宋 韻 ，杜雨辰 ，譚攀攀

（1．復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海 200040； 2．河南省濮陽(yáng)市人民醫(yī)院，河南 濮陽(yáng) 457000； 3．濮陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，河南 濮陽(yáng) 457000）

老年抑郁癥患者臨床表現(xiàn)趨于不典型，常見焦慮、激越癥狀，伴有認(rèn)知功能障礙和較多的軀體不適等。臨床一線抗抑郁藥有選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），常用藥物有舍曲林、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、帕羅西汀等；去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs），常用藥物有文拉法辛、度洛西汀等。然而，老年重度抑郁已非常普遍，其占老年患者的6% ～10%[1]。此外，對(duì)抗抑郁藥耐受的患者也逐年增多，單用抗抑郁藥療效甚微，甚至有50%的重度抑郁患者使用抗抑郁藥完全無(wú)效，即使抑郁緩解也面臨著較高的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[2－3]。5－羥色胺（5－HT）和多巴胺（DA）神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常可引起抑郁癥，而非典型抗精神病藥可調(diào)節(jié)此系統(tǒng)[4－5]。此調(diào)節(jié)作用可能是非典型抗精神病藥在老年抑郁癥中發(fā)揮作用的重要機(jī)制。常用的非典型抗精神病藥有阿立哌唑、奧氮平、利培酮、喹硫平、氨磺必利等。近年來(lái)，不少臨床研究者將非典型抗精神病藥作為附加藥物用于治療老年抑郁，臨床療效顯著?，F(xiàn)就抗抑郁藥合并非典型抗精神病藥治療老年抑郁的臨床研究進(jìn)行綜述，以促進(jìn)老年抑郁的治療發(fā)展及為臨床用藥提供參考。

1 聯(lián)合用藥的療效

1．1 抗抑郁藥合并阿立哌唑

國(guó)外Lenze等[6]對(duì)468例60歲以上且患有抑郁癥的患者進(jìn)行了研究。患者服用抗抑郁藥文拉法辛12周，從中篩選出仍然表現(xiàn)出抑郁癥狀的181例難治性老年抑郁患者。隨機(jī)分為兩組，一組給予文拉法辛和阿立哌唑（n＝91），另一組給予文拉法辛和安慰劑（n＝90）。結(jié)果顯示，阿立哌唑組中約44%的患者抑郁癥狀改善，而安慰劑組僅約29%的患者癥狀緩解。不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)顯示，阿立哌唑組患者出現(xiàn)靜坐不能和帕金森癥狀的比例顯著高于安慰劑組。采用小劑量抗精神病藥物阿立哌唑與抗抑郁藥物合并治療后患者抑郁癥狀緩解顯著。Sheffrin等[7]對(duì)24例重度老年抑郁患者進(jìn)行研究，在經(jīng)SSRIs／SNRIs治療無(wú)明顯改善的基礎(chǔ)上合并阿立哌唑治療12周，50%的患者抑郁癥狀緩解，合并用藥后顯著的不良反應(yīng)有鎮(zhèn)靜、靜坐不能。Rutherford等[8]對(duì)20例重度老年抑郁患者進(jìn)行研究，SSRIs合并阿立哌唑治療6周，50%的患者抑郁癥狀緩解，其不良反應(yīng)有口干、煩躁、嗜睡。另一項(xiàng)研究對(duì)應(yīng)用SSRIs和SNRIs效果甚微的難治性老年抑郁患者附加阿立哌唑治療12周，50%的患者達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)。

上述研究均認(rèn)為，抗抑郁藥合并阿立哌唑治療難治性老年抑郁癥療效顯著，除個(gè)別患者因不良反應(yīng)中止治療外，多數(shù)患者對(duì)合并用藥的耐受性良好，利于臨床推廣。且相對(duì)于其他非典型抗精神病藥，阿立哌唑抗膽堿作用弱，患者體質(zhì)量增加較少，其應(yīng)用具有一定優(yōu)勢(shì)。

1．2 抗抑郁藥合并奧氮平

孫祥虹等[9]將50例老年抑郁癥患者隨機(jī)分為兩組，治療8周，西酞普蘭合并小劑量奧氮平組顯效率為88%，單用西酞普蘭組顯效率為72%，組間比較有顯著性差異（P＝0．021），且合用組起效快，尤其對(duì)患者的睡眠、軀體化癥狀改善較快。類似臨床研究指出，草酸艾司西酞普蘭合并奧氮平與單用草酸艾司西酞普蘭的顯效率分別為83%和73%[10]，文拉法辛合并奧氮平與單用文拉法辛的顯效率分別為89．7%和74．1%[11]；米氮平合并奧氮平與單用米氮平的顯效率分別為87．5%和62．5%[12]， 另 一 研 究 中 顯 效 率 分 別 為 81．82% 和60．46%[13]，帕羅西汀合并奧氮平與單用帕羅西汀的顯效率分別為88%和54%[14]。上述研究顯示，合并使用奧氮平后出現(xiàn)的顯著不良反應(yīng)是體質(zhì)量增加和嗜睡。

相對(duì)于其他非典型抗抑郁藥，奧氮平對(duì)中腦邊緣系統(tǒng)（抑郁癥患者中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺功能失調(diào)和多巴胺功能低下）具有選擇性作用，可釋放多巴胺和去甲腎上腺素[15]，同時(shí)可作為情感穩(wěn)定劑加強(qiáng)抗抑郁藥的作用[16]。

1．3 抗抑郁藥合并利培酮

鞠紅珍等[17]將100例老年抑郁癥患者隨機(jī)分為兩組，治療12周，帕羅西汀合并利培酮組顯效率為86%，單用帕羅西汀組顯效率為68%，組間比較無(wú)明顯差異。類似臨床研究指出，氟西汀合并利培酮與單用氟西汀的顯效率分別為88．7%和76．9%，合并用藥在失眠與體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)上比單藥嚴(yán)重[18]。

利培酮具有5－羥色胺、多巴胺受體拮抗作用，同時(shí)對(duì)α2腎上腺素受體有較高親和力，通過(guò)阻斷α2增加去甲腎上腺素的釋放。與其他非典型抗精神病藥的不同之處在于利培酮對(duì)陰性癥狀的情感癥狀效果較明顯[19]。

1．4 抗抑郁藥合并喹硫平

鄭學(xué)寶等[20]將64例老年抑郁癥患者分為兩組，治療8周，西酞普蘭合并喹硫平組顯效率為78．9%，單用西酞普蘭組顯效率為51．6%，合用組比單用組療效更好，且起效更快，安全性良好。類似臨床研究指出，米氮平合并喹硫平與單用米氮平的顯效率分別為81．25%和62．50%[21]，西酞普蘭合并喹硫平與單用西酞普蘭的顯效率分別為 76．1%和 56．5%[22]。

喹硫平可抑制 5－HT2A和 α2受體，導(dǎo)致 DA脫抑制性釋放。喹硫平對(duì)多巴胺D2受體阻斷能力較弱，故無(wú)錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥，臨床使用日益廣泛。

1．5 抗抑郁藥合并氨磺必利

錢永潮等[23]對(duì)60例老年抑郁患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)西酞普蘭合并小劑量阿米舒必利（氨磺必利）顯效率為77%，而單用西酞普蘭顯效率為53%。類似臨床研究指出，度洛西汀合并氨磺必利與單用度洛西汀的顯效率分別為 73．3% 和 53．3%[24]。

氨磺必利對(duì)多巴胺D2受體有高度的親和力，可阻斷D2受體消除突觸前抑制，使多巴胺進(jìn)入間隙及額前皮質(zhì)的多巴胺性能傳遞增加而起到改善陰性癥狀、認(rèn)知癥狀及情緒癥狀的作用。

2 應(yīng)關(guān)注的問(wèn)題

老年抑郁患者特別是重度和難治性抑郁患者對(duì)抗抑郁藥存在耐受性。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，非典型抗精神病藥阿立哌唑、奧氮平、利培酮、喹硫平、氨磺必利與抗抑郁藥合用治療老年抑郁療效好、顯效快，可明顯改善老年抑郁癥患者病情，與抗抑郁藥聯(lián)用治療老年抑郁有臨床應(yīng)用價(jià)值。且該類藥物各有優(yōu)勢(shì)，本研究可為臨床選擇合用藥物提供一定參考依據(jù)。由于老年抑郁癥患者具有其群體特殊性，肝、腎功能的下降也使藥物代謝動(dòng)力學(xué)存在其特殊性，因此，亟需關(guān)注聯(lián)合用藥后的安全性和不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)外研究中均提到，患者對(duì)聯(lián)合用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)基本可以耐受，但臨床仍可通過(guò)針對(duì)性治療減少不良反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)也應(yīng)注意，國(guó)內(nèi)的研究多是將非典型抗精神病藥直接用于全部老年抑郁患者，而國(guó)外的研究對(duì)象為老年抑郁中的難治性或重度患者，一般性老年抑郁患者仍然提倡單用臨床一線抗抑郁藥。因此，臨床對(duì)老年抑郁癥的聯(lián)合用藥治療有待進(jìn)一步研究。

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