李衛(wèi)

作者單位：100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)部

最近，《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志（JAMA）》發(fā)表了SECURE-PCI（Statins Evaluation in Coronary Procedures and Revascularization）隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果[1]，國(guó)內(nèi)有些學(xué)者解讀時(shí)不夠全面，以亞組結(jié)果替代整組結(jié)果，給讀者造成誤導(dǎo)。為了使讀者對(duì)該研究有一完整、準(zhǔn)確的理解，本文從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度對(duì)該研究進(jìn)行解讀。

SECURE-PCI研究將來(lái)自巴西53個(gè)研究中心計(jì)劃進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的4 191例急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者隨機(jī)、雙盲分入阿托伐他汀負(fù)荷劑量治療組（2 087例）和安慰劑對(duì)照組（2 104例）。負(fù)荷劑量治療組在PCI術(shù)前及術(shù)后24小時(shí)共接受兩次阿托伐他汀80 mg負(fù)荷劑量給藥，負(fù)荷劑量治療組患者在PCI術(shù)后24小時(shí)接受第二次阿托伐他汀80 mg負(fù)荷劑量給藥后，與安慰劑對(duì)照組患者一起均接受常規(guī)阿托伐他汀40 mg治療直至30天。該研究的主要目的是驗(yàn)證PCI圍術(shù)期兩次給予阿托伐他汀80 mg負(fù)荷劑量治療是否可以降低30天患者發(fā)生主要不良心血管事件（MACE：定義為全因死亡、心肌梗死、腦卒中以及非預(yù)期冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建）發(fā)生率。

根據(jù)該研究的研究方案[2]，這是一項(xiàng)優(yōu)效性的研究設(shè)計(jì)（假設(shè)安慰劑對(duì)照組30天MACE發(fā)生率約為12.3%，負(fù)荷劑量治療組可以降低25%的MACE發(fā)生相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，在90%把握度、雙側(cè)0.05顯著性水平下，需要4 192例患者）。為了最大限度利用隨機(jī)人群信息，該研究沒(méi)有采用符合方案集（僅包含完成試驗(yàn)或沒(méi)有大的違背方案人群）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，而采用更為接近真實(shí)臨床實(shí)踐、更為保守的評(píng)估治療效果的意向性分析（Intention-to-treat， ITT）原則（即：所有隨機(jī)入選且至少進(jìn)行了一次治療的人群全部進(jìn)入最終統(tǒng)計(jì)分析）對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。組間比較采用Log-Rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

SECURE-PCI研究結(jié)果顯示：在4 191例患者中，平均年齡61.8歲（標(biāo)準(zhǔn)差11.5歲），女性1 085例（25.9%），4 163例（99.3%）完成30天隨訪。2 710例（64.7%）進(jìn)行了PCI治療，333例（7.9%）進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。所有隨機(jī)人群30天時(shí)出現(xiàn)至少一次MACE的組間分布分別為：負(fù)荷劑量治療組130例（6.2%），對(duì)照組149例（7.1%），組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.88，95%CI：0.69～1.11，P=0.27）。因此，文章最后給出了十分明確的結(jié)論，即：在預(yù)期進(jìn)行PCI的ACS患者中，圍術(shù)期給予阿托伐他汀負(fù)荷劑量治療不能減少30天MACE發(fā)生率。也就是說(shuō)，該研究結(jié)果不支持對(duì)預(yù)期行PCI的ACS患者常規(guī)給予阿托伐他汀負(fù)荷劑量。

值得注意的是，該研究在對(duì)64.7%行PCI術(shù)的亞組人群進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)至少一次MACE的比例分別為：負(fù)荷劑量治療組6.0%（81/1 351），對(duì)照組8.2%（112/1 359），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR = 0.72，95%CI: 0.54～0.96，P=0.02）。對(duì)此亞組結(jié)果的解釋必須十分慎重[3]，不能簡(jiǎn)單解釋為：PCI患者圍術(shù)期使用負(fù)荷劑量阿托伐他汀80 mg治療可顯著降低30天MACE發(fā)生率，而應(yīng)該認(rèn)為該亞組分析結(jié)果僅僅是產(chǎn)生了一個(gè)今后繼續(xù)研究的假設(shè)。原因如下：（1）盡管SECURE-PCI在對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，對(duì)PCI亞組也進(jìn)行了事先定義，而且還對(duì)該亞組進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)（80%的把握度，可以檢測(cè)25%的MACE相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的減少）[1]，但是，由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)并未調(diào)整I型誤差，因此，只有當(dāng)主要研究終點(diǎn)與亞組分析結(jié)果均要在0.05水平上同時(shí)顯著時(shí)方可避免統(tǒng)計(jì)學(xué)的I型誤差膨脹問(wèn)題，否則，就可能因?yàn)槎嘀乇容^而導(dǎo)致I型誤差的膨脹，從而有可能出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)論。顯而易見(jiàn)，由于該研究的主要研究終點(diǎn)為陰性結(jié)果，因此，在0.05顯著性水平上，無(wú)法避免PCI亞組分析出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。（2）由于SECURE-PCI僅僅對(duì)所有預(yù)期進(jìn)行PCI術(shù)的總?cè)巳哼M(jìn)行隨機(jī)雙盲分組，以保證負(fù)荷劑量治療組與安慰劑對(duì)照組間人口統(tǒng)計(jì)學(xué)等其他基線特征的組間均衡性。由于事先無(wú)法預(yù)知哪些患者符合行PCI術(shù)的入選標(biāo)準(zhǔn)，因此，該研究并沒(méi)有對(duì)所有符合行PCI術(shù)指征的患者進(jìn)行隨機(jī)分組，也就無(wú)法保證行PCI術(shù)人群基線特征的組間均衡性，因此，對(duì)于行PCI術(shù)人群的統(tǒng)計(jì)分析有可能由于組間基線的不均衡而導(dǎo)致有偏性的結(jié)果。（3）不幸的是，文章中沒(méi)有給出行PCI術(shù)患者的組間基線分布，因此，也無(wú)從對(duì)組間的不均衡進(jìn)行調(diào)整，以獲得無(wú)偏的估計(jì)。否則，應(yīng)該進(jìn)行靈敏度分析，以判斷結(jié)果的穩(wěn)健性。

綜上所述，SECURE-PCI隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中對(duì)PCI亞組人群的分析結(jié)果僅僅產(chǎn)生了一個(gè)PCI患者圍術(shù)期使用負(fù)荷劑量阿托伐他汀80 mg治療有可能降低30天MACE發(fā)生率的假設(shè)，而該假設(shè)的驗(yàn)證將有待于今后進(jìn)行僅僅針對(duì)PCI患者的、以圍術(shù)期使用負(fù)荷劑量阿托伐他汀80 mg治療可以降低30天MACE發(fā)生率為主要研究終點(diǎn)的符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原則的前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。