范嘉偉 綜述 王佳舟，胡偉剛 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

近年來，隨著計(jì)算機(jī)及加速器技術(shù)的迅猛發(fā)展，逆向調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）技術(shù)在保證靶區(qū)接收足夠照射劑量的同時(shí)極大地降低了正常組織的受照劑量。作為新興技術(shù)，自動(dòng)計(jì)劃技術(shù)能夠提高IMRT計(jì)劃的質(zhì)量和效率，已獲得國(guó)內(nèi)外研究者的重視。自動(dòng)計(jì)劃技術(shù)是指通過某種自動(dòng)化的算法或手段生成臨床可接受的IMRT計(jì)劃的技術(shù)。本研究將通過回顧近年來的文獻(xiàn)，就國(guó)內(nèi)外在該領(lǐng)域的研究進(jìn)展做一綜述。

1 放射治療自動(dòng)計(jì)劃研究的臨床意義

優(yōu)質(zhì)的IMRT計(jì)劃需要專用的治療計(jì)劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS），也需要熟悉該系統(tǒng)的計(jì)劃設(shè)計(jì)者不斷嘗試和反復(fù)修改(trial and error)。不同的計(jì)劃設(shè)計(jì)者由于自身的經(jīng)驗(yàn)、目標(biāo)函數(shù)的設(shè)置等諸多方面存在差異，對(duì)同一患者可能設(shè)計(jì)出完全不同的IMRT計(jì)劃。與此同時(shí)，不同的放療中心有不同的IMRT計(jì)劃質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，大型學(xué)術(shù)中心與小型臨床單位在同一患者的計(jì)劃質(zhì)量上有較大的差異。一項(xiàng)與胰腺癌放療相關(guān)的回顧性研究指出，在治療計(jì)劃有偏差的患者中，有45%的患者會(huì)引發(fā)3級(jí)以上的胃腸不良反應(yīng)，而沒有偏差的只有18%。頭頸癌放療的回顧性研究指出，在靶區(qū)覆蓋率有偏差的患者中，50%的患者會(huì)局部復(fù)發(fā)，而治療計(jì)劃達(dá)標(biāo)的患者中局部復(fù)發(fā)只占6%［1-2］。使用IMRT自動(dòng)計(jì)劃，可以確保不同放療中心在計(jì)劃質(zhì)量上處于相似的水平，保證患者得到安全高效的放射治療。

2 自動(dòng)計(jì)劃研究的最新進(jìn)展

放射治療中，除了要求靶區(qū)接受到足夠的處方劑量，其周邊危及器官（organs at risk，OAR）的受照劑量也是影響患者療效與生活質(zhì)量的重要因素。現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道及商業(yè)化的自動(dòng)計(jì)劃算法主要包括以下幾類：① 通過預(yù)測(cè)劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）達(dá)到自動(dòng)計(jì)劃的目的；② 預(yù)測(cè)患者的三維劑量分布并用于自動(dòng)計(jì)劃；③ 使用自動(dòng)化腳本模擬計(jì)劃設(shè)計(jì)者的試錯(cuò)過程。

2.1 基于DVH預(yù)測(cè)的自動(dòng)計(jì)劃算法

基于DVH預(yù)測(cè)的自動(dòng)計(jì)劃算法大致可以歸為以下幾種類型：基于數(shù)據(jù)庫(kù)方法的算法，基于回歸模型的自動(dòng)計(jì)劃算法，基于特定數(shù)學(xué)框架的自動(dòng)計(jì)劃算法，基于核密度估計(jì)方法的自助計(jì)劃算法。

2.1.1 基于數(shù)據(jù)庫(kù)方法的算法

這類自動(dòng)計(jì)劃算法的相關(guān)文獻(xiàn)中，普遍引入了重疊體積直方圖（overlap volume histogram，OVH）來描述靶區(qū)與危及器官的相對(duì)位置。OVH描述了靶區(qū)和正常組織在空間位置上的關(guān)系，具體做法是將靶區(qū)進(jìn)行外擴(kuò)和內(nèi)縮，計(jì)算其與OAR的重疊體積占危及器官總體積的比例，并建立外擴(kuò)和內(nèi)縮的數(shù)值與重疊比例的函數(shù)關(guān)系。Wu等［3］在頭頸部腫瘤的自動(dòng)計(jì)劃研究中，首先建立了該腫瘤的優(yōu)質(zhì)計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)，通過比較新患者與數(shù)據(jù)庫(kù)中患者的OVH信息，找尋到數(shù)據(jù)庫(kù)中與新患者具有相似解剖結(jié)構(gòu)的患者，并以該患者的計(jì)劃作為參考，指導(dǎo)新患者治療計(jì)劃的設(shè)計(jì)。他們對(duì)32例頭頸部腫瘤患者的64條腮腺的DVH采用上述方法分析，結(jié)果顯示來自13例患者的17條腮腺的DVH在D50（DVH曲線上50%體積處所對(duì)應(yīng)的劑量數(shù)值）處有明顯優(yōu)化降低的可能。因此，對(duì)這13例患者重新設(shè)計(jì)治療計(jì)劃時(shí)，將優(yōu)化的重點(diǎn)放在降低腮腺的D50上，最終治療計(jì)劃的D50平均降低了6.6 Gy。任信信等［4］采用數(shù)據(jù)庫(kù)方法對(duì)立體定向放療計(jì)劃進(jìn)行研究，結(jié)果顯示該方法能實(shí)現(xiàn)復(fù)雜計(jì)劃的自動(dòng)優(yōu)化，顯著減少計(jì)劃制定時(shí)間。

Wu等［5］運(yùn)用上述基于OVH的數(shù)據(jù)庫(kù)方法，以頭頸部腫瘤為例研究了IMRT計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)是否可以指導(dǎo)容積調(diào)強(qiáng)放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）計(jì)劃的設(shè)計(jì)。研究結(jié)果表明，在IMRT計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)的指導(dǎo)下，VMAT計(jì)劃中脊髓、腦干的D0.1mL劑量分別降低了3.7和4.9 Gy；喉的V50體積下降了5.3%；耳的平均劑量下降了4.4 Gy；而靶區(qū)的劑量與覆蓋率基本保持不變。由此可見，數(shù)據(jù)庫(kù)方法不僅可以指導(dǎo)同一放療技術(shù)的計(jì)劃設(shè)計(jì)，而且對(duì)不同放療技術(shù)的計(jì)劃也具有一定的指導(dǎo)意義。但是該方法假定了DVH上的某一點(diǎn)只與OVH上相同的點(diǎn)存在聯(lián)系，通過查表的方法獲得預(yù)測(cè)值，模型過于簡(jiǎn)單。

2.1.2 基于回歸模型的自動(dòng)計(jì)劃算法

該算法的核心是使用主成分分析（principal component analysis，PCA）和回歸模型。主成分分析是一種統(tǒng)計(jì)分析方法，該方法通過正交變換將一組存在相關(guān)性的變量轉(zhuǎn)換為一組線性不相關(guān)的變量，轉(zhuǎn)換后的這組變量稱為主成分［6］，其主要作用是對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行降維，具體來說就是將DVH和OVH曲線的數(shù)據(jù)壓縮為2～3個(gè)參數(shù)進(jìn)行描述。Zhu等［7］在前列腺癌的自動(dòng)計(jì)劃研究中，首先建立由198例患者組成的優(yōu)質(zhì)計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)，運(yùn)用PCA方法確定危及器官的DVH和OVH的主成分，同時(shí)運(yùn)用支持向量回歸（support vector regression，SVR）方法建立了DVH與OVH主成分之間的數(shù)學(xué)模型，該模型結(jié)合新患者的OVH，經(jīng)過計(jì)算就可以預(yù)測(cè)出新患者的DVH。

在頭頸部放射治療過程中，有些靶區(qū)與單側(cè)腮腺存在較大交疊，在保證靶區(qū)覆蓋率的前提下無(wú)法保證兩側(cè)腮腺都接受較低的劑量，因此如何盡可能地降低對(duì)側(cè)腮腺的劑量成為計(jì)劃設(shè)計(jì)的重點(diǎn)。Yuan等［8］挑選了68例頭頸部腫瘤患者，其中35例靶區(qū)與單側(cè)腮腺有較大交疊，其余33例則沒有。他們對(duì)上述兩種情形分別建立了腮腺劑量與解剖結(jié)構(gòu)之間的數(shù)學(xué)模型（單側(cè)腮腺和雙側(cè)腮腺模型）。對(duì)于新患者，他們首先使用接受者操作特性曲線分析該患者應(yīng)該使用何種模型，然后根據(jù)其解剖結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)腮腺劑量。最終的預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，雙側(cè)腮腺模型對(duì)于腮腺與靶區(qū)沒有交疊的患者，給出的腮腺平均值的預(yù)測(cè)結(jié)果與真實(shí)值的誤差低于0.34 Gy。對(duì)于腮腺與靶區(qū)有交疊的患者，雙側(cè)腮腺模型預(yù)測(cè)結(jié)果與真實(shí)值的誤差高于7.8 Gy，而單側(cè)腮腺模型的預(yù)測(cè)誤差則低于2.2 Gy。以上結(jié)果說明對(duì)應(yīng)于腮腺與靶區(qū)的不同相對(duì)位置，采用合適的數(shù)學(xué)模型，可以給出更加精確的預(yù)測(cè)結(jié)果。Lian等［9］比較了兩組反映OAR受照劑量與解剖結(jié)構(gòu)關(guān)系的數(shù)學(xué)模型之間的相互關(guān)聯(lián)，兩組模型分別來自于不同的放療技術(shù)螺旋斷層放療［Tomo治療系統(tǒng)（tomotherapy system，Tomo）和IMRT］和不同的放療中心建立的優(yōu)質(zhì)計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(kù)。研究結(jié)果表明，喉與腦干的平均劑量、腦干的D2劑量分別可以再降低10.5%、12.8%和20.4%。在預(yù)測(cè)結(jié)果的指導(dǎo)下，對(duì)6例患者重新進(jìn)行Tomo計(jì)劃的設(shè)計(jì)，結(jié)果顯示上述危及器官的劑量均得到了降低。目前已有大量相關(guān)應(yīng)用的報(bào)道［10- 11］。

2.1.3 基于特定數(shù)學(xué)框架的自動(dòng)計(jì)劃算法

Moore等［12］從42例頭頸部腫瘤和前列腺癌的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，OAR的OVH與其平均劑量之間的關(guān)系可以用經(jīng)驗(yàn)公式來表達(dá)。他們將此公式以腳本的形式嵌入到治療計(jì)劃設(shè)計(jì)系統(tǒng)Pinnacle［13］中，引導(dǎo)計(jì)劃設(shè)計(jì)者不斷優(yōu)化治療計(jì)劃直到危及器官平均劑量的真實(shí)值與預(yù)測(cè)值的差別維持在很小的范圍內(nèi)。他們運(yùn)用參量e=［(平均劑量-預(yù)測(cè)劑量)/預(yù)測(cè)劑量］定量的表征該經(jīng)驗(yàn)公式在提升治療計(jì)劃質(zhì)量方面的貢獻(xiàn)，e值越小說明貢獻(xiàn)越大。結(jié)果顯示，使用該經(jīng)驗(yàn)公式之后，腮腺和直腸的平均劑量均得到優(yōu)化，分別從之前的e=0.28±0.24提升為e=0.13±0.10，e=0.28±0.20提升為e=0.07± 0.15。Appenzoller等［14］通過使用特定函數(shù)擬合參數(shù)分布的方法達(dá)到預(yù)測(cè)OAR的DVH的目的。他們首先將OAR分為多個(gè)子區(qū)域，每個(gè)子區(qū)域中的三維像素距靶區(qū)表面的最近距離都在相同的范圍內(nèi)。然后用3個(gè)參數(shù)的skewnormal函數(shù)擬合每個(gè)子區(qū)域中的劑量分布，擬合得到的結(jié)果反映了所有子區(qū)域中的3個(gè)參數(shù)的值隨最近距離的變化關(guān)系，該變化關(guān)系可以用多項(xiàng)式來描述并可以作為DVH的預(yù)測(cè)模型。他們對(duì)20例前列腺癌和24例頭頸部腫瘤采用上述方法進(jìn)行研究，并且定義殘差和（restricted sums of residuals，RSR) 作為檢驗(yàn)?zāi)Ｐ皖A(yù)測(cè)效果的標(biāo)準(zhǔn)，RSR值越小說明模型預(yù)測(cè)越準(zhǔn)確。研究結(jié)果表明，直腸、膀胱和腮腺的RSR值分別為0.003±0.037、-0.008±0.037和-0.003±0.060。近似等于0的RSR值反映了基于該數(shù)學(xué)框架的DVH預(yù)測(cè)模型完全符合臨床應(yīng)用的要求，其預(yù)測(cè)的結(jié)果可以作為計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)的參考。

2.1.4 基于核密度估計(jì)方法的自動(dòng)計(jì)劃算法

核密度估計(jì)是統(tǒng)計(jì)學(xué)中用來估計(jì)未知分布的一種非參數(shù)估計(jì)方法。簡(jiǎn)單地說，核密度估計(jì)為數(shù)據(jù)集中的每一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)定義了一個(gè)核函數(shù)，然后將這些核函數(shù)相加就得到了一個(gè)描述該數(shù)據(jù)集的連續(xù)分布［15］。高斯函數(shù)作為一種常見的核函數(shù)，在核密度估計(jì)中應(yīng)用較為廣泛。Skarpman等［16］利用DVH的概率詮釋，將DVH曲線上各個(gè)點(diǎn)的縱坐標(biāo)定義為劑量高于某值的概率，通過預(yù)測(cè)劑量分布的概率密度達(dá)到預(yù)測(cè)DVH的目的。該方法將OAR每個(gè)三維像素的劑量、其與靶區(qū)表面的最近距離作為建模對(duì)象，運(yùn)用核密度估計(jì)方法得到一定距離處劑量分布的條件概率密度并將其作為預(yù)測(cè)模型。該方法的預(yù)測(cè)結(jié)果與真實(shí)值符合較好，完全滿足了臨床應(yīng)用的要求。該算法的優(yōu)點(diǎn)是完全基于統(tǒng)計(jì)學(xué)中一些非?；镜募僭O(shè)，與其他三個(gè)算法相比，該算法的前提假設(shè)最簡(jiǎn)單。但是目前還沒有該方法在臨床上應(yīng)用的相關(guān)報(bào)告。

2.2 預(yù)測(cè)三維劑量分布并用于自動(dòng)計(jì)劃

DVH在計(jì)算過程中去掉了劑量分布的空間信息，所以無(wú)法體現(xiàn)劑量在空間上的分布。與預(yù)測(cè)DVH的算法相比，直接預(yù)測(cè)三維劑量分布的算法具有顯著優(yōu)勢(shì)，可為臨床上合理調(diào)整等劑量線的分布提供參考。但是由于三維劑量分布的預(yù)測(cè)相對(duì)復(fù)雜，開展的研究較少。

2.2.1 基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的自動(dòng)計(jì)劃算法

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network，ANN）［17］是一種模仿動(dòng)物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)行為特征，進(jìn)行分布式并行信息處理的算法模型。它通過調(diào)整內(nèi)部大量節(jié)點(diǎn)之間相互連接的關(guān)系，達(dá)到處理信息的目的，具有良好的自組織自學(xué)習(xí)能力。

2.2.2 基于光流模型的劑量預(yù)測(cè)算法

光流（optical flow）是一種研究圖像配準(zhǔn)的算法。Liu等［18］在對(duì)15例脊柱立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）計(jì)劃的研究中，首先根據(jù)靶區(qū)與脊髓的相對(duì)位置將15例患者分成5組，在每組中隨機(jī)選出一副劑量分布圖像作為基準(zhǔn)圖像，并使用光流算法將剩余的劑量分布圖與基準(zhǔn)圖像進(jìn)行配準(zhǔn)，然后使用主成分分析得到劑量分布的光流模型；與此類似，主成分分析也可以得到靶區(qū)的形狀模型。結(jié)果表明，基于光流模型的算法可以精確預(yù)測(cè)脊髓的劑量分布。但是該方法只能應(yīng)用于劑量分布比較簡(jiǎn)單的區(qū)域，具有一定的局限性。

2.3 使用自動(dòng)化腳本模擬計(jì)劃設(shè)計(jì)者的試錯(cuò)過程

Ilma等［19］將計(jì)劃設(shè)計(jì)者的人工試錯(cuò)過程轉(zhuǎn)化成自動(dòng)化腳本，從而達(dá)到自動(dòng)計(jì)劃的目的。該自動(dòng)化腳本可以全面地模擬人工計(jì)劃設(shè)計(jì)的每個(gè)步驟，它首先檢測(cè)包括靶區(qū)、OAR等在內(nèi)的所有必需的輪廓是否缺失，然后根據(jù)不同的腫瘤類型自動(dòng)添加所需的輔助輪廓，進(jìn)一步添加好照射野后就可以利用Pinnacle的優(yōu)化算法初步計(jì)算劑量分布，計(jì)算完成后該腳本可以自動(dòng)勾畫出劑量的冷點(diǎn)和熱點(diǎn)區(qū)域，并對(duì)其進(jìn)一步優(yōu)化直到劑量分布符合臨床應(yīng)用的要求。

3 總結(jié)

綜上所述，不同類型的算法可以部分或完全地達(dá)到自動(dòng)計(jì)劃設(shè)計(jì)的目的。但是，現(xiàn)有的大部分算法都是將DVH曲線作為最終的預(yù)測(cè)目標(biāo)，并且不存在一種適用于各種類型腫瘤的通用算法；預(yù)測(cè)三維劑量分布的算法也存在大量的局限，不能對(duì)臨床上十分關(guān)注的OAR的劑量分布做出準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)和自動(dòng)調(diào)整。隨著對(duì)已有算法的深入改進(jìn)，以及新算法的不斷引入，完備可靠的自動(dòng)計(jì)劃算法將為未來的放射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)提供準(zhǔn)確的參考，也為提升計(jì)劃設(shè)計(jì)的質(zhì)量和效率做出貢獻(xiàn)。