龐瑩

作者單位：301700 天津，天津市武清區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科

糖尿病是威脅人類健康的主要疾病。糖尿病下肢血管病變也稱外周血管病變，是一種嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥，可導(dǎo)致下肢缺血性潰瘍，甚至截肢，有研究顯示，糖尿病下肢血管病變患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[1]。本文從糖尿病下肢血管病變的發(fā)病機(jī)制和治療等進(jìn)行綜述，以期為該病的治療提供理論依據(jù)。

1 糖尿病下肢血管病變的發(fā)病機(jī)制

糖尿病下肢血管病變發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未闡明，可能是多因素共同作用的結(jié)果，涉及多種細(xì)胞因子、代謝產(chǎn)物、分子及免疫機(jī)制等。

1.1 細(xì)胞因子 既往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)促血管新生因子數(shù)十種，并將這些因子應(yīng)用于缺血性疾病基因治療的實(shí)驗(yàn)室研究和臨床實(shí)踐中。

1.1.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子是機(jī)體重要的一種細(xì)胞因子，在一定程度上可增強(qiáng)細(xì)胞增殖能力，刺激血管生成，增殖和分化等，促進(jìn)膠原蛋白重塑和肉芽組織生成，修復(fù)糖尿病足創(chuàng)面[2]。糖基化終末產(chǎn)物蓄積可引起多種血管損傷，細(xì)胞、組織功能紊亂、神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)降低等，抑制了血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子增殖。已有研究表明，如果機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞生長因子含量上調(diào)時(shí)可促進(jìn)相應(yīng)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞生長因子相關(guān)基因的表達(dá)，同時(shí)還可促進(jìn)血管生成，新生血管也可在該因子刺激作用下分泌炎癥趨化因子，最終達(dá)到促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)的效果[3]。

1.1.2 成纖維細(xì)胞生長因子 糖基化終末產(chǎn)物蓄積可以顯著誘導(dǎo)在創(chuàng)面修復(fù)過程中起重要作用的成纖維細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致下肢血管病變。周鳳燕等[4]將成纖維細(xì)胞生長因子用于糖尿病足患者的治療，采用隨機(jī)分組的方法對124例糖尿病足患者進(jìn)行分組，對照組采用常規(guī)治療，觀察組采用常規(guī)治療+外用堿性成纖維細(xì)胞生長因子，研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，外用堿性成纖維細(xì)胞生長因子具有更好地促進(jìn)糖尿病足潰瘍愈合的功效。

1.1.3 表皮生長因子 表皮生長因子缺乏是糖尿病下肢血管病變的另一因素。表皮生長因子可促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞、纖維母細(xì)胞增生，角質(zhì)層增厚，誘導(dǎo)周圍神經(jīng)再生。體外細(xì)胞培養(yǎng)表明，表皮生長因子可促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂和糖酵解，增加表皮細(xì)胞DNA復(fù)制、RNA轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)的翻譯合成。劉如俊等[5]研究顯示，表皮生長因子可促進(jìn)新西蘭兔糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的愈合。

1.1.4 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸在氧化過程中會(huì)產(chǎn)生大量的損傷血管內(nèi)皮功能的中間產(chǎn)物，這些中間產(chǎn)物也會(huì)導(dǎo)致血管炎癥。已有研究表明，同型半胱氨酸是2型糖尿病下肢血管病變的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.2 代謝產(chǎn)物 糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)，這種狀態(tài)的持續(xù)會(huì)激活機(jī)體晚期糖基化終產(chǎn)物及其受體，進(jìn)而激活其下游的信號通路，最終調(diào)節(jié)機(jī)體整個(gè)血管，造成機(jī)體微血管不可逆損傷并導(dǎo)致這些損傷為血管相關(guān)的臟器功能衰退或喪失。

1.2.1 糖基化終末產(chǎn)物 大量實(shí)驗(yàn)研究證明，糖基化終末產(chǎn)物在糖尿病足患者的神經(jīng)病變、血管病變、創(chuàng)面延遲愈合及感染等多個(gè)病理過程中起到重要作用。其作用機(jī)制可能為糖基化終末產(chǎn)物蓄積于細(xì)胞外基質(zhì)，引起血管壁彈性降低、增厚及管腔狹窄，蛋白交聯(lián)異常，引發(fā)糖尿病下肢血管病變。有研究采用皮膚自體熒光光譜的測定手段進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的糖基化終末產(chǎn)物水平和糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病及糖尿病動(dòng)脈血管并發(fā)癥等均有關(guān)[6]。

1.2.2 胰島素受體底物-1 胰島素受體底物-1蛋白表達(dá)異常是引起內(nèi)皮細(xì)胞胰島素抵抗的關(guān)鍵因子。研究認(rèn)為，胰島素受體底物-1在糖尿病下肢血管病變的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，機(jī)制可能為通過下調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)[7]。內(nèi)皮型一氧化氮合酶的具體作用為調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，而一氧化氮已經(jīng)被證實(shí)具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

1.3 分子機(jī)制

1.3.1 微囊蛋白-1 熊國祚等[8]采用Western blot檢測正常大鼠和糖尿病大鼠下肢急性缺血時(shí)腓腸肌肌肉組織中微囊蛋白-1的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)正常大鼠在發(fā)生下肢缺血時(shí)，腓腸肌肌肉組織微囊蛋白-1的表達(dá)水平會(huì)顯著上調(diào)，緩解其缺血狀態(tài)；我們推測，微囊蛋白-1對糖尿病血管病變具有雙向調(diào)控作用。

1.3.2 C-反應(yīng)蛋白 陳春蓮等[9]采用免疫比濁法測定2型糖尿病患者和正常對照組血漿中C-反應(yīng)蛋白水平，分析C-反應(yīng)蛋白水平與糖化血紅蛋白和胰島素抵抗指數(shù)的關(guān)系，結(jié)果顯示，2型糖尿病患者血漿中C-反應(yīng)蛋白水平升高，明顯高于正常對照組，且糖尿病患者血漿中C-反應(yīng)蛋白水平與下肢血管病變程度呈正相關(guān)關(guān)系，由此可見，糖尿病下肢血管病變可能受到血漿C-反應(yīng)蛋白水平的影響。

1.4 免疫機(jī)制 張?zhí)m蓉等[10]研究發(fā)現(xiàn)，免疫因子IgG、IgM、C3及C4等均在兔糖尿病足的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。吳標(biāo)良等[11]認(rèn)為，糖尿病足患者糖尿病的足部病變形成受機(jī)體免疫表達(dá)水平的影響，因此，在進(jìn)行疾病治療時(shí)或許可通過提高其足部免疫水平，可促進(jìn)糖尿病足部潰瘍愈合。Savon[12]和Bitsch等[13]研究表明，糖尿病足與機(jī)體免疫失調(diào)、血清免疫炎癥因子水平等密切相關(guān)。

2 糖尿病下肢血管病變的治療

2.1 下肢動(dòng)脈缺血癥狀的藥物治療 磷酸二酯酶抑制劑可抑制血小板聚集，舒張血管；前列腺素類藥物可抑制血小板聚集，改善末梢循環(huán)，擴(kuò)張血管。Huang等[14]通過研究糖尿病小鼠下肢缺血部位新生血管指出，前列腺素E1可促進(jìn)血管新生。5-羥色胺受體拮抗劑可通過抑制血小板聚集和血管收縮，提高紅細(xì)胞變形能力等改善下肢動(dòng)脈缺血癥狀。中藥中的丹參、銀杏等也可發(fā)揮活血、抗血小板聚集作用。Nicola等[15]研究顯示，銀杏葉可在一定程度上緩解間歇性跛行癥狀。

2.2 外科介入治療 經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)主要包括經(jīng)皮球囊擴(kuò)張血管成形術(shù)和血管內(nèi)支架成形術(shù)，是較為經(jīng)典的微創(chuàng)治療方案。Kumada等[16]研究顯示，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)治療糖尿病引起的血管病變遠(yuǎn)期療效較好。Conrad等[17]的研究指出，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)治療的初級暢通率較低，需配合二級干預(yù)以提高治療效果?？紤]到支架介入治療的不足，目前對于藥物涂層球囊這一技術(shù)研究較多。Byme等[18]研究發(fā)現(xiàn)，藥物涂層球囊與置入紫杉醇支架的治療效果相當(dāng)，且前者還可用于血管再狹窄患者。動(dòng)脈硬化斑塊切除術(shù)治療糖尿病下肢血管病變的研究亦在開展。

2.3 干細(xì)胞移植 目前干細(xì)胞移植治療糖尿病下肢血管病變，主要包括自體骨髓或外周血干細(xì)胞移植。Murphy等[19]采用骨髓干細(xì)胞移植治療29例糖尿病下肢血管病變患者，結(jié)果顯示其間歇性跛行癥狀、肱指數(shù)、趾肱指數(shù)、經(jīng)皮氧分壓等指標(biāo)明顯改善，無疼痛行走時(shí)間延長，1年后患者的保肢率約86.3%。Ozturk等[20]采用自體外周血干細(xì)胞移植治療40例下肢缺血患者，結(jié)果顯示，12周后患者間歇性跛行癥狀、踝肱指數(shù)、經(jīng)皮氧分壓等指標(biāo)明顯改善，6 min行走距離延長，疼痛指數(shù)下降。但干細(xì)胞移植尚存在諸多問題，且其臨床應(yīng)用、隨訪時(shí)間較短，其長期療效仍有待深入研究。

干細(xì)胞移植用于治療糖尿病下肢血管病變，有的患者甚至出現(xiàn)比預(yù)期更好的效果[21]。目前，用于療效評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)還只局限在疼痛、麻木及冷感等方面，這些指標(biāo)均為主觀性指標(biāo)，容易受到外界因素及患者自身主觀因素的干擾?？陀^因素雖有涉及，多和功能相關(guān)，而基礎(chǔ)項(xiàng)目如神經(jīng)血管、分子調(diào)節(jié)及細(xì)胞分化等方面涉及較少，而干細(xì)胞在被移植后如何分化，分化后通過細(xì)胞還是細(xì)胞因子起作用，這些都需要進(jìn)一步研究。

3 展望

綜上所述，糖尿病下肢血管病變發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，機(jī)體的多個(gè)系統(tǒng)及多種細(xì)胞因子均參與其中，目前應(yīng)用的幾種治療方法雖各有成效，但仍存在弊端和問題，因此，在以后的臨床工作中還需就該疾病的發(fā)病機(jī)制做進(jìn)一步研究探索，力求在分子水平上將疾病的治療機(jī)制了解清楚，為疾病的治療提供更多的機(jī)會(huì)和靶點(diǎn)，以求對治療方法做進(jìn)一步的改進(jìn)和提升。