細(xì)胞受熱致死，證實(shí)了該納米復(fù)合物對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力。磁熱療運(yùn)用交變磁場(chǎng)的磁滯產(chǎn)熱原理，將磁性納米材料通過靶向技術(shù)導(dǎo)入腫瘤，當(dāng)磁性納米粒復(fù)合物在交變磁場(chǎng)中達(dá)到 42 ℃時(shí)，一方面利用產(chǎn)生的熱對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接的殺傷作用，另一方面利用磁性材料（如 Fe3O4）產(chǎn)生的熱量作為藥物釋放的觸發(fā)器，使抗癌藥物從 NPs 中逐漸釋放出來，由此阻止了抗癌藥物向腫瘤組織以外的健康組織擴(kuò)散并減少了副作用。此外，通過改變交變磁場(chǎng)的強(qiáng)度可調(diào)節(jié)腫瘤溫度，從而間接調(diào)節(jié)釋藥過程。納米磁熱療的研究中，如何精確控制腫瘤部位溫度，不因溫度過高而損傷其他組織，也不因溫度低而達(dá)不到磁熱療的效果，還需要進(jìn)一步研究。

近年來，PTT 聯(lián)合 PDT 已成為一種理想的癌癥治療方法。Zhang 等[40]利用普通靜電吸引和化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)將氧化鐵碳點(diǎn)（Fe3O4-CDs）納米顆粒和黑磷量子點(diǎn)（BPQDs）結(jié)合，研制出一種新型納米復(fù)合材料GP-PGA-Fe3O4-CDs@BPQDs，其中 BPQDs 是一種高效的產(chǎn)生活性氧的光敏劑。該研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PDT/PTT 實(shí)驗(yàn)組與 PDT 或 PTT 單獨(dú)對(duì)照組相比，腫瘤抑制效果明顯增強(qiáng)。這為鼻咽癌的 PTT 和 PDT 聯(lián)合治療提供了可能，但與此同時(shí)，如何提高藥物在體內(nèi)分布的靶向性和生物相容性需要進(jìn)行下一步探索。

4.3 無(wú)機(jī)納米粒子的直接介導(dǎo)

有研究發(fā)現(xiàn)，鐵能誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的抗腫瘤活性。在非小細(xì)胞肺癌患者中，暴露于溶血紅細(xì)胞（RBCs）的 TAMs 被轉(zhuǎn)化成能夠直接殺死腫瘤細(xì)胞的促炎性巨噬細(xì)胞，這種抗腫瘤作用也可以通過氧化鐵納米顆粒來實(shí)現(xiàn)。注射了氧化鐵納米顆粒的實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組腫瘤體積明顯縮小[41]。表明部分無(wú)機(jī)納米顆粒（如氧化鐵）能通過直接介導(dǎo)免疫反應(yīng)發(fā)揮抗癌作用，這為癌癥治療提供了一種新的輔助策略。

5 總結(jié)與展望

隨著納米技術(shù)在腫瘤影像診斷及治療上的逐漸應(yīng)用，針對(duì)鼻咽癌的納米靶向藥物研究也在實(shí)驗(yàn)室展開。構(gòu)建新型的納米靶向藥物有望減輕鼻咽癌對(duì)傳統(tǒng)化療藥物的耐藥性問題，也能更精準(zhǔn)地殺傷腫瘤細(xì)胞。但目前各種相關(guān)研究也僅停留在實(shí)驗(yàn)室階段，成果未實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。其原因眾多，藥劑學(xué)與材料學(xué)研究之間的學(xué)科交叉及銜接的滯后性是其中的一方面，另一原因是研究缺乏系統(tǒng)性和重復(fù)性的驗(yàn)證，其臨床安全性也未得到充分保障。納米粒子如何避免肝脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬到達(dá)腫瘤區(qū)域，不同組成成分的納米復(fù)合物是如何進(jìn)入腫瘤細(xì)胞、在什么部位解離發(fā)揮作用、如何降解排出體外或被機(jī)體利用，需要多長(zhǎng)時(shí)間，解決這些問題尚需大量的機(jī)制研究。

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謝民強(qiáng)，Email：min_qiang_x@hotmail.com

2018-07-16

10.3969/j.issn.1673-713X.2018.05.013