王紫君 黃勁柏 邱大勝 周 穎

支氣管肺癌（肺癌）是全球癌癥相關死亡的主要原因，是世界范圍內(nèi)男性新發(fā)病例、死亡病例最高的腫瘤。

臨床上肺癌確診時70%的患者已失去最佳治療機會，僅有15%的肺癌在早期確診。早期肺癌5年生存率在50%以上，肺癌總的5年生存率不足15%。由此可見，肺癌的早診早治是改善肺癌預后、延長生命的重要方法。隨著醫(yī)學圖像技術的發(fā)展及低劑量CT篩查在肺癌高危人群中廣泛應用，越來越多的早期肺癌被發(fā)現(xiàn)，但是，大約有18%的良性肺結節(jié)被過度診斷惡性。造成了醫(yī)療資源浪費及人們的恐慌。因此，需要探索、開發(fā)更系統(tǒng)、更全面的圖像診斷技術。2012年Philippe Lambin首次提出影像組學的概念。

影像組學是借助計算機軟件，從醫(yī)學影像圖像中通過自動學習算法深度挖掘肉眼看不到的高維定量影像特征用以解析臨床信息。采集基于臨床目的常規(guī)影像圖像（CT、MRI、PET），而不需要特殊的成像，通過重建算法，勾畫病灶邊界，將感興趣區(qū)域分割開，從中提取出海量影像組學特征，篩選出最有價值的特征，通過機器學習建模，并且驗證分類器。目前，影像組學在多系統(tǒng)多器官疾病的研究中取得了突破性的進展。其中以肺結節(jié)的影像組學研究最為成熟。

影像組學在肺結節(jié)定性診斷中的應用

1． 傳統(tǒng)影像特征分析在肺結節(jié)定性診斷中的局限

空氣支氣管征、分葉、毛刺、血管集束、胸膜凹陷、強化方式是對肺部病灶良惡性鑒別的常見影像學征象。但良、惡性病灶間的影像征像交叉，缺乏特異的形態(tài)學征象，完全取決于診斷醫(yī)師的主觀經(jīng)驗，不同的影像診斷醫(yī)師采用不同的思路，其診斷結果不同。肺結節(jié)單個CT征象的診斷的準確率是58．3%～76．7%，聯(lián)合征象也不能提高其診斷的準確率。PET/CT將解剖信息與功能信息結合，一定程度上提高的診斷水平[1]，但PET代謝特征并不能完整地反映腫瘤內(nèi)部各種復雜信息，會導致診斷的特異性降低。研究表明，純磨玻璃結節(jié)中，惡性結節(jié)和炎性結節(jié)的SUVmax沒有差異。肉芽腫等炎性病變會增加假陽性結果。

2． 肺癌定性診斷的CT組學分析

Tu等[2]發(fā)現(xiàn)，CT平均標準差越大、均勻度越小、“熵”越大，更偏向于良性，且通過Logistic回歸建立的分類器準確性最高，達到79%，采用組學特征建立的分類器性能比為肺癌篩查試驗建立的LUNGRADS系統(tǒng)好。磨玻璃結節(jié)尤其是混雜磨玻璃結節(jié)在后續(xù)隨訪中被確診為惡性腫瘤比實性結節(jié)多。因此，對于亞實性結節(jié)性質的預測是很有必要的。在一項有86個肺磨玻璃結節(jié)的77個患者中，對其紋理特征，CT征象（大小，位置，實性成分大小、病灶數(shù)量）、臨床表現(xiàn)進行統(tǒng)計分析。結合紋理特征、CT征象、組學特征建立的預測結節(jié)性質的諾莫圖(AUC=92．9%)的預測性能明顯優(yōu)于僅僅基于臨床和CT 特征（AUC=79%)[3]。

3． 肺癌定性診斷的代謝組學分析

研究表明，除了肺結節(jié)的SUVmax之外，組學特征與結節(jié)良惡性也有顯著的相關性。組學參數(shù)如偏度、強度越大、峰度、角二階距越小，更傾向于惡變可能，并建立了回歸方程預測惡變的概率，AUC為0．775，靈敏度和特異度分別為89．6%、50．8%，診斷效能較 SUVmax 高（AUC=0．757，SUVmax≥2．5時，靈敏度、特異度分別為80．9%、50．3%）[4]。于鵬等[5]研究發(fā)現(xiàn) FDG-FLT雙示蹤劑PET/CT檢查的病例中，影像組學參數(shù)的準確率達到峰值83%，此時靈敏度、特異度分別為81%、85% ，傳統(tǒng)代謝參數(shù)診斷準確率、靈敏度及特異度分別為74%、87%及75%。在一項鑒別炎性肉芽腫和肺癌的研究中，非增強CT的平方和與方差、熵越大，越傾向于肺癌，且建立的組學標簽產(chǎn)生88%的靈敏度和92%的特異性（AUC=0．90±0．06，P＜0．0001）。而增強CT中，提取的單個組學特征無法鑒別結節(jié)良惡性，且聯(lián)合標簽的預測性能不強，用PET/CT的代謝參數(shù)預測結節(jié)性質的性能亦低于組學參數(shù)[6]。上述研究表明，增強CT、PET/CT的紋理特征預測性能并不高，這可能是由于對比劑模糊了肺紋理導致的。一項56例肺結節(jié)隊列中，將形態(tài)分形維（morphological fractal dimension，m-fd，描述CT上形態(tài)學復雜性的定量表示）、密度分形維（density fractal dimension ，d-fd，描述PET-CT上FDG攝取分布不均勻性的定量表示）、SUVmax與結節(jié)性質相關，越小的m-fd，d-fd傾向于是惡變，而越小的SUVmax傾向于良性。PET/CT上的SUVmax（68．5%）、d-fd（77．8%）顯示更好的準確性比CT上的m-fd（64．8%），結合m-fd和SUVmax或者d-fd建立的預測模型診斷肺結節(jié)良惡性，準確性分別為 92．6%，94．4%[7]。

影像組學在肺癌病理分型、分子分型中的應用

基因突變狀態(tài)的檢測是靶向分子通路治療決策的關鍵，是個性化治療的一個領域。對于30%有基因突變的非小細胞肺癌患者，人表皮因子受體（epidemal growth factor receptor，EGFR）靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)與標準化療方案相比，具有更高的療效反應和預后。研究表明EGFR突變與肺氣腫、空氣支氣管征之間存在負相關，而與壞死、局部侵潤之間存在正相關(P=0．017），此外，基于CT圖像的均值、標準差、偏斜度與基因狀態(tài)有顯著相關性[8]。在2017年，對4個不同中心、不同種族的763名患者進行研究，發(fā)現(xiàn)體積、最大軸面直徑可區(qū)分EGFR突變狀態(tài)，卻不能區(qū)分KRAS狀態(tài)，亦不能將KRAS突變型與EGFR突變型區(qū)分開。而組學特征卻能很好地區(qū)分，特別是聯(lián)合臨床特征后，對EGFR突變狀態(tài)的預測準確性顯著提高（從 AUC=0．7到 AUC=0．75），在區(qū)分KRAS突變型與EGFR突變型時，聯(lián)合預測準確性亦顯著提高。在此研究中，將所有樣本分為探究組和驗證組，進一步驗證了模型性能[9]。在一項基于PET圖像的大隊列數(shù)據(jù)研究中， SUVmax越小的腫瘤EGFR突變率越高，有8個組學特征（緊密度，最小標準攝取值，最大概率，逆差距，長游程低灰度增強，大小區(qū)域變化，短灰度大小區(qū)域增強，and頻度和2個傳統(tǒng)特征：代謝腫瘤體積、SUVmax能顯著的區(qū)分EGFR突變狀態(tài)，僅逆差距可將EGFR突變型和KRAS突變型腫瘤區(qū)分開，此組學特征在EGFR狀態(tài)上的預測性能也最好[10]。

影像組學在研究肺癌侵襲性、轉移等生物學行為上的應用

在102例直徑小于1cm的肺部純磨玻璃結節(jié)中，提取組學特征建立預測病理侵襲性的模型，基于不同特征選擇方法建立的預測模型其預測性能（AUC分別為 0．822、0．848 和 0．874）優(yōu)于病灶大小和平均CT值的預測性能（AUC分別為0．726、0．786）[11]。在182例病理證實的晚期肺腺癌（實驗組98例，驗證組84例）隊列中，提取635個組學特征，從中篩選出35個組學特征（熵、標準差等）是遠處轉移的預測指標，12個組學特征（一階特征的偏度、標準差、熵、峰度）是生存的預測指標，組學特征與遠處轉移存在顯著相關性，臨床模型中加入組學特征后，預測遠處轉移能力顯著提高[12]。

影像組學在療效和預后評估中的應用

國際上報道了第一個影像組學與肺癌預后評估的文章。這項研究中，1019名肺癌及頭頸癌患者被劃分為7個訓練組和驗證組。從中提取了440個組學特征，將其與患者的預后、基因表達相關聯(lián)。從440個組學特征中篩選出4個最優(yōu)特征，統(tǒng)計能量（statistics energy）、形狀密實度（shape compactness）、灰度不均勻性（grey level nonuniformity）、小波轉換后的灰度不均勻性（grey level nonuniformity，HLH）很好地量化患者預后表型[13]。在Takeda等[14]研究中，3個傳統(tǒng)代謝特征和4個在多個研究中被證明與預后有關的組學特征被從PET/CT圖像中提取出來，除區(qū)域百分比外，其他6個特征均顯示很好的再現(xiàn)性。只有高強度大面積增強（high-intensity large-area emphasis ，HILAE）是局部控制的重要預測因子，AUC=0．72。組織學類型、劑量分次和SUVmax 與無進展生存相關，組織學類型和放射劑量分次與總生存相關。另一項基于患者CT的組學研究中，聯(lián)合組學特征標簽與無進展生存顯著相關，研制出聯(lián)合組學特征和臨床病理特征的諾莫圖（CI： 0．72； 95%置信區(qū)間 ： 0．71， 0．73）優(yōu)于單獨的臨床病理諾莫圖（CI： 0．691； 95% CI： 0．68， 0．70），聯(lián)合組學諾莫圖在臨床決策中的應用也明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的分期系統(tǒng)和臨床病理諾莫圖[15]。

影像組學面臨的挑戰(zhàn)和不足

為了保證組學特征的重復性和一致性，得到可比較的組學特征，依賴于統(tǒng)一的設備、技術、掃描參數(shù)、重建方法和患者的呼吸運動。PET圖像組學分析高度依賴于示蹤劑及其注射量、注射-掃描間隔時間等。使用不同的兩種重建算法和掃描參數(shù)提取出來的紋理特征存在明顯差異。在兩項研究中，分別采用不同的特征選擇方法及不同的機器學習分類器算法來得出最終的預測模型，其建立的影像組學標簽的準確性也是不同的。感興趣區(qū)分割時，不可避免的可變性及高強度的密集工作限制了手動分割的大規(guī)模應用。組學分析軟件紛雜多樣，從圖像的分割到模型的建立自然也存在區(qū)別，這導致大量用不同分析軟件得到的研究結果沒有統(tǒng)一的標準度量。這些都是影像組學運用于臨床的巨大的實際挑戰(zhàn)，各種影像技術的定量成像協(xié)議應該被嚴格制定出來，開發(fā)統(tǒng)一的標準來評估分割算法，制定統(tǒng)一的組學分析軟件是有必要的。且目前大部分研究為回顧性研究，樣本量小，臨床數(shù)據(jù)不完整，入組標準不能嚴格把控。更大樣本，多中心的前瞻性研究應該是未來研究的重點。

綜上所述，影像組學在肺癌的診斷、療效評估、預后及生物學行為預測等方面均有非常重要的應用價值，顯示了它在臨床腫瘤學中的潛在應用前景。影像組學有望為精準治療提供依據(jù)，為患者提供個性化的決策。另外，影像組學從圖像的采集到建立模型有許多問題有待解決，影像組學特征參數(shù)指導臨床決策存在挑戰(zhàn)。迫切需要多學科合作來促進影像組學的發(fā)展。