膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)膀胱癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第十一位，在男性中排名第七位[1]。按腫瘤浸潤深度，膀胱癌分為非肌層浸潤性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）和肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC），二者的治療與預(yù)后存在差別。NMIBC約占膀胱癌的75%[2]，首選的治療方式是經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT），術(shù)后5年復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率分別為30%～80%和1%～45%[3]，NMIBC術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率影響著患者的預(yù)后。對于MIBC，根治性膀胱切除術(shù)（radical cystectomy，RC）同時行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)是其標(biāo)準(zhǔn)治療[4]，但RC術(shù)后生存率近30年未得到提高[5]，術(shù)后5年生存率為26%～64%[6]。膀胱癌較差的生存結(jié)局促使研究者開展術(shù)前危險分層的研究，旨在找到有效的預(yù)測方法，進(jìn)而針對不同風(fēng)險的患者制定正確的治療方案及隨訪策略，是改善腫瘤患者預(yù)后的關(guān)鍵。

1863年，德國病理學(xué)家Rudolf Vichow在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞，提出了腫瘤在炎癥部位發(fā)生的假說[7]。炎癥與腫瘤的關(guān)系逐漸成為人們研究的熱點，腫瘤的相關(guān)炎性細(xì)胞分泌的一系列炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等，引起氧化應(yīng)激損傷及腫瘤微環(huán)境的改變，對腫瘤的侵襲或轉(zhuǎn)移起到重要作用[8]。這種腫瘤與炎癥反應(yīng)之間的聯(lián)系可通過外周血液指標(biāo)反映出來，如中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）?，F(xiàn)已證明，NLR等是多種腫瘤的獨立預(yù)后因素[9-11]。作為一種與全身炎癥反應(yīng)關(guān)系密切的腫瘤，膀胱癌與血液炎癥指標(biāo)的相關(guān)研究呈增加趨勢。本文就近年來外周血相關(guān)指標(biāo)在膀胱癌中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 NLR與膀胱癌的相關(guān)研究

許多腫瘤晚期患者會出現(xiàn)白細(xì)胞水平的改變，具體表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞的升高和淋巴細(xì)胞的減少[12]。中性粒細(xì)胞是機(jī)體外周血數(shù)量最多的白細(xì)胞，浸潤在腫瘤微環(huán)境中的中性粒細(xì)胞通過釋放多種細(xì)胞因子對腫瘤的增殖和遷移起到重要作用，如通過釋放血管內(nèi)皮生長因子促進(jìn)腫瘤微血管的生成[13]。淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要成員，淋巴細(xì)胞減少則反映出患者免疫低下，抗腫瘤能力減低。一些研究證實，中性粒細(xì)胞出現(xiàn)在腫瘤基質(zhì)中往往提示預(yù)后不良，而淋巴細(xì)胞在腫瘤周圍的浸潤則與腫瘤的預(yù)后改善相關(guān)[14]。與單一的中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞計數(shù)相比，NLR代表了腫瘤炎癥反應(yīng)與機(jī)體抗炎癥反應(yīng)的平衡狀態(tài)。由于其檢測方便、廉價，許多研究試圖將其應(yīng)用于輔助指導(dǎo)膀胱癌的預(yù)后。

D’Andrea等[15]最近的研究回顧分析918例行TURBT的NMIBC患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR越高，患者臨床結(jié)局越差，特別是高危NMIBC患者，NLR可以預(yù)測患者無復(fù)發(fā)生存期（recurrence free survival，RFS)）和無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS），并且識別出膀胱內(nèi)卡介苗灌注治療可能失敗的患者。在此之前，Mano等[16]亦證實術(shù)前NLR水平是NMIBC患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展的獨立預(yù)測因素，此外高NLR值與男性、T1期腫瘤、高級別腫瘤具有相關(guān)性。2016年韓國學(xué)者的研究顯示，術(shù)前NLR水平是原發(fā)NMIBC患者總生存期（overall survival，OS）和腫瘤特異性生存期（cancer-specific survival，CSS）的獨立預(yù)測因子[17]。日本學(xué)者將研究對象設(shè)定為具有吸煙史的膀胱癌患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR水平是該類患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展的獨立危險因素（無論是當(dāng)前吸煙還是既往吸煙），而對于261例非吸煙患者而言，NLR水平與腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展并無相關(guān)性[18]。在NMIBC中，高級別T1期膀胱尿路上皮癌具有高復(fù)發(fā)率、高進(jìn)展率的特點，秦川等[19]回顧分析307例高級別T1期膀胱癌患者的資料，發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR是影響患者術(shù)后生存時間的獨立危險因素，高NLR的膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率更高。

關(guān)于NLR與MIBC患者預(yù)后之間的相關(guān)性，美國梅奧診所的泌尿外科團(tuán)隊曾做過大樣本的臨床研究，回顧分析899例RC術(shù)后膀胱癌患者的臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)較高的術(shù)前NLR值預(yù)示著術(shù)后病理出現(xiàn)膀胱外浸潤[OR（odds ratio）：1.07；P=0.03）]和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（OR：1.09；P=0.02）的風(fēng)險顯著增加；而將NLR=2.7作為截點，單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前NLR≥2.7組患者10年CSS明顯低于NLR＜2.7組（P＜0.001）；多變量分析結(jié)果顯示，術(shù)前NLR水平升高與腫瘤復(fù)發(fā)[HR（hazard ratio）:1.04，P=0.02]、死于膀胱癌（HR:1.04，P=0.01）以及各種死因（HR:1.03，P=0.01）的風(fēng)險增加相關(guān)[20]。一項日本的研究顯示，術(shù)前 NLR 水平與 RFS （HR：2.61，P=0.023），CSS（HR：2.58，P=0.08）及 OS（HR：2.77，P=0.004）具有相關(guān)性，68例無復(fù)發(fā)患者的NLR在隨訪過程中保持低水平，而其余42例復(fù)發(fā)患者的NLR在復(fù)發(fā)前最后一次隨訪中顯著增加，揭示NLR對腫瘤復(fù)發(fā)具有潛在提示作用[21]。另一項來自日本的研究同樣證明術(shù)前NLR能夠預(yù)測MIBC患者的預(yù)后，此外與低級別、非肌層浸潤膀胱癌相比，高級別、肌層浸潤的膀胱癌組織中CD8+淋巴細(xì)胞明顯降低，表明CD8+淋巴細(xì)胞可能與腫瘤病理級別和分期相關(guān)[22]。韓國的研究同樣提示術(shù)前NLR越高的患者出現(xiàn)更高病理分期、分級及淋巴管浸潤的概率越大，與其他研究不同的是，作者發(fā)現(xiàn)與具有較低NLR的患者相比，具有較高NLR的患者RC術(shù)后基線及1年的生存結(jié)局更差，但術(shù)后2年及以后生存無差異，提示在評估RC治療的膀胱癌患者的預(yù)后時應(yīng)考慮NLR的動態(tài)觀察[23]。

目前的研究表明，對于MIBC患者新輔助化療可以明顯提高腫瘤完全反應(yīng)率及延長患者總生存期[24]。但對于新輔助化療無反應(yīng)的患者而言，副作用遠(yuǎn)大于收益，因此需要尋找一個標(biāo)記物來評估MIBC對新輔助化療的反應(yīng)。一項來自荷蘭的研究表明，較高的dNLR[derived NLR，計算方法：中性粒細(xì)胞計數(shù)/（白細(xì)胞總數(shù)-中性粒細(xì)胞計數(shù)）]與以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療的無反應(yīng)率相關(guān)（OR：2.70，95%CI:1.15-6.38，P=0.02），但矯正淋巴結(jié)陽性及臨床分期后，二者并無相關(guān)性，具有較高dNLR的患者PFS和OS均較短，但無顯著性差異[25]。另一項研究顯示，NLR可以預(yù)測新輔助化療患者RC術(shù)后病理反應(yīng)率，以NLR=2.26為閾值時可以更好地預(yù)測CSS和OS[26]。而后，該團(tuán)隊將研究對象設(shè)定為具有鱗狀細(xì)胞特征的膀胱尿路上皮癌患者，發(fā)現(xiàn)較低的NLR可以提高該類患者4倍的生存期，并提高其對新輔助化療的反應(yīng)率[27]。以色列的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，對新輔助化療有反應(yīng)的患者其淋巴細(xì)胞計數(shù)明顯高于無反應(yīng)患者（P=0.003），換言之，化療前患者淋巴細(xì)胞計數(shù)越高，術(shù)后獲得病理完全緩解的可能就越大，提示免疫系統(tǒng)的應(yīng)答可能會影響化療敏感性[28]。NLR與新輔助化療病理緩解率的相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究，未來這些研究結(jié)果或可與已確定的預(yù)測因子相結(jié)合，提供一種簡便、廉價的方法來改善MIBC新輔助化療反應(yīng)率的預(yù)測模型。

綜上所述，術(shù)前NLR值對評估膀胱癌患者預(yù)后具有指導(dǎo)價值。與低水平NLR患者相比，較高NLR水平的膀胱癌患者（包括NMIBC和MIBC）預(yù)后較差，術(shù)后腫瘤病理分期和分級也更高，也更容易從新輔助化療中受益。

2 淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（lymphocyte-tomonocyte ratio， LMR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio， PLR）與膀胱癌的相關(guān)研究

免疫系統(tǒng)在腫瘤中扮演重要角色，它既能破壞腫瘤細(xì)胞，又能幫助建立腫瘤微環(huán)境以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。單核細(xì)胞也是一種重要的免疫細(xì)胞，它們被招募到腫瘤組織中，通過局部免疫抑制及血管生成作用促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[29]。血小板是由骨髓中的巨核細(xì)胞分化而來，據(jù)報道惡性腫瘤患者常伴有血小板增多[30]。最近的發(fā)現(xiàn)表明，活化的血小板是腫瘤血管穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可以阻止腫瘤出血[31]。故腫瘤患者表現(xiàn)為LMR降低，PLR升高，二者與腫瘤患者預(yù)后之間的關(guān)系已在其他腫瘤中得到驗證[32-33]。

Temraz等[34]的研究顯示，LMR較低的膀胱尿路上皮癌患者具有更差的OS及因復(fù)發(fā)再次治療的時間（time to recurrence，TTR），但該研究納入病例較少，且未排除可能存在急性炎癥反應(yīng)等影響血細(xì)胞計數(shù)的因素。另一項納入124例RC術(shù)后的膀胱癌患者的研究顯示，相比NLR、PLR，LMR是膀胱癌患者行根治性膀胱切除術(shù)后更好的獨立預(yù)后因素[35]。日本學(xué)者回顧分析188例RC術(shù)后患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，相比于高LMR組，低LMR組患者5年OS明顯更差，多因素分析證實LMR是患者OS的獨立預(yù)測因子，作者將術(shù)前LMR與腫瘤病理分期、淋巴結(jié)分期及切緣狀態(tài)納入到新的危險分層中，可以有效地預(yù)測RC術(shù)后膀胱癌患者的OS[36]。D’Andrea等組織了一項大型的多中心研究，以進(jìn)一步證實LMR與NLR在RC術(shù)后的膀胱癌患者中的預(yù)后價值[37]，結(jié)果顯示LMR與NLR均能獨立預(yù)測患者RFS、CSS及OS，此外，LMR≤3.5與NLR＞2.7的患者分別有20%和90%的RC后出現(xiàn)淋巴結(jié)受累的風(fēng)險，作者建議將LMR和NLR納入到膀胱癌風(fēng)險預(yù)測模型中，以協(xié)助進(jìn)行術(shù)前危險分層及臨床決策。目前暫無PLR與膀胱癌預(yù)后之間關(guān)系的研究，2013年國內(nèi)一項研究表明，在上尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）中，術(shù)前 PLR 是判斷非器官局限性腫瘤的潛在因素，高PLR組更易發(fā)生器官非局限性腫瘤[38]。

3 血清 C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、纖維蛋白原與膀胱癌的相關(guān)研究

CRP是一種反映機(jī)體組織損傷的急性期產(chǎn)物，通過與外來病原體及受損細(xì)胞結(jié)合等方式，在宿主防御和凋亡細(xì)胞清除中有重要作用，腫瘤患者血清CRP水平升高可能是繼發(fā)于腫瘤組織損傷或壞死的一種反應(yīng)。在腫瘤微環(huán)境中，炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，尤其是IL-6，隨血液循環(huán)到達(dá)肝臟，誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生CRP，CRP又通過血液循環(huán)到達(dá)腫瘤組織而發(fā)揮作用[39]。纖維蛋白原產(chǎn)生于肝臟，也是一種急性期反應(yīng)蛋白，在機(jī)體凝血過程中發(fā)揮重要作用。腫瘤患者常常伴有凝血功能異常，可能與腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致纖維蛋白原合成增加有關(guān)[40]；此外，纖維蛋白原能幫助瘤細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮或血小板上，通過血流協(xié)助腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移[41]。

Shrotriya等[42]系統(tǒng)回顧了關(guān)于CRP與人實體腫瘤預(yù)后關(guān)系的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)約90%的文獻(xiàn)顯示原發(fā)實體腫瘤患者CRP越高，死亡率越高，特別是在胃腸道和腎臟惡性腫瘤中；在其他實體腫瘤中，包括膀胱腫瘤，CRP也能提示腫瘤預(yù)后；此外，CRP亦能預(yù)測治療反應(yīng)及腫瘤復(fù)發(fā)。Huang等[43]和Saito等[44]的綜述均指出，泌尿系惡性腫瘤(包括腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌和前列腺癌)患者升高的CRP水平與更短的生存期相關(guān)。Gakis等[45]研究發(fā)現(xiàn)CRP、腫瘤T分期、淋巴結(jié)密度和切緣狀態(tài)是RC患者CSS的獨立預(yù)測因素，將其納入到預(yù)后評估模型中可以很好地預(yù)測CSS。日本學(xué)者通過回顧分析88例接受放化療的MIBC患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，治療前CRP水平與CSS相關(guān)，且接受放化療后CRP不能恢復(fù)正常水平的患者預(yù)后更差[46]。對于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的膀胱尿路上皮癌患者，化療前CRP水平同樣與預(yù)后相關(guān)，CRP水平高者預(yù)后較差[47]。關(guān)于纖維蛋白原與膀胱癌預(yù)后的研究非常少，國內(nèi)學(xué)者曾報道纖維蛋白原＞3.17 g/L的Ta-T1期膀胱癌患者有58%的可能被術(shù)后證實腫瘤為浸潤性，若將纖維蛋白原與NLR聯(lián)合用于鑒別NMIBC與MIBC，則敏感度為86%，特異度為42%，此研究未涉及纖維蛋白原與膀胱癌預(yù)后的相關(guān)性[48]。

4 白蛋白（albumin，ALB）與膀胱癌的相關(guān)研究

ALB由肝臟合成，半衰期為19～21 d，屬于非急性時相蛋白，在維持血液膠體滲透壓、體內(nèi)代謝物質(zhì)轉(zhuǎn)運等方面起著重要作用。ALB水平反映了機(jī)體營養(yǎng)狀況，與圍術(shù)期出現(xiàn)不良結(jié)局相關(guān)[49-50]。Gibbs等[51]分析了超過54 000例非心臟手術(shù)的案例，發(fā)現(xiàn)ALB≥4.6 g/dL的患者30 d內(nèi)死亡率僅為1%，而ALB≤2.1 g/dL的患者30 d內(nèi)死亡率高達(dá)28%。

大樣本回顧性分析顯示，對于行RC的患者，較低的ALB水平與腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和OS相關(guān)，該指標(biāo)對RC術(shù)后患者預(yù)后的評價具有指導(dǎo)意義[52]。Lambert等[53]發(fā)現(xiàn)較低的術(shù)前 ALB 水平（＜3.5 g/dL）能夠使總死亡風(fēng)險增加2倍，腫瘤特異性死亡風(fēng)險增加1.5倍，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率也會增加。香港學(xué)者回顧117例患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)年齡、腫瘤分期及術(shù)前白蛋白水平均為RC術(shù)后的存活預(yù)測因子[54]。球蛋白與機(jī)體免疫相關(guān)，ALB降低、球蛋白升高反映了機(jī)體慢性炎癥[55]。Liu等[56]研究了ALB與球蛋白比值（albumin-globulin ratio，AGR）對于膀胱尿路上皮癌患者RC術(shù)后的預(yù)后價值，發(fā)現(xiàn)AGR與RFS和CSS相關(guān)，此外即便ALB水平正常（＞40 g/L），但球蛋白升高導(dǎo)致AGR下降，該類患者的預(yù)后較差。

5 結(jié)語

綜上，近年大量關(guān)于上述指標(biāo)在膀胱癌患者復(fù)發(fā)與進(jìn)展、生存結(jié)局、判斷療效等方面的研究得到了相對一致的結(jié)論。值得注意的是，這些指標(biāo)并非特異性，其檢測受多種因素影響，且各研究所報道的臨界值并不統(tǒng)一。但各類腫瘤在發(fā)生、發(fā)展上存在共性，這些指標(biāo)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)系及其中的機(jī)制仍需進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究，這些指標(biāo)與膀胱癌預(yù)后等方面的相關(guān)性也需要多中心、大規(guī)模的臨床研究來驗證。外周血相關(guān)指標(biāo)多是腫瘤患者術(shù)前的常規(guī)檢查，通過檢測這些指標(biāo)，并聯(lián)合其他臨床病理、分子與遺傳等相關(guān)因素，有望建立可靠的疾病預(yù)后模型，對腫瘤患者的預(yù)后生存做出參考性的評估，從而為制定臨床決策提供指導(dǎo)與建議。