傷口感染一直是嚴重影響人們生命健康的全球性衛(wèi)生保健問題，在創(chuàng)傷、燒傷和手術等傷口中發(fā)病率較高，是不容忽視的問題[1-2]。促進傷口愈合，降低傷口的感染率，已成為醫(yī)學研究中重點關注的方向[3]。傷口感染為傷口中存在的微生物持續(xù)增殖對宿主造成損害，是創(chuàng)傷手術后發(fā)生的主要并發(fā)癥，嚴重時不僅導致手術失敗，甚至造成患者截肢[4]。在引起傷口感染的微生物中，細菌占絕大多數(shù)。細菌廣泛存在于人體和周圍環(huán)境中，可以通過吸入帶細菌的空氣、傷口接觸帶菌的物體等方式引起傷口感染，尤以接觸感染較為多見[5]。目前，無菌術和清創(chuàng)術是外科治療傷口感染的主要手段，此兩種方法主要是通過減少傷口部位的細菌數(shù)量，清除傷口部位微生物分泌的毒素及其他污染物來預防和治療傷口感染[6-7]。與此同時，抗菌藥物也廣泛應用于傷口感染的治療。在抗菌藥物使用過程中存在一些不容忽視的問題，如藥物使用方法不規(guī)范、給藥時機不合理、用藥時間過長等[8-9]?？咕幬锏牟缓侠響每梢匝娱L傷口感染的時間，導致耐藥菌的產(chǎn)生，甚至在醫(yī)院中出現(xiàn)感染的暴發(fā)，增加患者的病死率和經(jīng)濟負擔[7]。此外，在全身使用抗菌藥物治療傷口感染時，傷口感染部位的抗菌藥物濃度無法達到抑制或殺死病原體的水平，或者無法滲透進入細菌生物膜(bacterial biofilm，BF)抑制或殺死細菌[10-11]。研究[12-13]表明，傷口局部應用抗菌藥物時可以使傷口部位藥物濃度達到治療水平，但是全身濃度較低，副作用少(如腎毒性和耳毒性)，并減少病原體耐藥性的產(chǎn)生。近年來，隨著生物材料和生物醫(yī)學領域的飛速發(fā)展，許多新型的醫(yī)用抗菌材料已經(jīng)被研究出來，研究者將抗菌材料添加到生物醫(yī)用材料上，使其在原有的功能特性基礎上增加了抗菌功能，從而起到局部防治感染的作用。在生物醫(yī)用材料中由于其優(yōu)良的生物特性被廣泛應用，制造出很多絲素蛋白抗菌材料[14-15]。本文重點從新型絲素蛋白抗菌材料分類的角度，對絲素蛋白生物材料的研究情況和其在抗菌領域的最新進展進行綜述。

1 細菌感染與傷口愈合

傷口愈合是一個非常復雜的過程，主要包括以下3個階段[16]：(1)炎癥期：傷口部位血管收縮，清除周圍受損的壞死組織；(2)修復期：炎癥細胞增殖遷移，形成肉芽組織，基質(zhì)合成沉積上皮化；(3)成熟期：毛細血管再生并新生組織重塑。傷口愈合過程受到多種細胞、細胞因子和細胞外基質(zhì)相互作用的影響。同時，傷口愈合過程中有多種推遲傷口愈合的潛在因素，如傷口部位細菌感染、有缺陷的再上皮化和受損的基質(zhì)重塑等[17]。傷口部位細菌感染能夠?qū)谟系母鱾€階段造成影響，從而延遲傷口愈合。影響主要包括：增加補體蛋白的消耗、損傷白細胞的功能、增加游離氧自由基的生成、減少成纖維細胞增殖、抑制細胞遷移、增加局部血栓形成和加速血管收縮代謝產(chǎn)物的釋放等[18-20]，加重組織破壞，從而導致傷口部位水腫、出血、形成易碎肉芽床及過度瘢痕等。

目前，研究[21]發(fā)現(xiàn)有許多因素可導致傷口部位細菌定植發(fā)展至感染，包括細菌的數(shù)量、種類，機體的免疫作用，病原體的毒性和不同種細菌之間的協(xié)同作用。相關研究[22]表明，當每克組織中的細菌數(shù)量<105CFU時，由于宿主正常的抵抗力，細菌產(chǎn)生的致病作用在機體正常耐受能力范圍之內(nèi)，一般不會形成組織感染影響傷口愈合；而當每克組織中存在的細菌數(shù)量≥105CFU時，則容易形成相關的感染。因此，減少傷口部位細菌數(shù)量，對預防傷口感染、促進傷口愈合至關重要。所以，在傷口局部使用抗菌藥物，減少傷口部位細菌數(shù)量可以促進傷口愈合。此外，外用抗菌劑包括銀、碘和洗必泰等的使用，還可能對傷口愈合有特定的作用。研究[23-24]顯示，磺胺嘧啶銀已被證實能夠加速傷口愈合，而金屬鋅可能是桿菌肽鋅中促創(chuàng)面愈合的活性成分。

迄今為止，已經(jīng)有多種生物材料廣泛應用于醫(yī)療領域，應用生物材料時出現(xiàn)的相關細菌感染是主要的不良影響。研究[25]表明，細菌可以生存在傷口的生物膜環(huán)境內(nèi)，從而免受機體免疫系統(tǒng)和抗菌藥物的破壞。細菌生物膜是一種細菌為適應生存而黏附于生物材料表面的微菌落聚集物，主要包括細菌和由其分泌的細胞外基質(zhì)[26]。生物膜內(nèi)的細菌對抗菌藥物的耐受能力遠大于普通的游離細菌，因此，容易并發(fā)以生物材料為中心的感染。研制出自身具有抗感染功能的生物醫(yī)學材料，使其發(fā)揮長期抗菌作用，從而減少材料自身或其他原因?qū)е碌母腥荆瑴p少全身抗菌藥物的使用，促進傷口愈合，將對生物材料的長遠發(fā)展和臨床應用產(chǎn)生重大的意義。

2 以絲素蛋白為基礎的生物材料

2.1 絲素蛋白的優(yōu)良特性 絲素蛋白是從天然蠶絲中提取出來的高分子纖維蛋白[27]。絲素蛋白超微結(jié)構為穩(wěn)定的反平行β折疊構象，由SilkⅠ和SilkⅡ兩種構象組成，并且兩種構象可通過不同的理化條件進行轉(zhuǎn)換，使得絲素蛋白在長軸方向上有良好的力學強度和延展性能[28]。

近年來，絲素蛋白由于其優(yōu)良的生物材料特性，被作為常用的生物醫(yī)學材料進行相關研究。絲素蛋白主要有以下優(yōu)良特性[15，29-31]：(1)機械性能：與其他天然纖維相比，其機械特性較好；(2)可加工性：可加工成膜支架或其他形式；(3)可修飾性：通過化學修飾等不同處理方法可在其表面黏附位點或細胞因子；(4)生物相容性：對其他生物有良好的安全性，對機體細胞無毒性，且不會引起炎癥反應；(5)生物降解性：可緩慢穩(wěn)定進行生物降解，降解產(chǎn)物不僅對機體組織無毒副作用，還對周圍組織有營養(yǎng)與修復作用；(6)促進愈合性：可以增強表皮細胞和成纖維細胞的黏附力、伸展力和增殖力，從而促進傷口愈合。Sugihara 等[32]研究出絲素蛋白薄膜并將其應用于全層皮膚缺損的鼠模型,觀察其對創(chuàng)面修復的療效，結(jié)果顯示絲素蛋白薄膜可以加快創(chuàng)口皮膚的再生。

目前，絲素蛋白在其他方面的應用也較多，首先，對絲素蛋白進行不同的處理(如超聲、鹽析、電紡、冷凍干燥等)后可得到凝膠、薄膜、微孔支架等生物材料產(chǎn)品[33]。其次，絲素蛋白中加入其他生物材料后可以形成復合材料[34]。另外，通過基因工程方法提升材料現(xiàn)有的性能或增加新的特性是目前比較熱門的研究方向[35]。

2.2 絲素蛋白復合抗菌生物材料 絲素蛋白本身并不具有明顯的抗菌效果，不能控制傷口感染，單純的絲素蛋白生物材料無法滿足臨床抗菌需要。因此，大量的研究通過利用金屬元素及相關物質(zhì)、抗菌藥物類藥物、天然抗菌物質(zhì)、人工合成抗菌聚合物等抗菌材料與絲素蛋白復合形成新型生物材料，起到抑制或殺滅微生物的作用。

2.2.1 金屬元素相關復合絲素蛋白抗菌材料 金屬元素復合絲素蛋白抗菌材料主要是由絲素蛋白與金屬相關的抗菌劑復合而成，金屬相關抗菌劑主要包括金屬元素、金屬離子或其鹽類(Ag、Ti、Zn、Cu等)、金屬氧化物及納米顆粒(TiO2，ZnO等)[36-37]。金屬元素及其相關物質(zhì)由于具有較廣的抗菌譜、抗菌效率高、持續(xù)時間長、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)勢，已受到研究人員的重視。一般認為，金屬材料主要通過損傷細菌菌體中的蛋白質(zhì)、DNA等生物必需大分子，破壞細菌細胞結(jié)構，使其無法正常進行生命活動而達到抗菌的目的[38]。

目前，研究最多的是銀(Ag)離子抗菌材料及二氧化鈦(TiO2)粒子材料。Ag在金屬元素中抗菌性最佳，其對常見致病菌的有效作用濃度最低為10 μg/mL[39]。相關機制研究認為，Ag進入細菌后與氧代謝酶結(jié)合，導致細菌無法正常進行呼吸運動而死亡；此外，Ag還可以通過與細菌的DNA結(jié)合，使其結(jié)構發(fā)生變異，抑制DNA的正常復制，導致細菌無法正常活動[40]。通過將Ag相關原料與絲素蛋白結(jié)合生產(chǎn)的復合生物材料主要應用其高效抗菌性[41]。

Jeong等[42]利用靜電紡技術將不同濃度磺胺嘧啶銀鹽(SSD)加入絲素蛋白中,得到絲素納米纖維,結(jié)果顯示銀鹽的濃度提升，納米材料的抗菌效果也隨之增強，但是復合材料對細胞的毒性也會增強,所以在最大限度提高抗菌活性的同時，盡量減少Ag的細胞毒性是最為關鍵的問題。Pei等[43]將納米銀混入絲素蛋白和羧甲基殼聚糖中，制得載銀SF/CMC復合海綿材料，復合海綿對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌具有良好的抗菌作用，并且有良好的吸水性和透氣性，是一種可以預防傷口感染和促進傷口愈合的傷口敷料。李珍珠等[44]將生物相容性較好的絲素蛋白與力學性能優(yōu)異的聚氨酯結(jié)合，再加入抗菌性能優(yōu)異的Ag+使其具備抗菌性能，從而制造出一種新型抗菌復合膜材料。研究結(jié)果顯示，納米銀均勻地分散于基質(zhì)內(nèi)外，復合膜材料對大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌有良好的抗菌性能，并且無細胞毒性，血液相容性檢測顯示該材料有一定抗凝效果。因此，該復合材料具有應用于醫(yī)療器械表面涂層材料或醫(yī)用導管材料的潛力。王圣杰等[45]通過靜電紡絲技術制備再生絲素蛋白納米纖維，再將制得的纖維放入乙醇蒸汽中處理使其交聯(lián)，最后負載銀粒子制成抗菌水凝膠材料。該水凝膠材料結(jié)合了銀的抗菌性，同時，絲素蛋白具有良好的生物相容性，體內(nèi)降解無毒，可以較好地黏附在成纖維細胞、皮膚表皮細胞表面，防止體液流失。另有研究[46-47]表明，含納米銀的絲素蛋白納米材料，具備安全、高效和持久的抗菌特征，有作為抗菌材料應用的前景。

另外，有一些金屬氧化物(TiO2、ZnO等)也具有較好的抗菌性能，金屬氧化物的抗菌機制為光催化抗菌機制[37]。由于氧化物顆粒小、表面積大，存在“表面效應”，在陽光下特別是紫外線的照射下，表面能產(chǎn)生大量的·OH自由基和·O自由基，當這些自由基接觸到微生物時，可以將微生物體內(nèi)的有機物氧化成CO2，從而在短時間內(nèi)殺死微生物。Jao等[48]將絲素蛋白納米纖維與二氧化鈦納米顆?；旌虾笾苽涑黾{米纖維膜，與普通絲素蛋白納米纖維相比，它具有更好的高平衡含水量和水蒸氣透過率。該材料在紫外線下表現(xiàn)出強效的抗大腸埃希菌作用，可應用于傷口敷料研究。

2.2.2 抗生素絲素蛋白復合抗菌材料 抗生素是目前應用較為廣泛的抗菌藥物，而絲素蛋白是藥物釋放載體材料研究的熱點。絲素蛋白通過加載抗生素或再復合其他材料制備復合生物材料，使藥物緩慢并持續(xù)地釋放，從而達到延長藥物作用，提高藥物療效或減輕藥物的毒副作用的目的。作為緩釋藥物系統(tǒng)的絲素蛋白生物材料主要有以下幾種：絲素水凝膠緩釋系統(tǒng)、絲素微球顆粒緩釋系統(tǒng)和絲素薄膜緩釋系統(tǒng)。

Sharma等[49]將慶大霉素加載到絲素蛋白制備成納米顆粒，沉積于鈦金屬內(nèi)置物表面實現(xiàn)藥物的持續(xù)釋放。納米粒子的有效表面積較大，可以使慶大霉素通過物理吸附作用實現(xiàn)負載；藥物釋放曲線顯示慶大霉素與納米顆粒結(jié)合可以緩慢有效釋放；同時，與裸金屬種植體相比，納米顆粒在實現(xiàn)抗菌作用的同時，還具有促進細胞的黏附、增殖以及分化的作用。Hassani等[50]將萬古霉素負載到絲素蛋白納米顆粒上形成絲素蛋白支架，應用于嚴重骨感染的小鼠脛骨骨髓炎模型中，研究結(jié)果顯示，通過萬古霉素的緩釋，絲素蛋白納米顆粒降低了骨缺損部位骨感染的發(fā)生。Lan等[51]制備出抗生素明膠微球/絲素支架治療感染性全層燒傷創(chuàng)面，首先通過乳化法制備明膠微球，然后負載選定的鹽酸萬古霉素和硫酸慶大霉素抗生素形成明膠微球復合物，復合物與絲素蛋白溶液共混冷凍干燥后，制得抗生素/明膠/絲素蛋白復合支架。主要是利用明膠微球的特性，負載抗生素后實現(xiàn)了對抗菌藥物的控釋，結(jié)果顯示，復合支架具有良好的抗菌能力，能夠有效抑制燒傷后皮膚全層缺損的大鼠模型創(chuàng)面的感染，促進皮膚再生，加速創(chuàng)面愈合。盧敏等[52]選用異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)、聚乙二醇(PEG)、聚氧化丙烯二醇(PPG)等為原料，合成陰離子型聚氨酯(PU)預聚體，經(jīng)過三乙胺(TEA)中和成鹽后，將絲素蛋白溶液與之共混，得到具備交聯(lián)結(jié)構的絲素蛋白/聚氨酯(SF/PU)水凝膠，并在水凝膠上負載氯霉素和環(huán)丙沙星，通過該水凝膠對大腸埃希菌生長的抑制效果表明，載有抗生素的水凝膠周圍都出現(xiàn)了明顯的抑菌圈，因此，證明了該水凝膠對通過釋放抗菌藥物起到抗菌作用。劉瓊等[53]使用鹽溶透析法制備微米級絲素蛋白，然后再應用中性蛋白酶酶解制備出擁有納米級顆粒大小的絲素蛋白(Nano-SFP)；通過化學反應將活化后的聚乙二醇(PEG)酰化物接枝到Nano-SFP分子上，得到Nano-SFP/PEG復合材料，再使用氯霉素與復合材料共混，結(jié)果顯示，復合材料具有明顯的氯霉素緩釋性能，并且釋放出的氯霉素比單純氯霉素藥物有更好的抗菌性能，且體外細胞毒性實驗顯示復合物無毒性。

2.2.3 天然抗菌物質(zhì)與絲素蛋白復合抗菌材料 天然抗菌物質(zhì)是最早用來抵抗細菌感染的材料，天然抗菌物質(zhì)主要來源于動植物提取的多糖與多肽，具有良好的生物相容性、副作用低等特點。目前，大量研究通過將天然抗菌物質(zhì)與其他生物材料合成復合抗菌材料，使天然抗菌物質(zhì)獲得了更廣闊的應用空間。天然抗菌物質(zhì)與絲素蛋白復合抗菌材料的研究也取得了一些成果。

Li等[54]將絲素蛋白、殼聚糖和聚乙烯醇混合后制作出復合海綿，用于慢性創(chuàng)面的敷料。殼聚糖又稱殼多糖、甲殼胺等，主要來源于植物、微生物及真菌細胞壁等。殼聚糖的分子是帶強陽性電荷的氨基糖類分子，對帶負電荷的分子存在很強的吸引力，通過靜電作用，可以吸附帶有負電荷的細菌細胞壁，從而破壞細菌細胞壁[55-56]。因此，殼聚糖具有抗菌功能，其抗菌活性取決于其分子質(zhì)量、脫乙酰度、取代基類型及細菌類型[57]。復合絲素海綿敷料可以改善血管的形成，促進傷口皮膚組織的再生，可以應用于慢性創(chuàng)面的愈合。Steinstraesser等[58]將粘菌素負載到絲素蛋白膜上，用于治療銅綠假單胞菌感染導致的傷口感染。研究[59]顯示，粘菌素對多重耐藥的銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌引起的感染有治療作用。粘菌素可以與革蘭陰性菌細胞壁的主要成分脂多糖(LPS)特異性結(jié)合，導致整個LPS結(jié)構紊亂，增加細胞膜的通透性，使細胞膜裂解導致菌體死亡[60]，提高絲素蛋白膜中粘菌素的濃度后，可有效的預防革蘭陰性菌的感染。研究者根據(jù)以上原理制作出生物相容性和降解性良好的糊精、有抗炎作用的仙人掌汁和重組人表皮生長因子(rhEGF)的載體的復合支架[61-63]，這些復合支架具有良好的穩(wěn)定性、力學性能，對大腸埃希菌和表皮葡萄球菌有強大的抗菌性，可以避免傷口感染及進一步蔓延，還可以促進創(chuàng)面上皮細胞的生長。白利強等[64]以60%體積分數(shù)的乙醇處理制備出絲素蛋白膜，再通過碳二亞胺法將Cecropin B抗菌肽共價接枝到絲素膜表面，結(jié)合后的蛋白膜不易溶于水，并具有高效、持久的抗菌能力?？咕氖巧矬w內(nèi)誘導產(chǎn)生的一種具有強效且廣泛抗菌作用的多肽類物質(zhì)?？咕耐ㄟ^作用于細菌質(zhì)膜而發(fā)揮作用，不易產(chǎn)生耐藥性，具有良好應用前景[65]。

2.2.4 人工合成抗菌聚合物與絲素蛋白復合抗菌材料 人工合成抗菌聚合物具有穩(wěn)定性強、抗菌持久和改良性好等優(yōu)良特性。人工合成抗菌聚合物材料的抗菌機制復雜不一，最多見的是由于其相對分子量較大、表面正電荷密度大和吸附結(jié)合細菌容易、微生物細胞膜內(nèi)帶負電的磷脂等起到抗菌作用[66]。

Calamak等[67]通過將抗菌聚乙烯亞胺(PEI)與絲素蛋白共混后經(jīng)靜電紡絲制備出生物納米材料，該材料不僅具有優(yōu)異的生物相容性，還對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌具有較強的抗菌作用。聚乙烯亞胺(PEI)是一種陽離子高分子聚合物，可結(jié)合帶負電的細胞，促進細胞生長和增殖，并且有高效的抗菌性能[68]。

3 展望

絲素蛋白在目前的生物醫(yī)學領域扮演了重要的角色。由于其具備良好生物相容性、可加工性等性能，能夠結(jié)合其他材料或藥物制備出各種新型生物材料。隨著新的材料制備手段的應用，絲素蛋白復合材料將會更快地發(fā)展[33]。

減少細菌感染是醫(yī)療領域始終追求的目標，優(yōu)良抗菌材料的開發(fā)將是研究者不斷努力的一個方向。利用絲素蛋白的優(yōu)勢，結(jié)合其他抗菌材料的研究已取得一定的成果，但仍處于起步階段，尚缺乏臨床實驗研究。目前的絲素蛋白抗菌材料均存在一些問題，主要有功能單一、抗菌性能不足或不可控、復合材料穩(wěn)定性差、副作用大等。因此，未來絲素蛋白抗菌材料的研究重點應該向著絲素蛋白與其他多種材料復合，多種優(yōu)勢集中協(xié)調(diào)的方向發(fā)展。使得絲素蛋白抗菌材料除了優(yōu)良的抗菌性能以外，能夠促進傷口、創(chuàng)面或者缺損的部位更快、更好地生長愈合，使絲素蛋白抗菌材料可以取代一些現(xiàn)有的生物醫(yī)學材料或抗感染手段，在臨床上得到廣泛應用。

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