胡 月，馬秀嵐

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院耳科，遼寧 沈陽 110004）

副神經(jīng)節(jié)瘤是一類起源于外胚層神經(jīng)嵴細胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，臨床較為少見，發(fā)生部位非常廣泛，生物學行為難測，功能狀態(tài)各異，其命名和分類較為復雜。副神經(jīng)節(jié)瘤根據(jù)其發(fā)生的部位可以分為腎上腺內(nèi)副神經(jīng)節(jié)瘤和腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤。腎上腺內(nèi)副神經(jīng)節(jié)瘤起源于腎上腺髓質，為嗜鉻細胞瘤，較為多見；腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤起源于腎上腺外的嗜鉻細胞，也可起源于交感神經(jīng)或副交感神經(jīng)，較為少見，身體多個部位均可能發(fā)生，例如頭頸部、胸部、腹盆部等。

1 定義及解剖學特點

頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤（Head and neck paragangliomas，HNPGLs）多起源于副交感神經(jīng)節(jié)細胞，一般無內(nèi)分泌功能，發(fā)生率約占副神經(jīng)節(jié)瘤的3%，頭頸部腫瘤的0.6%[1]。HNPGLs中頸動脈體瘤最為常見，位于頸總動脈分叉處，文獻報道80%HNPGLs為頸動脈體瘤，其次為頸靜脈球瘤和鼓室球瘤，分別位于頸靜脈孔區(qū)和鼓室，迷走神經(jīng)瘤較為少見，好發(fā)于頸靜脈孔下方的結狀神經(jīng)節(jié)，其他散在位置的HNPGLs更為罕見，如睫狀神經(jīng)節(jié)、鼻腔、鼻旁竇、鼻咽、喉、舌、甲狀腺及交感干[2-5]。

2 臨床癥狀

大多數(shù)HNPGLs為良性腫瘤，生長緩慢，極少轉移，通常無兒茶酚胺分泌功能，僅由于壓迫局部周圍組織結構如顱內(nèi)神經(jīng)等而引起臨床癥狀，一般發(fā)現(xiàn)時腫瘤已經(jīng)較大，同時伴有周圍血管和神經(jīng)受累，有一定的致殘性和致死性。惡性HNPGLs占2%～19%[6]，可以有全身多發(fā)病灶或轉移病灶，腫瘤細胞主要沿骨性氣房、神經(jīng)、血管等孔道和咽鼓管進行浸潤，也可以直接通過腦膜、腦神經(jīng)進入顱內(nèi)。淋巴結、骨骼、肺臟和肝臟是較為多見的轉移部位。

HNPGLs可能發(fā)生在任何年齡，但是一般在40～70歲之間產(chǎn)生臨床癥狀[7]。女性男性發(fā)病的比例為 3∶1至4∶1[8-9]。HNPGLs的癥狀取決于腫瘤的位置深淺和體積大小。頸動脈體瘤起源于頸動脈分叉處，通常表現(xiàn)為雙側頸部無痛性緩慢生長的腫塊，腫塊增大后可累及周圍組織結構出現(xiàn)眩暈或嗆咳等癥狀，隨著疾病的進展，迷走神經(jīng)逐漸受累，可能出現(xiàn)聲音嘶啞或者吞咽困難等癥狀[10]。頸靜脈球瘤起源于頸靜脈孔區(qū)，初期表現(xiàn)為咽側壁逐漸隆起的無痛性腫塊，腫塊逐漸增大可引起耳鳴、頭暈等癥狀，此時需要與腫大的扁桃體相鑒別。鼓室球瘤表現(xiàn)為搏動性耳鳴，聽力損失，發(fā)音困難，偶見鼓膜充血，呈藍色。迷走神經(jīng)瘤位于神經(jīng)束內(nèi)鞘膜下，臨床表現(xiàn)為頸部無痛性腫塊及聲音嘶啞，隨著腫塊增大可產(chǎn)生一系列迷走神經(jīng)功能障礙的臨床癥狀[11]。

3 基因學表現(xiàn)

近年來，學者們對于副神經(jīng)節(jié)瘤致病基因展開了大量的相關研究，副神經(jīng)節(jié)瘤幾乎均為琥珀酸脫氫酶（Succinate dehydrogenase，SDH）基因種系突變，只有個別研究報道提出腫瘤體細胞突變而無SDH基因突變引起副神經(jīng)節(jié)瘤。研究表明SDH基因在副神經(jīng)節(jié)瘤中發(fā)揮著抑癌基因的作用，SDH基因突變伴發(fā)體細胞內(nèi)雜合性缺失從而引起等位基因缺失造成SDH功能缺陷，導致組織喪失了氧化琥珀酸釋放電子的功能，從而導致腫瘤發(fā)生[11]。約1/3的散發(fā)患者及家族性HNPGLs患者均為SDH基因突變攜帶者[12-13]。大多數(shù)遺傳性HNPGLs患者屬于 SDHB，SDHC，SDHD或共同 SDHx突變，其中SDHD和SDHB突變較為常見，50%以上患者屬于SD HD基因突變，SDHB和SDHC突變分別占20%～35%和15%[14]，這部分患者的發(fā)病年齡更小，腫瘤的惡性程度更高，轉移風險更大[15]。臨床工作中對于SDH基因突變攜帶患者應注意頭頸部及全身情況，是否有HNPGLs臨床表現(xiàn)，從而早期診斷并積極治療。

4 解剖成像診斷

目前對HNPGLs進行影像學診斷主要根據(jù)病灶的解剖位置和局部血供情況。副神經(jīng)節(jié)瘤多為實性瘤，血供豐富，超聲可以清楚顯示血供及頸部血管的走行情況，可以作為初步篩查的手段。CT上HNPGLs表現(xiàn)為等密度的圓形或者類圓形腫物，增強掃描呈不均勻強化，CT的優(yōu)勢是有更好的空間分辨率，減少神經(jīng)等軟組織的影響，并且可以更好的評估是否有骨質的破壞。MRI的優(yōu)勢是有更好的軟組織對比度，T1WI腫瘤表現(xiàn)為稍高信號，腫瘤較大的情況可見流空的血管影，呈“胡椒和鹽”征象。由于HNPGLs豐富血供的特點，血管造影檢查具有極其重要的臨床價值，血管造影顯示腫瘤早，成像清晰，具有較高的血管分辨率，最常用于手術前血管檢查，進行血管內(nèi)栓塞，以便最小化手術中的失血量。解剖成像檢查雖然可以直觀的顯示HNPGLs的解剖學特點，但是對HNPGLs診斷的特異性較低，難以與其他頭頸部的腫瘤相鑒別，并且利用CT或MRI進行轉移灶或全身其他部位副神經(jīng)節(jié)瘤的篩查也并不現(xiàn)實且靈敏度較低，這些解剖成像檢查的局限正突出了分子功能成像檢查的重要價值。

5 分子功能影像診斷

近年來分子功能影像技術在HNPGLs的評估中起到了越來越重要的作用。123I/131I-間位碘代芐胍（123I/131I-metaiodobenzylguanidine，123I-MIBG）可用于轉移性或家族性副神經(jīng)節(jié)瘤患者的全身情況篩查。MIBG是兒茶酚胺類似物，可引入體內(nèi)參與兒茶酚胺的代謝過程，對于副神經(jīng)節(jié)瘤診斷的靈敏度和特異性都較好，分別為77%～90%和95%～100%[16]，但是123I/131I-MIBG對于與SDHx相關的副神經(jīng)節(jié)瘤診斷的靈敏度較低，特別是與SDHB基因突變相關的副神經(jīng)節(jié)瘤，診斷的靈敏度小于50%[17-18]。相關研究也報道了123I/131I-MIBG對于顱底、頸、胸、膀胱或復發(fā)性副神經(jīng)節(jié)瘤診斷的靈敏度較低[19]。Milardovic等對117例臨床懷疑HNPGLs并且有陽性家族史的患者行123I-MIBG掃描，發(fā)現(xiàn)123I-MIBG對不同部位的HNPGLs診斷的靈敏度和特異性有顯著差異，由于HNPGLs無兒茶酚胺分泌功能，123I-MIBG診斷的靈敏性僅為18%～50%[16]。

18F-FDG PET/CT可在一定程度上彌補123I/131I-MIBG掃描的不足，對于轉移性副神經(jīng)節(jié)瘤的診斷有較高的靈敏度，18F-FDG也是臨床上最為常見的顯像劑，可作為首選影像學檢查方法。Timmers等對216例疑似副神經(jīng)節(jié)瘤的患者行CT、MRI、18F-FDG PET/CT 及123I-MIBG SPECT/CT 檢查，結果表明對于轉移性副神經(jīng)節(jié)瘤18F-FDG PET/CT診斷的靈敏度高于123I-MIBG SPECT/CT，分別為82.5%和50.0%，其中對于26例HNPGLs診斷的靈敏度明顯高于123I-MIBG SPECT/CT，分別為85%和52%，18F-FDG PET/CT的優(yōu)越性是可用于檢測轉移性副神經(jīng)節(jié)瘤[20]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)HNPGLs患者18F-FDG攝取的程度雖然不高，但是與患者的基因型有很大相關性。Blanchet等對HNPGLs患者的18F-FDG最大標準攝取值進行統(tǒng)計學分析，得出有SDHx突變HNPGLs患者的18F-FDG攝取明顯高于散發(fā)型HNPGLs患者[21]。通過18F-FDG攝取程度可以鑒別出SDHx突變的HNPGLs患者，對于疾病治療有很大意義。18F-FDG PET/CT檢查的不足之處是缺乏特異性，對許多類型的腫瘤病灶都有攝取。

18F-FDOPA是多巴胺遞質顯像劑，在正常腦組織中的攝取明顯低于18F-FDG，因此對于腦部的惡性腫瘤的診斷有較好的特異性，近年來越來越多地應用于頭頸部腫瘤的顯像[22]。18F-FDOPA顯像的靈敏度明顯優(yōu)于傳統(tǒng)解剖成像。Marzola等回顧性研究了10例SDH基因突變副神經(jīng)瘤患者的18FFDOPA PET/CT顯像和常規(guī)解剖成像，得出結果18F-FDOPA PET/CT顯像檢測出16個病灶，其中10個位于頭頸部，CT/MRI僅檢測出4個病灶[23]。Archier等前瞻性地比較了30例HNPGLs患者的18F-FDOPA PET/CT顯像和常規(guī)頭頸部CT和MRI，得出結果18F-FDOPA PET/CT的靈敏度優(yōu)于常規(guī)成像[24]。18F-FDOPA PET/CT顯像對于HNPGLs患者是靈敏度較高的全身檢查，尤其適用于初步治療后及懷疑有復發(fā)轉移情況的患者，但是18F-FDOPA臨床制備較為困難，并未廣泛用于臨床。

隨著分子功能成像的發(fā)展，多項研究[25-26]發(fā)現(xiàn)生長抑素受體顯像劑可以明顯地提高HNPGLs診斷的靈敏度和特異性。生長抑素（Somatostatin，SST）是一種能夠抑制肽類激素分泌的環(huán)形多肽類激素，能夠調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質和多種激素的釋放，廣泛分布在中樞神經(jīng)的內(nèi)分泌細胞和外周腦、胰腺及胃腸道等器官中，天然的生長抑素分別為SS-14和SS-28，都是含有二硫化物的肽類激素。天然的生長抑素在人體的半衰期很短，僅為2～3 min，在臨床上的應用受到很大限制，所以人們開始研究合成具有靶向性和半衰期長的生長抑素類似物（Somatostatin analogs，SSTA），主要有奧曲肽、蘭瑞肽及伐普肽等。SST及SSTA可以抑制胰液、胃酸等的分泌，用于治療腸梗阻、消化道出血、急性胰腺炎等，同時有較好的抗腫瘤活性，對乳腺癌、腸癌等腫瘤的生長起到抑制作用。SST及SSTA主要是通過生長抑素受體（Somatostatin receptor，SSTR）在靶向細胞的細胞膜上發(fā)揮生物學活性。SSTR是一種存在于細胞膜上的糖蛋白，主要分布在神經(jīng)內(nèi)分泌起源的細胞表面，少量淋巴細胞也可以表達這種受體。SSTR生物活性多樣，至今為止發(fā)現(xiàn)5種亞型，即SSTR1～5。

由于HNPGLs過表達SSTR，可利用放射性核素標記SSTA與SSTR特異性結合的特點，達到腫瘤顯像的目的。68Ga標記SSTA顯像是目前HNPGLs功能成像診斷的研究熱點。正電子放射性核素68Ga直接由68Ge/68Ga發(fā)生器制備，不需要加速器，快速高效，成本較低，可行性高。68Ga半衰期為67.71min，最大能量為1 920 keV，能達到89%正電子衰變，剩余11%電子俘獲。同時68Ga血液清除快，病人受到的輻射相對較少，適合在臨床中普及和推廣。近幾年隨著68Ga制備技術的不斷進步，相關的臨床研究開始增多，68Ga標記SSTA顯像劑得到了廣泛應用，同時68Ga標記SSTA顯像劑與PET/CT結合，能得到更優(yōu)質的顯像效果，促進了放射性標記多肽在疾病診斷和治療中的進一步發(fā)展。目前68Ga標記SSTA顯像劑多用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，對疾病診斷的特異度和靈敏性都較高，目前臨床應用較為廣泛的顯像劑有以下三種：68Ga-DOTANOC、68Ga-DOTATOC和68Ga-DOTATATE。不同顯像劑對SSTR 的親合力不同，68Ga-DOTANOC對 SSTR2、SSTR3和SSTR5有較好的親和力，68Ga-DOTATOC主要親和 SSTR5，68Ga-DOTATATE主要對SSTR2有較高的親和力。

68Ga標記的SSTA顯像劑能夠彌補18F-FDG及123I/131IMIBG在HNPGLs診斷方面的不足，而且利用PET/CT顯像能夠達到功能成像與解剖成像結合，提高診斷的準確性。Kroiss等回顧性分析10例解剖成像檢查或病理學證實的HNPGLs病例，比較評價68Ga-DOTANOC PET/CT和123I-MIBG掃描，得出結果68Ga-DOTANOC PET/CT的疾病檢出率明顯高于123I-MIBG掃描，分別為100%和10%[27]。Sharma等對26例疑似 HNPGLs患者行68Ga-DOTATOC PET/CT、131I-MIBG 掃描、CT及 MRI檢查，68Ga-DOTATOC PET/CT檢出 78個病灶，證實了45個HNPGLs病灶，10個非HNPGLs病灶，23個轉移灶，PET/CT檢出最小的病灶直徑約為0.8 cm，131I-MIBG掃描檢出30/78個病灶，常規(guī)解剖成像檢出4個HNPGLs病灶，均低于68Ga-DOTANOC PET/CT[28]。68Ga標記SSTA顯像劑PET/CT能夠明顯提高全身其他部位的副神經(jīng)節(jié)瘤和轉移灶的檢出，顯著影響患者的治療方案。Kroiss等回顧性分析解剖成像檢查或病理學證實的19例HNPGLs和1例腹部副神經(jīng)節(jié)腫瘤病例，比較評價68Ga-DOTATOC PET/CT和18FFDOPA PET/CT，得出結果68Ga-DOTATOC PET/CT和18FFDOPA PET/CT對非轉移性和轉移性腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤的檢出率均高達100%，包括HNPGLs，但是對于有轉移病灶或全身多發(fā)病灶的情況，尤其是骨骼和腹部轉移，68Ga-DOTATOC PET/CT的檢出率明顯高于18F-FDOPA PET/CT，分別為100%和56%，同時18F-FDOPA難以合成，制備困難，并未廣泛用于臨床[29]。

6 治療及并發(fā)癥

手術治療是HNPGLs的首選治療手段，根據(jù)腫瘤類型不同選擇不同的手術路徑。術前行動脈栓塞可預防術中出血，利于術中對腫瘤的切除，可以在一定程度上抑制腫瘤的生長。術后并發(fā)癥有假動脈瘤、后組腦神經(jīng)損傷、面神經(jīng)麻痹、腦脊液漏、聽力損傷、神經(jīng)功能障礙等[30]。少數(shù)患者由于病變廣泛或年老體弱不適宜手術可選擇放療，近年來的臨床研究證明放療可降低神經(jīng)功能損傷并有穩(wěn)定的預后，可以越來越多的應用于HNPGLs的治療[31]。Wakefield等回顧性分析17例頸靜脈球瘤患者，均接受伽馬刀立體定向放射治療，治療后局部控制率為94%，未行手術治療的患者神經(jīng)功能損傷改善率為88%，行手術治療的患者神經(jīng)功能損傷改善率為25%，得出伽馬刀立體定向放射治療可有效長期控制疾病，大部分患者的神經(jīng)功能損傷可得到明顯改善[32]。HNPGLs的早期發(fā)現(xiàn)和及時治療，可減少并發(fā)癥和降低復發(fā)率，對預后有重要影響。分子功能影像有較好的敏感性和特異性，能夠早期診斷疾病，檢出轉移病灶，并且可以鑒別術后瘢痕和腫瘤復發(fā)。123I-MIBG掃描適用于非轉移性HNPGLs患者術前檢查。18F-FDG攝取程度能夠與疾病的基因學表現(xiàn)產(chǎn)生聯(lián)系，通過18F-FDG攝取程度可以鑒別出SDHx突變的HNPGLs患者，對于疾病治療有很大意義。18F-FDOPA PET/CT顯像對于HNPGLs患者是靈敏度較高的全身檢查，尤其適用于初步治療后及懷疑復發(fā)轉移情況的患者。68Ga標記的SSTA顯像劑能夠彌補18F-FDG及123I/131I-MIBG在HNPGLs診斷方面的不足，而且利用PET/CT顯像能夠達到功能成像與解剖成像結合，明顯提高全身其他部位的副神經(jīng)節(jié)瘤和轉移灶的檢出，顯著影響患者的治療方案。

綜上所述，HNPGLs臨床上少見，多為良性腫瘤，通常無兒茶酚胺分泌功能，幾乎均為SDH基因種系突變，也可發(fā)生轉移。不同的檢查手段對HNPGLs的診斷有一定的差異，利用分子功能影像進行腫瘤顯像逐漸在臨床中得到應用，可以明顯提高HNPGLs診斷的靈敏度和特異性，還可以明顯提高全身其他部位的副神經(jīng)節(jié)瘤和轉移灶的檢出，顯著影響患者的治療方案，可在臨床廣泛推廣。