陳玉姣，陳 慧

(遵義醫(yī)學(xué)院 麻醉醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563099)

心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI)是指在短時間內(nèi)心肌血供中斷，一定時間內(nèi)恢復(fù)血供后，原缺血心肌發(fā)生較缺血前更為嚴(yán)重的損傷[1]。對于缺血心肌組織，及時恢復(fù)血流供應(yīng)是急性期治療的主要目標(biāo)，矛盾的是，缺血組織的再灌注可導(dǎo)致廣泛的微血管功能障礙、自由基爆發(fā)、鈣超載、線粒體損傷、腺苷三磷酸能量代謝障礙、細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡和壞死[2]。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)MIRI是一個長期而復(fù)雜的病理過程，其機(jī)制涉及廣泛的基本生物學(xué)變化，包括離子、炎癥、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡[3]，其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)介導(dǎo)的促生存與促凋亡“雙相”作用機(jī)制參與MIRI的發(fā)生與發(fā)展是當(dāng)下的研究熱點(diǎn)。位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的I型跨膜蛋白蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase R—like ER kinase，PERK)作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激感受器，其調(diào)控的信號通路在MIRI中占有重要地位[4]。因此，本文就PERK通路與MIRI的關(guān)系作一綜述，旨在為MIRI潛在發(fā)病機(jī)制提供新思路，以及為靶向藥物治療的研發(fā)提供新方向。

1 PERK及其通路組成的結(jié)構(gòu)與功能

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)是一種多功能細(xì)胞器，在調(diào)節(jié)各種細(xì)胞生理功能中扮演著重要的角色，包括參與蛋白質(zhì)的翻譯、折疊，調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，合成脂質(zhì)和固醇，維持細(xì)胞功能動態(tài)平衡[5]。研究表明[6-7]多種因素如缺血、缺氧、氧化應(yīng)激、鈣超載、細(xì)胞自嗜等刺激可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)蛋白質(zhì)折疊紊亂，出現(xiàn)錯誤折疊蛋白或未折疊蛋白質(zhì)異常聚集在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，從而觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時，細(xì)胞通過減少自身蛋白質(zhì)的合成、促進(jìn)蛋白質(zhì)的正確折疊，以及增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性蛋白降解途徑，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)荷，這些適應(yīng)性反應(yīng)統(tǒng)稱為未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)[8]。在真核細(xì)胞中，UPR通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上3種跨膜蛋白激活：肌醇依賴酶1 (inositol-requiring enzyme 1，IRE1)、轉(zhuǎn)錄激活因子6(activating transcription factor 6，ATF6)及PERK，這是UPR介導(dǎo)的3條通路，其中PERK通路主要參與抑制未折疊和錯誤蛋白質(zhì)的翻譯及異常積聚，是目前研究比較廣泛且深入的ERS凋亡途徑[9]。PERK是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的I型跨膜蛋白，屬于真核細(xì)胞翻譯啟動的成員因子2α激酶亞科，其自磷酸化及低聚化可影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，且PERK與IRE1有相似的結(jié)構(gòu)域，表達(dá)絲氨酸-蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶活性，參與調(diào)節(jié)GCN2激酶(general control non-derepressible-2)和真核細(xì)胞翻譯起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2a，eIF2α)激酶活性[10]。在無應(yīng)激狀態(tài)下，PERK與ERS標(biāo)志性蛋白葡萄糖調(diào)控蛋白78(glucose regulated protein，GRP78)結(jié)合形成復(fù)合物，處于未活化狀態(tài)。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔錯誤折疊或未折疊蛋白質(zhì)異常積聚被PERK感知時，使得PERK在穩(wěn)定的二聚體與具有活性的四聚體之間迅速轉(zhuǎn)換，四聚體中的疏水基使PERK發(fā)生自磷酸化，自磷酸化的PERK使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)外側(cè)的eIF2α發(fā)生磷酸化修飾，一方面通過eIF2α 磷酸化抑制蛋白質(zhì)合成及mRNA翻譯，另一方面激活下游參與調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄激活因子4(activating transcription factor 4，ATF4)，ATF4 合成后轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)[11]。eIF2α作為真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄起始因子，具有三個亞基：α、β、γ。在蛋白質(zhì)合成早期，eIF2α與GTP和蛋酰胺tRNA結(jié)合形成三元復(fù)合物，三元復(fù)合物與40S核糖體亞基結(jié)合形成43S翻譯起始復(fù)合物，繼之翻譯起始物水解并釋放eIF2α-GDP二元復(fù)合物，為了eIF2α循環(huán)以及催化另一輪啟動，eIF2α-GDP復(fù)合物通過eIF2β的催化反應(yīng)與GTP發(fā)生轉(zhuǎn)換反應(yīng)，而p-eIF2α綁定到eIF2β，穩(wěn)定eIF2α / GDP /eIF2β復(fù)合物并防止eIF2α-GDP回收eIF2α-GTP。較低eIF2α的水平抑制了43S翻譯起始復(fù)合物的組裝并防止錯誤折疊或未折疊蛋白質(zhì)的合成及翻譯，從而在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激早期中斷eIF2α循環(huán)利用[12]。ATF4作為轉(zhuǎn)錄激活因子，涉及蛋白質(zhì)折疊、氧化反應(yīng)、細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下，p-eIF2α通過真核生物 mRNA 5′非編碼區(qū)上游可譯框(uORF)促進(jìn)ATF4翻譯，上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶蛋白GRP78、鈣網(wǎng)蛋白(calreticulin，CRT)等的表達(dá)；參與氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄表達(dá)；并誘導(dǎo)C/EBP環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)轉(zhuǎn)錄和生長停滯與DNA損害可誘導(dǎo)基因34 (growth arrest and DNA damage-inducible protein 34， GADD34)表達(dá)，其中CHOP的轉(zhuǎn)錄被認(rèn)為是控制促細(xì)胞凋亡的回應(yīng)[13]，而GADD34的表達(dá)則有助于eIF2α與磷酸酶PP1c結(jié)合去磷酸化，促進(jìn)翻譯恢復(fù)，維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)[14]。此外，ATF4通過一系列轉(zhuǎn)錄可改變ERS相關(guān)氧化還原性，影響具有抗氧化活性的二硫鍵形成，使鈣結(jié)合伴侶鈣粘蛋白、鈣網(wǎng)蛋白和蛋白質(zhì)折疊酶增加，并誘導(dǎo)ERS相關(guān)蛋白的表達(dá)，增加蛋白質(zhì)折疊能力及增強(qiáng)對氧化應(yīng)激的抵抗能力[15]。眾所周知，ATF4促凋亡的轉(zhuǎn)錄因子是CHOP，其被稱為凋亡因子及DNA損傷誘導(dǎo)蛋白153，屬于CCAAT /增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C / EBP)轉(zhuǎn)錄因子家族[16]，是參與心血管疾病中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡信號通路的生物標(biāo)志物，主要受抗凋亡蛋白Bcl-2(B-cell lymphoma-2)家族的控制[17]。正常情況下，CHOP處于低表達(dá)狀態(tài)。ERS狀態(tài)下，PERK/ATF4信號通路通過激活CHOP，使促細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)錄因子堿性亮氨酸拉鏈(basic region/leucine zipper motif，bZIP)過度表達(dá)，同時抑制抗凋亡Bcl-2基因的表達(dá)以加速細(xì)胞死亡。CHOP除了增強(qiáng)促凋亡成員的表達(dá)，還增加蛋白質(zhì)合成和氧化應(yīng)激[18]。

2 PERK通路在MIRI中的作用

研究表明[19]MIRI使未折疊蛋白質(zhì)異常積聚在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中，可引起PERK自磷酸化，早期其被認(rèn)為是一種保護(hù)性反應(yīng)，一方面減弱了蛋白質(zhì)的合成，另一方面促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)蛋白質(zhì)正確的折疊或降解異常積聚的錯誤折疊蛋白，但隨著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊持續(xù)受阻，磷酸化PERK則激活其下游細(xì)胞凋亡通路促進(jìn)細(xì)胞程序性死亡，造成組織損傷[20]。目前關(guān)于PERK通路對MIRI作用的研究主要有以下方面。

2.1 PERK通路參與藥物處理的心肌保護(hù)作用 Wei等[21]通過開胸結(jié)扎大鼠左前降支冠狀動脈建立急性心肌梗死模型，證實(shí)缺血再灌注心肌激活了PERK和eIF2α的磷酸化，使下游CHOP表達(dá)增加，進(jìn)而減少了抗凋亡因子Bcl-2的表達(dá)，進(jìn)一步加重心肌損傷，然而經(jīng)腹腔注射精胺預(yù)處理后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白GRP78、p-PERK、p-eIF2α、CHOP表達(dá)減少，心肌細(xì)胞凋亡減少，這與給予PERK抑制劑GSK2656257處理乳鼠心肌細(xì)胞后保護(hù)缺血再灌注損傷心肌的結(jié)果一致。 Zhang等[22]通過建立在體大鼠心肌缺血再灌注模型，在缺血前10分鐘使用UPR刺激劑二硫蘇糖醇(DTT)，觀察到GRP78、CHOP mRNA和蛋白水平的增加，與缺血再灌注損傷組結(jié)果一致，因此PERK凋亡通路激活可能在介導(dǎo)MI/R后ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用，同時經(jīng)過在缺血前60min給予UPR抑制劑4-苯基丁酸(4-PBA)，發(fā)現(xiàn)ERS相關(guān)蛋白GRP78、CHOP表達(dá)減少，心肌梗死面積及心肌細(xì)胞凋亡率較I/R及I/R+DTT減少，進(jìn)一步證實(shí)UPR介導(dǎo)的PERK通路可能在缺血再灌注損傷心肌中占有重要地位。Jian等[23]通過Langendorff裝置對大鼠離體心臟進(jìn)行全心缺血再灌注，發(fā)現(xiàn)I/R誘導(dǎo)ERS標(biāo)志性蛋白GRP78及PERK通路標(biāo)志性蛋白PERK的過表達(dá)，引起心臟功能障礙，而經(jīng)4-PBA處理后改善了I/R誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，因此4-PBA可能通過抑制GRP78的過度表達(dá)和PERK的磷酸化來延緩ERS的發(fā)生，以此達(dá)到心肌保護(hù)。同時，在細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)中，Jian等[24]將大鼠H9c2心肌細(xì)胞在缺血培養(yǎng)液中培養(yǎng)6 h后，取出于DMEM中培養(yǎng)12h以模擬再灌注，表明I/R誘導(dǎo)ERS相關(guān)途徑及其下游凋亡靶點(diǎn)PERK、CHOP的增加，影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的平衡，結(jié)果顯示4-PBA處理后，能有效抑制PERK介導(dǎo)的凋亡途徑，對降低心肌細(xì)胞凋亡和預(yù)防I/R誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡具有一定保護(hù)作用。Li等[25]研究表明經(jīng)毒胡蘿卜素(TG)處理新生大鼠原代培養(yǎng)的心肌細(xì)胞，觸發(fā)ERS相關(guān)蛋白GRP78、CRT、PERK、eIF2α的表達(dá)，經(jīng)西洋參莖葉總皂苷(PQS)預(yù)處理和PERK敲除顯著抑制TG誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，增加細(xì)胞活力，PERK和eIF2α的磷酸化水平均降低，ATF4和CHOP蛋白水平降低，表明PERK通路參與了TG誘導(dǎo)的凋亡，PQS可能通過抑制該通路阻止TG誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。

2.2 PERK通路參與缺血預(yù)/后處理作用 Alan等[4]通過對雄性小鼠建立在體MIRI模型，分別測量經(jīng)過6個循環(huán)冠狀動脈閉塞和再灌注的缺血預(yù)處理后30min和24h心臟缺血區(qū)域UPR組分的變化，證實(shí)缺血預(yù)處理30min導(dǎo)致ER上I型跨膜蛋白PERK磷酸化的增加，且蛋白印跡分析顯示缺血預(yù)處理后24h ATF4蛋白顯著增加，表明缺血預(yù)處理激活缺血再灌注心肌ERS的早期保護(hù)性階段，即PERK依賴性信號通路，以此增強(qiáng)心肌對缺血的抵抗力。皺麓等[26]通過Langendorff裝置建立大鼠離體MIRI模型，結(jié)果顯示I/R組PERK通路標(biāo)志性分子磷酸化PERK表達(dá)量顯著增加，經(jīng)缺血后處理發(fā)現(xiàn)PERK通路相關(guān)蛋白的表達(dá)被抑制，因此缺血后處理可能通過下調(diào)PERK通路介導(dǎo)的ERS相關(guān)凋亡蛋白的表達(dá)，減輕大鼠離體MIRI。

2.3 PERK通路參與運(yùn)動訓(xùn)練的心肌保護(hù)作用 運(yùn)動訓(xùn)練被認(rèn)為是降低MIRI風(fēng)險(xiǎn)的有效措施，然而，運(yùn)動訓(xùn)練對MIRI引起ERS的有益影響則取決于運(yùn)動的類型及持續(xù)時間[27]。在動物實(shí)驗(yàn)中，跑步機(jī)運(yùn)動訓(xùn)練可通過下調(diào)GRP78、p-PERK、p-eIF2α、ATF4、CHOP的表達(dá)， 減少心梗面積，改善心臟功能[28]。 Guillaume等[29]建立睡眠呼吸暫停綜合征引起的慢性間歇性缺氧(IH)大鼠模型，通過Langendorff裝置進(jìn)行全心缺血再灌注，表明IH誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡前的持續(xù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，其特征是分子伴侶GRP78上調(diào)，PERK和eIF2α磷酸化增加，ATF4、ATF6和CHOP表達(dá)增加，由此下調(diào)抗細(xì)胞凋亡表達(dá)因子Bcl-2，及上調(diào)細(xì)胞凋亡因子Bax，最終表現(xiàn)為心肌細(xì)胞凋亡，經(jīng)短時間高強(qiáng)度有氧運(yùn)動訓(xùn)練，可能通過下調(diào)UPR適應(yīng)性途徑PERK凋亡通路防止IH依賴性MIRI后的心肌梗死，降低動脈血壓，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，改善心功能。研究表明[30]遞增運(yùn)動時間的耐力訓(xùn)練，可激活運(yùn)動心肌PERK/eIF2a/ATF4信號通路介導(dǎo)的ERS，但CHOP和Caspase 12的表達(dá)并沒有升高，表明該ERS并沒有導(dǎo)致運(yùn)動心肌的凋亡；因此，遞增運(yùn)動時間的耐力訓(xùn)練激活PERK/eIF2a/ATF4信號通路的生理意義可能在于減少新合成蛋白質(zhì)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，進(jìn)而降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對新蛋白質(zhì)折疊需求的壓力，以便維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，從而起到對缺血再灌注心肌的保護(hù)。

3 展望

目前，對于PERK信號通路在心肌保護(hù)的影響進(jìn)行了部分研究，其促細(xì)胞生存及促細(xì)胞凋亡的“雙相”作用可能成為干預(yù)心肌缺血再灌注損傷的重要靶點(diǎn)。雖然眾多實(shí)驗(yàn)研究對PERK信號通路和MIRI之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，但在PERK通路參與MIRI的病理生理學(xué)改變中，確定保護(hù)性自我適應(yīng)與損傷性凋亡之間的閾值，目前仍然不明確。且大多數(shù)研究是在正常動物模型中進(jìn)行，而缺血性心臟病患者常伴有高血壓、糖尿病、高血脂等合并癥，因此正常動物模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果尚不能完全代表人類患者的情況。因此，盡管動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)藥物、缺血預(yù)/后處理及運(yùn)動訓(xùn)練可通過調(diào)節(jié)PERK通路改善心肌缺血再灌注損傷，但未來仍需要相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)加以佐證。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Barquera S,Pedroza-Tobías A,Medina C,et al.Global overview of the epidemiology of atherosclerotic cardiovascular disease[J].Arch Med Res,2015,46(5):328-338.

[2] Xiao Y,Ding L,Gu Y H.Progress of acupuncture and moxibustion research on the signal transduction pathways involved in cell apoptosis in myocardial ischemia reperfusion injury[J].Acupuncture Research,2017,42(5):463-466.

[3] Xu J,Hu H,Chen B,et al.Lycopene protects against hypoxia/reoxygenation injury by alleviating ER stress induced apoptosis in neonatal mouse cardiomyocytes[J].Plos One,2015,10(8):e0136443.

[4] Brooks A C,Guo Y,Singh M,et al.Endoplasmic reticulum stress-dependent activation of ATF3 mediates the late phase of ischemic preconditioning[J].J Mol Cell Cardiol,2014,76:138-147.

[5] Ding W,Zhang X,Huang H,et al.Adiponectin protects rat myocardium against chronic intermittent hypoxia-induced injury via inhibition of endoplasmic reticulum stress[J].Plos One,2014,9(4):e94545.

[6] Chevet E,Hetz C,Samali A.Endoplasmic reticulum stress-activated cell reprogramming in oncogenesis[J].Cancer Discov,2015,5(6):586-597.

[7] Ding M,Dong Q,Liu Z,et al.Inhibition of dynamin-related protein 1 protects against myocardial ischemia-reperfusion injury in diabetic mice[J].Cardiovascular Diabetology,2017,16(1):19.

[8] Lynch J M,Maillet M,Vanhoutte D,et al.A thrombospondin-dependent pathway for a protective ER stress response[J].Cell,2012,149(6):1257-1268.

[9] Gong J,Wang X Z,Wang T,et al.Molecular signal networks and regulating mechanisms of the unfolded protein response[J].J Zhejiang Univ Sci B,2017,18(1):1-14.

[10]Roobol A,Roobol J,Bastide A,et al.P58IPK is an inhibitor of the eIF2alpha kinase GCN2 and its localization and expression underpin protein synthesis and ER processing capacity[J].The Biochemical Journal,2015,465(2):213-225.

[11]Sanchez-Alvarez M,Bakal C.PERK links the clock and protein stress in cancer[J].Nat Cell Biol,2018,20(1):4-5.

[12]Ron D,Walter P.Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2007,8(7):519-529.

[13]Bi X,He X,Xu M,et al.Acetylcholine ameliorates endoplasmic reticulum stress in endothelial cells after hypoxia/reoxygenation via M3 AChR-AMPK signaling[J].Cell Cycle,2015,14(15):2461-2472.

[14]Novoa I,Zeng H,Harding H P,et al.Feedback inhibition of the unfolded protein response by GADD34-mediated dephosphorylation of eIF2alpha[J].J Cell Biol,2001,153(5):1011-1022.

[15]Ye J,Koumenis C.ATF4,an ER stress and hypoxia-inducible transcription factor and its potential role in hypoxia tolerance and tumorigenesis[J].Curr Mol Med,2009,9(4):411-416.

[16]Xu Q,Chen C,Lin A,et al.Endoplasmic reticulum stress-mediated membrane expression of CRT/ERp57 induces immunogenic apoptosis in drug-resistant endometrial cancer cells[J].Oncotarget,2017,8(35):58754-58764.

[17]Minamino T,Kitakaze M.ER stress in cardiovascular disease[J].J Mol Cell Cardiol,2010,48(6):1105-1110.

[18]Zhou J,Lhoták S,Hilditch B A,Austin R C.Activation of the unfolded protein response occurs at all stages of atherosclerotic lesion development in apolipoprotein E-deficient mice[J].Circulation,2005,111(14):1814-1821.

[19]Wu C,Dong S,Li Y.Effects of miRNA-455 on cardiac hypertrophy induced by pressure overload[J].Int J Mol Med,2015,35(4):893-900.

[20]Vaughn L S,Snee B,Patel R C.Inhibition of PKR protects against tunicamycin-induced apoptosis in neuroblastoma cells[J].Gene,2014,536(1):90-96.

[21]Wei C,Wang Y,Li M,et al.Spermine inhibits endoplasmic reticulum stress - induced apoptosis:a new strategy to prevent cardiomyocyte apoptosis[J].Cell Physiol Biochem,2016,38(2):531-544.

[22]Zhang C,Tang Y,Li Y,et al.Unfolded protein response plays a critical role in heart damage after myocardial ischemia/reperfusion in rats[J].Plos One,2017,12(6):e0179042.

[23]Jian L,Lu Y,Lu S,et al.Chemical chaperone 4-phenylbutyric acid reduces cardiac ischemia/reperfusion injury by alleviating endoplasmic reticulum stress and oxidative stress[J].Med Sci Monit,2016,22:5218-5227.

[24]Jian L,Lu Y,Lu S,et al.Chemical chaperone 4-phenylbutyric acid protects H9c2 cardiomyocytes from ischemia/reperfusion injury by attenuating endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis[J].Molecular Medicine Reports,2016,13(5):4386-4392.

[25]Li D,Liu M,Tao T Q,et al.Panax quinquefolium saponin attenuates cardiomyocyte apoptosis and opening of the mitochondrial permeability transition pore in a rat model of ischemia/reperfusion[J].Cell Physiol Biochem,2014,34(4):1413-1426.

[26]鄒麓,吳楠,李曉巖,等.缺血后處理抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激PERK通路減輕大鼠離體心臟缺血/再灌注損傷[J].解剖科學(xué)進(jìn)展,2017,23(4):370-373.

[27]Powers S K,Quindry J C,Kavazis A N.Exercise-induced cardioprotection against myocardial ischemia-reperfusion injury[J].Free Radic Biol Med,2008,44(2):193-201.

[28]Bozi L H,Jannig P R,Rolim N,et al.Aerobic exercise training rescues cardiac protein quality control and blunts endoplasmic reticulum stress in heart failure rats[J].J Cell Mol Med,2016,20(11):2208-2212.

[29]Bourdier G,Flore P,Sanchez H,et al.High-intensity training reduces intermittent hypoxia-induced ER stress and myocardial infarct size[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2015,310(2)：ajpheart.00448.2015.

[30]王蘊(yùn)紅,王智強(qiáng),劉曉然,等.耐力訓(xùn)練對心肌PERK/eIF2α/ATF4信號通路激活的影響[J].首都體育學(xué)院學(xué)報(bào),2016,28(3):274-277.