耿慧，劉梅林

心血管疾病是我國人群病死、致殘的首要原因［1］，阿司匹林是臨床廣泛應(yīng)用的抗栓藥物，對心血管疾病二級預(yù)防的獲益已為多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)和薈萃分析證實(shí)并得到廣泛認(rèn)可［2］。但近年來，阿司匹林在心血管疾病一級預(yù)防中的地位受到質(zhì)疑，相關(guān)臨床證據(jù)多來自歐美研究［3-6］，尚缺乏老年人獲益的可靠證據(jù)。老年人是出血的高危人群，阿司匹林相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長明顯增加［7］。在心血管疾病一級預(yù)防中如何合理選擇和規(guī)范使用阿司匹林，從而兼顧獲益與安全性，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。本文通過對阿司匹林一級預(yù)防的證據(jù)、指南與共識等進(jìn)行綜述，探討老年人使用阿司匹林進(jìn)行心血管疾病一級預(yù)防的相關(guān)問題，以期為今后研究提供依據(jù)。

1 阿司匹林一級預(yù)防的相關(guān)證據(jù)

關(guān)于阿司匹林一級預(yù)防的證據(jù)多來自歐美研究［3-6］。阿司匹林主要降低女性缺血性腦卒中、男性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)［8］，預(yù)防缺血性腦卒中的最低有效劑量為50 mg/d［9］，預(yù)防冠心病的最低有效劑量為75 mg/d［10］。2009年國際抗栓臨床試驗(yàn)協(xié)作組（Antithrombotic Trialists' Collaboration，ATTC）匯總分析了6項(xiàng)阿司匹林一級預(yù)防的大型臨床試驗(yàn)，對95 456例10年心血管疾病低風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行了平均6.9年的隨訪，結(jié)果顯示盡管阿司匹林能降低人群心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，但出血（主要為消化道出血）風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［3］。美國女性健康研究（Women's Health Study，WHS）對27 939例健康女性進(jìn)行了15年的隨訪研究，參與者隨機(jī)接受阿司匹林片（100 mg/次，1次/2 d）或安慰劑治療，計(jì)算阿司匹林降低心血管事件和出血的絕對風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示盡管阿司匹林能降低心血管疾病和結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)，但消化道出血風(fēng)險(xiǎn)抵消了治療的獲益，未能證實(shí)阿司匹林的絕對獲益，對年齡≥65歲女性進(jìn)行亞組分析顯示，盡管出血風(fēng)險(xiǎn)增加，絕對獲益超過了出血的風(fēng)險(xiǎn)［4］。

2016年美國預(yù)防服務(wù)工作組（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）對11項(xiàng)關(guān)于阿司匹林一級預(yù)防的隨機(jī)對照研究進(jìn)行Meta分析，共納入年齡≥40歲患者118 445例，隨訪時(shí)間為3.6～10.1年，結(jié)果顯示阿司匹林≤100 mg/d可降低非致死性心肌梗死事件風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)消化道出血風(fēng)險(xiǎn)增加，盡管心血管疾病高?；颊攉@益更大，但心血管事件死亡率和全因死亡率未降低［5］。

近年來，日本的兩項(xiàng)關(guān)于阿司匹林一級預(yù)防研究［11-12］值得關(guān)注。2014年日本一級預(yù)防研究（Japanese Primary Prevention Project，JPPP） 納 入 了 14 464 例60～85歲〔平均年齡（70.0±6.2）歲〕的日本老年人，至少合并高血壓、血脂異常、糖尿病中的1項(xiàng)危險(xiǎn)因素，將其分為阿司匹林腸溶片100 mg/d組和安慰劑對照組，中位隨訪時(shí)間5年，結(jié)果顯示阿司匹林明顯減少非致死性心肌梗死和短暫性腦缺血發(fā)作事件，而出血事件（主要是顱外出血事件）抵消了獲益，未能減少主要終點(diǎn)事件［11］。2008年日本發(fā)布的小劑量阿司匹林一級預(yù)防2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化事件研究（Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes，JPAD）入選了2 539例30～85歲無動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的糖尿病患者，其中1 262例服用阿司匹林普通劑型81 mg/d或腸溶劑型100 mg/d，隨訪4.4年，與不服用阿司匹林的對照組比較，主要終點(diǎn)事件（心血管事件、腦卒中和外周動(dòng)脈疾病）及出血事件（腦出血和嚴(yán)重消化道出血）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［12］。2017年發(fā)表的JPAD研究，將2008年JPAD研究中的患者進(jìn)一步隨訪至2015年，中位隨訪時(shí)間為10.3年，結(jié)果顯示小劑量阿司匹林不降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，而消化道出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［13］。

近期，瑞典一項(xiàng)全國性大樣本隊(duì)列研究共納入601 527例服用小劑量阿司匹林（75～160 mg/d）的年齡＞40歲（平均年齡73歲）患者，其中46%為一級預(yù)防人群，平均3年的隨訪結(jié)果顯示，規(guī)律服用阿司匹林可明顯降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，停用阿司匹林使心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加30%；其中，二級預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)增加46%，一級預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)增加 28%［14］。

2 阿司匹林一級預(yù)防指南與共識推薦

近年來，基于阿司匹林臨床研究的證據(jù)，國外指南及專家共識對使用阿司匹林一級預(yù)防的推薦趨于保守，建議根據(jù)患者的年齡、心血管疾病的危險(xiǎn)因素等進(jìn)行評估，強(qiáng)調(diào)在獲益超過風(fēng)險(xiǎn)的前提下使用小劑量阿司匹林［15-17］。

2014年，美國食品藥品監(jiān)督管理局對阿司匹林用于心血管疾病一級預(yù)防提出了質(zhì)疑，認(rèn)為基于研究數(shù)據(jù)分析，阿司匹林增加胃腸道出血、顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，在一級預(yù)防中的獲益并不明確，不推薦將阿司匹林常規(guī)用于老年人的一級預(yù)防［18］。美國心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）指南建議對于心肌梗死、缺血性腦卒中高危的人群，在獲得醫(yī)師許可后，可每天使用小劑量阿司匹林［15］。

2016年，USPSTF更新了阿司匹林一級預(yù)防指南，建議進(jìn)行個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)評估，綜合考慮患者個(gè)人主觀意愿，推薦獲益超過風(fēng)險(xiǎn)、心血管疾病高危、既往有胃腸道惡性腫瘤（尤其是結(jié)腸癌）或家族史、個(gè)人愿意堅(jiān)持使用阿司匹林10年以上的患者服用小劑量阿司匹林［16］。并根據(jù)不同年齡及風(fēng)險(xiǎn)特征做出了推薦：（1）50～59歲人群：對于10年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)≥10%、無出血風(fēng)險(xiǎn)增加、預(yù)期壽命≥10年且愿意每天服用小劑量阿司匹林≥10年的人群，推薦使用心血管疾病及結(jié)直腸癌的一級預(yù)防（B級證據(jù)）；（2）60～69歲人群：對于10年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)≥10%、無明顯出血風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期壽命≥10年且愿意每天服用小劑量阿司匹林≥10年的人群可能受益，在潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)中更重視獲益的人群可選擇服用小劑量阿司匹林（C級證據(jù)）；（3）＜50歲或≥70歲人群：目前證據(jù)無法評估阿司匹林用于心血管疾病及結(jié)直腸癌所帶來的獲益及風(fēng)險(xiǎn)，未推薦使用阿司匹林用于一級預(yù)防［16］。

2016年更新的歐洲阿司匹林一級預(yù)防指南強(qiáng)調(diào)因抗血小板治療增加大出血風(fēng)險(xiǎn)，不推薦無心血管疾病的個(gè)體（Ⅲ類推薦，B級證據(jù)）、無心血管疾病的糖尿病患者（Ⅲ類推薦，A級證據(jù)）服用阿司匹林［17］。

《阿司匹林在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用：中國專家共識（2016）》［2］比歐美近年的推薦［15，17］更為積極，建議下列6類人群服用阿司匹林（75～100 mg/d）進(jìn)行動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的一級預(yù)防：（1）高脂血癥患者總膽固醇≥7.2 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇≥4.9 mmol/L，年齡≥55歲（Ⅱa類推薦，B級證據(jù)）；（2）10年ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)≥10%；（3）糖尿病患者，年齡≥50歲，伴有至少1項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素：早發(fā)心血管疾病家族史（發(fā)病年齡：男性＜55歲、女性＜65歲）、高血壓、吸煙、血脂異常（總膽固醇≥5.2 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇≥3.4 mmol/L或高密度脂蛋白膽固醇＜1.04 mmol/L）或蛋白尿（尿清蛋白/肌酐比值≥30 mg/g）（Ⅱa類推薦，C級證據(jù)）；（4）高血壓患者，血壓控制良好〔＜150/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕，伴有以下3項(xiàng)危險(xiǎn)因素中的至少2項(xiàng)：年齡（男性≥45歲或女性≥55歲）、吸煙、高密度脂蛋白膽固醇＜1.04 mmol/L（Ⅱa類推薦，B級證據(jù)）；（5）慢性腎臟疾病患者，估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）為30～45 ml·min-1·（1.73 m2）-1（Ⅱb類推薦，C級證據(jù)）；（6）不符合以上條件者，同時(shí)具備以下5項(xiàng)危險(xiǎn)因素中的至少4項(xiàng)：年齡（男性≥45歲或女性≥55歲）、吸煙、早發(fā)心血管疾病家族史、肥胖〔體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2〕、血脂異常（Ⅱa類推薦，C級證據(jù)）。筆者認(rèn)為，本共識推薦阿司匹林75～100 mg/d的劑量并非基于中國人群證據(jù)，建議慎重選擇阿司匹林的適用人群、劑量并監(jiān)測出血的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在獲益超過出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下服用小劑量阿司匹林。

3 老年人使用阿司匹林一級預(yù)防的相關(guān)問題

老年人各臟器功能衰退，胃腸道黏膜防御能力下降，機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，對藥物的耐受性較差，容易出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)。隨著年齡增長，阿司匹林相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)增加［7］。此外，老年人?；级喾N疾病，臨床用藥情況更復(fù)雜，容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，尤應(yīng)加強(qiáng)評估和監(jiān)測。

應(yīng)根據(jù)患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)、心血管疾病的危險(xiǎn)因素、合并癥及聯(lián)合用藥等決定是否使用阿司匹林。對于需使用阿司匹林一級預(yù)防的個(gè)體，應(yīng)進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評估并根除幽門螺桿菌［19-20］，對于既往有消化道潰瘍或出血病史、合用其他抗栓藥物、糖皮質(zhì)激素等消化道高出血風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，建議聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或H2受體拮抗劑?？崭狗冒⑺酒チ挚赡芸s短胃內(nèi)停留時(shí)間，有助于減少對胃黏膜的損傷。對于胃排空慢的患者，建議空腹服用腸溶阿司匹林。在服用阿司匹林期間，應(yīng)關(guān)注消化道出血、皮膚瘀斑等不良反應(yīng)，以期在獲得良好療效的同時(shí)降低出血等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。此外，對于長期服用阿司匹林的個(gè)體，無特殊理由不應(yīng)停用阿司匹林［14，20］。

4 老年人使用阿司匹林的探索性研究

目前，我國關(guān)于使用阿司匹林的劑量、療效及安全性的研究較少。馮雪茹等［21］研究顯示，老年患者因出血或消化道不良反應(yīng)，將腸溶阿司匹林100 mg/d改為40 mg/d，在明顯降低血小板聚集率的同時(shí)，消化道出血等不良反應(yīng)明顯減少。近期18家醫(yī)院進(jìn)行的1 194例老年患者的短期研究顯示，與阿司匹林腸溶片100 mg/d比較，阿司匹林腸溶緩釋片50、100 mg/d在有效降低血小板聚集率的同時(shí)，減少了消化道出血等不良反應(yīng)［22］。

綜上所述，應(yīng)根據(jù)患者心血管疾病的危險(xiǎn)因素、聯(lián)合用藥、出血風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)行綜合評估，對于心血管疾病的高危個(gè)體，在獲益超過風(fēng)險(xiǎn)的前提下，合理選擇使用小劑量阿司匹林用于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的一級預(yù)防。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

在分析綜述主題的基礎(chǔ)上確定概念單元，確定邏 輯 關(guān) 系 后， 以“aspirin；primary prevention；cardiovascular disease”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(tái)、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2018年1月，納入臨床研究、指南、專家共識和綜述，排除質(zhì)量較差、作者信息不全、出版時(shí)間久遠(yuǎn)的文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：耿慧進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集與整理，撰寫論文；劉梅林進(jìn)行文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)，修訂論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。