趙志蓮，盧 潔,3*

(1．首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院放射科，3.核醫(yī)學(xué)科，北京 100053；2.磁共振成像腦信息學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100053)

目前應(yīng)用于阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)和帕金森病(Parkinson disease, PD)的腦功能成像技術(shù)主要包括fMRI、PET等。臨床工作中，AD和PD患者對(duì)復(fù)雜的認(rèn)知任務(wù)很難配合。靜息態(tài)fMRI具有設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單、臨床易實(shí)施、患者易配合等優(yōu)勢(shì)，成為AD和PD影像標(biāo)志物研究中的熱點(diǎn)；而基于特異性顯像劑的PET檢查在提高AD和PD診斷的特異度方面也具有明顯優(yōu)勢(shì)。在新的腦功能成像技術(shù)出現(xiàn)之前，靜息態(tài)fMRI和PET檢查將會(huì)是AD和PD腦損傷機(jī)制研究的主要手段之一。

1 MRI

1.1 AD AD起病隱匿，呈慢性進(jìn)行性發(fā)展。研究[1]發(fā)現(xiàn)，從AD臨床前期主觀認(rèn)知下降(subjective cognitive decline, SCD)，到輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)，再到AD癡呆期，皆伴隨著腦結(jié)構(gòu)與功能異常改變。由于病理導(dǎo)致的功能改變明顯早于結(jié)構(gòu)改變，所以如何應(yīng)用fMRI早期探測(cè)AD一直是臨床科研工作的焦點(diǎn)。目前針對(duì)靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)已經(jīng)發(fā)展和衍生出多種后處理方法，包括基于體素的相關(guān)分析、獨(dú)立成分分析法、圖論、低頻振幅及局部一致性等。Wang等[2]以手動(dòng)勾畫的雙側(cè)海馬作為種子點(diǎn)進(jìn)行基于體素的全腦功能連接分析，結(jié)果顯示輕度AD患者右側(cè)海馬功能連接破壞減弱，提示AD患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)活性減低；Qi等[3]利用獨(dú)立成分分析手段發(fā)現(xiàn)遺忘型輕度認(rèn)知障礙(amnestic MCI, aMCI)患者DMN不僅存在特定腦區(qū)活性減低，而且可見子網(wǎng)絡(luò)活性代償性增高。另有研究[4]提示aMCI患者DMN除有大范圍功能障礙外，內(nèi)部各節(jié)點(diǎn)間也存在連接異常，且這種連接異常與患者臨床認(rèn)知評(píng)分相關(guān)。2017年一項(xiàng)基于靜息態(tài)功能連接的Meta分析發(fā)現(xiàn)[5]，aMCI患者DMN長(zhǎng)距離及短距離功能連接均發(fā)生明顯改變，且與臨床認(rèn)知評(píng)分密切相關(guān)，有望成為評(píng)價(jià)aMCI的有力指標(biāo)。本期閆少珍等[6]的報(bào)道結(jié)果也進(jìn)一步確認(rèn)了aMCI患者長(zhǎng)短程功能的具體損害方式對(duì)于早期診斷aMCI具有重要意義。另外，ASL技術(shù)作為一種無(wú)創(chuàng)的腦灌注成像手段，可通過(guò)腦血流量(cerebral blood flow, CBF)反映腦組織病理改變，而觀察腦血流灌注動(dòng)態(tài)變化是隨訪aMCI的簡(jiǎn)便有效方法。AD患者的腦功能成像不僅可以較結(jié)構(gòu)成像更早地發(fā)現(xiàn)病理改變，而且有助于揭示其認(rèn)知功能改變的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。

1.2 PD PD臨床定義為運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，患者除出現(xiàn)典型運(yùn)動(dòng)癥狀外，通常還伴有認(rèn)知功能障礙、抑郁、睡眠障礙等其他非運(yùn)動(dòng)癥狀。針對(duì)PD患者的運(yùn)動(dòng)異常，一項(xiàng)基于低頻振幅的Meta分析[7]顯示，與正常對(duì)照相比，PD患者雙側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、左側(cè)丘腦、雙側(cè)運(yùn)動(dòng)前皮層的低頻振幅減低，而右側(cè)頂下小葉的低頻振幅增加，這些低頻振幅的改變與PD患者運(yùn)動(dòng)功能的異常與補(bǔ)償機(jī)制相關(guān)。針對(duì)PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀，靜息態(tài)fMRI相關(guān)研究[8]也證實(shí)PD患者相應(yīng)腦區(qū)腦功能也受到明顯影響，與正常對(duì)照相比，伴認(rèn)知障礙的PD患者右額下回島蓋部的低頻振幅增加；而相比不伴認(rèn)知障礙的PD患者，伴認(rèn)知障礙PD患者的右側(cè)額下回島蓋部和左側(cè)梭狀回的低頻振幅增加，提示伴認(rèn)知障礙PD患者腦內(nèi)出現(xiàn)認(rèn)知補(bǔ)償，而這對(duì)理解PD患者的認(rèn)知障礙并做出相應(yīng)的治療選擇具有重要意義。研究[9]發(fā)現(xiàn)伴抑郁的PD患者雙側(cè)島葉前部皮層和眶額后部皮層與左側(cè)顳下皮層的直接連接增加；重度抑郁PD患者雙側(cè)島葉前部皮層和眶額后部皮層與右側(cè)基底核的直接連接改變，提示患者腦情感相關(guān)網(wǎng)絡(luò)和運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的直接連接發(fā)生變化，且這種變化僅見于伴抑郁的PD患者。以上研究涉及PD臨床表現(xiàn)的各個(gè)方面，有助于進(jìn)一步理解PD患者腦功能障礙的神經(jīng)機(jī)制。

2 核素顯像

2.1 AD PET可在活體上顯示分子代謝以及神經(jīng)介質(zhì)活動(dòng)，18F-FDG PET腦顯像在AD診斷、病情評(píng)估、治療評(píng)價(jià)等方面的作用已獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。神經(jīng)元內(nèi)Aβ沉積是目前公認(rèn)的AD患者腦內(nèi)重要病理改變。11C標(biāo)記的熒光匹茲堡化合物B(11C-Pittsburgh compound B,11C-PIB)是一種針對(duì)Aβ結(jié)合類顯像劑，可與Aβ特異性結(jié)合并顯像，進(jìn)而反映腦神經(jīng)元內(nèi)Aβ的異常沉積情況，使確診AD成為可能。淀粉樣蛋白PET成像是近年來(lái)AD相關(guān)重大進(jìn)展之一，目前已出現(xiàn)多種Aβ相關(guān)顯像劑。在臨床癥狀出現(xiàn)之前即可觀察到Aβ沉積，而出現(xiàn)Aβ沉積的MCI患者更易轉(zhuǎn)化為AD[10]。作為AD診斷標(biāo)志物，淀粉樣蛋白PET可涵蓋臨床前期、前驅(qū)期和AD癡呆期等階段。近年來(lái)， PET顯像更多用于預(yù)測(cè)MCI的轉(zhuǎn)歸。Inui等[11]利用18F-FDG PET隨訪114例MCI患者長(zhǎng)達(dá)5年余，發(fā)現(xiàn)其中72% aMCI患者進(jìn)展為AD，18F-FDG PET預(yù)測(cè)進(jìn)展為AD的準(zhǔn)確率、靈敏度和特異度分別為60%、53%和84%。應(yīng)用11C-PIB PET預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化的3年隨訪研究[12]顯示，31例MCI患者中，17例11C-PIB攝取增加，14例進(jìn)展為AD，其中47%患者在1年內(nèi)進(jìn)展為AD，快速進(jìn)展為AD的MCI患者的11C-PIB攝取值高于緩慢進(jìn)展者；隨訪過(guò)程中，14例11C-PIB陰性MCI患者中，僅1例進(jìn)展為AD。，11C-PIB PET預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化的敏感度為83.3%～100%，特異度為41.1%～100%[13]，PIB陰性者基本可排除AD，但PIB陽(yáng)性MCI患者是否會(huì)進(jìn)展為AD尚待進(jìn)一步觀察。

2.2 PD PD病理改變復(fù)雜，在多巴胺合成、受體活性、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體釋放以及回收多巴胺功能等多個(gè)方面出現(xiàn)障礙；PET可以通過(guò)不同顯像劑反映人體內(nèi)與PD發(fā)生發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物的變化。葡萄糖代謝顯像可測(cè)定腦組織中葡萄糖代謝情況以反映神經(jīng)元功能。多巴胺受體顯像主要反映突觸后膜的代謝和功能狀態(tài)；多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopamine transporters， DAT)顯像和囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像主要反映突觸前膜的代謝和功能狀態(tài)，在PD診斷及鑒別診斷中發(fā)揮著重要作用，DAT PET/CT顯像已成為輔助診斷PD的關(guān)鍵技術(shù)。突觸前18F-dopa顯像和DAT顯像已經(jīng)用于早期診斷PD[14]。18F-FDG PET腦顯像顯示PD與多系統(tǒng)萎縮患者的基底核和小腦代謝模式存在差異，有助于鑒別診斷[15]。11C-CFT PET/CT DAT顯像可以顯示PD及進(jìn)行性核上性麻痹患者腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的突觸前功能損害，根據(jù)11C-CFT攝取值的亞區(qū)間比值，可對(duì)兩種疾病進(jìn)行有效鑒別[16]。PET在PD的早期診斷和鑒別診斷、評(píng)價(jià)疾病進(jìn)程和治療效果等方面均有重要臨床前景。研制成本低廉且適合臨床廣泛應(yīng)用的顯像劑，并選取最靈敏且易于客觀測(cè)量的PET指標(biāo)，將是未來(lái)研究的方向。

包含fMRI和PET成像在內(nèi)的神經(jīng)影像學(xué)手段對(duì)于揭示AD和PD病理生理機(jī)制、臨床診斷、治療隨訪等方面均具有重要價(jià)值，部分成果已經(jīng)完成臨床轉(zhuǎn)化[17]。而一體化PET/MR綜合二者的優(yōu)勢(shì)，有望在AD、PD等神經(jīng)退行性病變的研究中發(fā)揮更加重要的作用。