陳小斌，陳國慶，喬寵

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 婦產科，遼寧 沈陽 110003）

在妊娠早期，人類細胞滋養(yǎng)細胞（cytotrophoblast，CTB）可以使子宮螺旋動脈發(fā)生重構，擬合并替代血管內皮細胞和部分血管平滑肌，使螺旋小動脈從高排低阻狀態(tài)變成低排高阻狀態(tài)，從而建立有效的母胎循環(huán)系統(tǒng)之間的營養(yǎng)物質交換，維持胎兒的正常發(fā)育。滋養(yǎng)細胞浸潤行為具有嚴格時間上和空間上的限制，受到多種因素的調控，如轉錄因子、蛋白酶、激素、細胞因子以及趨化因子等等。任何因素的調節(jié)失控均會引起滋養(yǎng)細胞浸潤能力的改變，如滋養(yǎng)細胞浸潤過淺時與子癇前期和胎兒生長受限等妊娠期疾病有關，浸潤過度時與滋養(yǎng)細胞腫瘤有關[1]。因此，滋養(yǎng)細胞浸潤的精確調控在成功妊娠過程中尤為重要。本文對近年來轉錄因子對滋養(yǎng)細胞浸潤行為的調控機制作一綜述，為進一步闡明滋養(yǎng)細胞浸潤相關疾病發(fā)病機制提供更多新思路。

1 過氧化物酶體增殖物激活受體

過氧化物酶體增殖物γ（peroxisome proliferatorsactivated receptorγ，PPARγ）是核激素受體超家族的成員之一，是配體依賴的轉錄調節(jié)因子。PPARγ與配體結合激活后，與視黃醇類X受體（retinol X receptor，RXR）形成異二聚體（PPARγ/RXR），PPARγ/RXR再與靶基因啟動子上游的PPAR反應元件（PPRE）結合，調節(jié)靶基因轉錄。

研究發(fā)現(xiàn)，在早孕期胎盤絨毛組織中，PPARγ激動配體可抑制滋養(yǎng)細胞浸潤，PPARγ拮抗配體可促進滋養(yǎng)細胞浸潤。李淑娟等[2]研究發(fā)現(xiàn)PPARγ激動劑（15-d-PGJ2）通過降低金屬蛋白酶2（MMP-2）和金屬蛋白酶9（MMP-9）mRNA和蛋白質的表達，抑制滋養(yǎng)細胞的浸潤。SEGOND等[3]用PPARγ激動劑（羅格列酮）處理后，體外培養(yǎng)的絨毛外滋養(yǎng)細胞中賴氨酰氧化酶（lysine oxidase，LOX），LOXL1和LOXL2 mRNA表達上調，提示LOX，LOXL1和LOXL2是PPARγ的下游靶向蛋白，采用β-氨基丙睛特異性阻斷LOX活性之后，發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)細胞浸潤性增強，提示LOX是絨毛外滋養(yǎng)細胞浸潤的負性調節(jié)因子，PPARγ可能通過作用于LOX影響滋養(yǎng)細胞功能。TACHE等[4]發(fā)現(xiàn)缺氧時，誘導產生的缺氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）和組蛋白脫乙酰酶（histonedeacetylases，HDACs）使PPARγ表達減少；而PPARγ表達減少時會引起胎盤滋養(yǎng)細胞功能障礙。GARNIER等[5]在人類滋養(yǎng)細胞和胎盤外植體研究中發(fā)現(xiàn)羅格列酮能增加內分泌腺源性血管內皮生長因子（endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor，EG-VEGF）分泌，同時能通過調節(jié)前動力蛋白受體2（prokineticin receptor 2，PROKR2）抑制滋養(yǎng)細胞遷移和侵襲。

2 轉錄因子激活蛋白2α

轉錄因子激活蛋白2α（transcription factor activator protein-2α，AP-2α）是一種轉錄過程中特殊序列的DNA結合蛋白，其N端具有脯氨酸和谷氨酰胺的轉錄激活結構，可以與其C端結合形成同源或異源二聚體結構，并通過調控其下游靶基因的表達，在細胞增殖、遷移、侵襲、凋亡及癌變過程中發(fā)揮重要的調節(jié)作用。

研究發(fā)現(xiàn)，AP-2α可調控胎盤滋養(yǎng)細胞特有基因的表達，如人絨毛膜促性腺激素（HCG-α、HCG-β）[6]、人類胎盤生乳素（HPL）[7]、胎盤亮氨酸氨基肽酶（P-LAP）及細胞色素P450膽固醇側鏈裂解酶（P450scx）等。近年來，ZHANG等[8]研究發(fā)現(xiàn)，AP-2α可通過反式調控MMP-2、MMP-9和順式調控E-鈣粘蛋白的表達，來抑制滋養(yǎng)細胞的侵襲，從而導致重度子癇前期的發(fā)生。BIADASIEWICZ等[6]研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）能促進絨毛外滋養(yǎng)細胞中AP-2α的表達，升高的AP-2α能轉錄激活絨毛外滋養(yǎng)細胞中基因的表達，如MMP-2、HCG-β和尿激酶纖溶酶原激活物（urokinase plasminogen activator，uPA）等，促進滋養(yǎng)細胞的浸潤。

3 堿性螺旋-環(huán)-螺旋蛋白家族

早期研究發(fā)現(xiàn)，組織特異性的堿性螺旋-環(huán)-螺旋（basic Helix-Loop-Helix，bHLH）轉錄因子家族在真核生物生長發(fā)育調控中發(fā)揮著重要作用，且發(fā)現(xiàn)有20多種生物基因組中bHLH家族的成員，其中包括中胚層相關蛋白（mesoderm posterior，Mesp）、生殖細胞α因子（factor in the germline α，F(xiàn)igα）、缺氧誘導因子1（hypoxia inducible factor -1，HIF-1）、TWIST 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1和Twist在參與多種細胞的發(fā)育和分化，如滋養(yǎng)細胞、肌細胞及神經細胞等。

3.1 HIF-1

HIF-1是由1個α亞基和1個β亞基單位組成的異源蛋白二聚體，屬于bHLH家族中的PAS亞類。在生理情況下，HIF-1也可表達，可刺激滋養(yǎng)細胞增生，促進胎盤發(fā)育，但很快被細胞內的蛋白酶降解，使滋養(yǎng)細胞無浸潤能力。當氧分壓過低或缺氧環(huán)境持久時，HIF-1在血紅蛋白變構和氧化呼吸鏈中活性氧基團的刺激下穩(wěn)定地表達增強，調節(jié)滋養(yǎng)細胞的浸潤，因此HIF-1在胎盤滋養(yǎng)細胞浸潤功能調節(jié)和早期妊娠期間發(fā)揮重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1的表達與轉化生長因子-β3（transforming growth factor-β3，TGF-β3）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及一氧化氮（nitric oxide，NO）等有關[10]。HIGHET等[11]研究孕早期不同孕周胎盤標本，發(fā)現(xiàn)低氧能誘導HIF-1α/HIF-2α生物學活性發(fā)生改變，從而促進滋養(yǎng)細胞的侵襲，且認為1%氧（其中HIF-1α蛋白定位于細胞核）和5%氧（其中HIF-1α主要是細胞質）培養(yǎng)的滋養(yǎng)細胞HIF-1α表達活躍。WANG等[12]研究發(fā)現(xiàn)在缺氧環(huán)境下，MTA1（Metastasis-associated gene 1）通過乙?；{控HIF-1α在滋養(yǎng)細胞中的表達，使HIF-1α編碼的蛋白質表達增加，抑制滋養(yǎng)細胞的侵襲，進而形成滋養(yǎng)細胞的淺著床。欒南南等[13]研究發(fā)現(xiàn)，孕早期時，低氧誘導因子脯氨酸羥化酶（hrpoxia inducible factor-prolyl hydroxylase，PHD） 生成增加，羥化HIF-1α上脯氨酸殘基抑制其轉錄活性，促進滋養(yǎng)細胞浸潤，使螺旋小動脈發(fā)生重鑄，維持正常妊娠胎盤的發(fā)育。LIU等[14]發(fā)現(xiàn)PHD生成降低時，調節(jié)HIF-2α的過度表達，進一步促進滋養(yǎng)層缺氧相關基因的表達，如VEGF、促紅細胞生成素和瘦素等，該蛋白質會抑制細胞滋養(yǎng)細胞的浸潤及胎盤血管重塑障礙，引起系統(tǒng)性血管內皮細胞功能障礙，導致子癇前期的發(fā)生。由于絨毛外滋養(yǎng)細胞在2%氧氣情況下自噬作用被活化，YAMANAKA等[15]在絨毛外滋養(yǎng)細胞系HTR8/SVneo細胞中，通過氯化鈷（CoCl2）誘導HIF-1α過表達，激活自噬，發(fā)現(xiàn)該自噬作用提供能量促進滋養(yǎng)細胞的浸潤。

3.2 Twist

Twist也是bHLH家族成員之一。NG等[16]通過免疫組織化學法研究早孕期絨毛膜絨毛的細胞中Twist或E-鈣粘蛋白的表達情況，發(fā)現(xiàn)多核合胞體的形成與Twist表達增加及E-鈣粘蛋白表達減少相關。同時還通過RT-PCR和Western blot法，檢測高侵襲性絨毛外滋養(yǎng)細胞（JEG-3、BeWo細胞）中的N-鈣粘蛋白和Twist的表達，發(fā)現(xiàn)N-鈣粘著蛋白可介導人滋養(yǎng)細胞侵襲，而Twist是其上游的調節(jié)因子。該課題組還發(fā)現(xiàn)IL-1β和TGF-β1以時間和濃度依賴方式調節(jié)滋養(yǎng)細胞中Twist mRNA和蛋白的表達[17]。PENG等[18]研究發(fā)現(xiàn)，促性腺激素釋放激素（GnRH）通過Twist誘導的N-鈣粘蛋白表達，調節(jié)人滋養(yǎng)細胞侵襲，可能機制是GnRH能通過其受體誘導AKT磷酸化，促進Twist表達，Twist隨后誘導N-鈣粘蛋白表達，進而促進體外人滋養(yǎng)細胞的浸潤。

4 膠質細胞缺失因子1

膠質細胞缺失因子1（glial cell missing 1，GCM1）是滋養(yǎng)細胞的重要轉錄因子，在胎盤組織中表達。WANG等研究發(fā)現(xiàn)，胎盤轉錄因子GCM1可通過HtrA4（high temperature reguirement A4，HtrA4）基因（編碼絲氨酸蛋白酶），轉錄激活調節(jié)滋養(yǎng)層細胞的侵襲[19]。KASHIF等[20]研究發(fā)現(xiàn)，紅系核因子2（nuclear factor erythroid，Nfe2）能抑制GCM1在滋養(yǎng)層細胞中表達，抑制合體滋養(yǎng)細胞形成和正常胎盤血管化。CHIU等[21]通過免疫組織化學方法研究發(fā)現(xiàn)GATA3和GCM1共同存在于合體滋養(yǎng)細胞和絨毛外滋養(yǎng)細胞中，且GATA3不是GCM1的同系物，GATA3不影響GCM1的DNA結合域活性，但能抑制GCM1的轉錄活性，抑制HtrA4啟動子的活性，因此認為胎盤中作為GATA3是作為調節(jié)GCM1對滋養(yǎng)細胞侵襲的負調節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)還有很多因子影響GCM1的活性與表達。KUMAR等[22]研究發(fā)現(xiàn)，c-Myc原癌基因能調節(jié)微小RNA-17～92（miRNA-17～92）和miR-106a～363抑制GCM1的表達，從而抑制滋養(yǎng)細胞的浸潤，并表明該miRNA的異常調節(jié)可能是子癇前期發(fā)生的機制。LU等[23]研究發(fā)現(xiàn)，Wnt卷曲5（Wnt-Frizzled，F(xiàn)zd5）和GCM1相互作用共同促進胎兒周圍絨毛膜和尿囊膜滋養(yǎng)細胞的浸潤。WU等[24]采用毛喉素處理的胎盤BeWo細胞研究發(fā)現(xiàn)Caspase-14能阻礙GCM1和cAMP反應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）及結合蛋白（CREB binding protein，CBP）之間的相互作用，從而抑制CBP介導的GCM1的轉錄激活，因此caspase-14可以通過下調GCM1活性來抑制胎盤滋養(yǎng)細胞的浸潤。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠的滋養(yǎng)層干細胞中，母體表達基因Tssc3通過AKT-Sp1信號通路促進小鼠滋養(yǎng)層干細胞中GCM1轉錄因子的表達[25]。

5 核轉錄因子

核轉錄因子-κB（nuclear factor-kappaB，NF-κB）是由P50和P65組成的異二聚體，P50是與DNA結合的部位，P65參與基因轉錄的起始調節(jié)。早期研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB在機體的細胞生長發(fā)育、凋亡、炎癥反應等多種生理和病理過程中發(fā)揮重要作用。已證實NF-κB能調控相應靶基因抑制滋養(yǎng)細胞侵襲及血管重鑄障礙，造成血管內皮細胞受損，誘發(fā)子癇前期的產生，該靶基因包括血管緊張素原基因、EGF、基質蛋白酶（MMPs）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、血管細胞黏附因子（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）及細胞間黏附分子（intercellular cell adhesion molecule 1，ICAM-1）等[26]。辛李輝等[27]研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB p65表達上調時，使絨癌和胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤中的滋養(yǎng)細胞的侵襲能力增強。近年來研究發(fā)現(xiàn)，激活NF-κB通路可以促進滋養(yǎng)細胞的浸潤，但其具體機制還有待進一步的研究。YU等[28]研究發(fā)現(xiàn)，Notch-1通過抑制滋養(yǎng)層細胞中的NF-κB信號通路，抑制滋養(yǎng)細胞的遷移和浸潤，引起子癇前期的發(fā)生。還有研究表明滋養(yǎng)細胞層中的鞭毛蛋白能增加NF-κB活性[29]。KOH等[30]研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖（LPS）激活JEG-3中的NF-κB通路，促進滋養(yǎng)細胞的浸潤。WANG等[31]研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢菌素A通過MAPK激活NF-κB通路促進滋養(yǎng)細胞增殖細胞核抗原PCNA表達，從而促進滋養(yǎng)細胞的遷移和浸潤。

6 同源異型盒基因家族

同源異型盒基因由HOX基因和分歧基因組成，其中HOX基因又分為HOX A、B、C和D共4組；分歧基因包含PAX、MS、IRX和DLX基因等。早期研究發(fā)現(xiàn)，同源異型盒基因的表達異常與腫瘤的發(fā)生有關，同時發(fā)現(xiàn)DLX4、MSX2、HB24、MOX2在胎盤形成中發(fā)揮重要的作用。LIANG等[32]研究發(fā)現(xiàn)當MSX2表達增強時，HTR8/SVneo細胞的體外侵襲能力也增強，同時伴隨著MMP-2、波形蛋白和β-連環(huán)蛋白等蛋白質表達的增加，并表明MSX2能誘導人類滋養(yǎng)細胞的浸潤；當MSX2表達降低時，HTR8/SVneo細胞的體外侵襲能力也相對減弱，因此推測MSX2表達異常時可能與子癇前期的發(fā)生有關。MORRISON等[33]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠的滋養(yǎng)層細胞內也有CDX2的表達，并推測CDX2可能在早期哺乳動物胚胎發(fā)育中具有重要作用，可能與滋養(yǎng)細胞的浸潤途徑有關。因此同源異型盒基因家族的作用機制還需進一步研究。

7 其他轉錄因子

T細胞因子4（T cell factor 4，TCF-4）是Wnt信號傳導通路的重要轉錄因子，而Wnt信號通路是一種對胚胎發(fā)育起重要作用的信號傳導通路，在滋養(yǎng)細胞的調控中發(fā)揮重要的作用。MEINHARDT等[34]研究發(fā)現(xiàn)，Wnt依賴性TCF-4能促進遷移性基因的表達，從而進一步促進絨毛外滋養(yǎng)細胞的浸潤；同時使用沉默RNA（siRNA）沉默TCF-4使絨毛外滋養(yǎng)細胞中標志物減少，如整聯(lián)蛋白α1和α5，Snail1和Notch2。VELICKY等[35]研究發(fā)現(xiàn)當TCF-4表達降低時，抑制絨毛外滋養(yǎng)細胞的浸潤，其可能原因是因為Notch依賴性的轉錄因子RBPJκ的基因的沉默與TCF-4表達有關。SZABO等[36]還發(fā)現(xiàn)，滋養(yǎng)細胞表達的基因還有TP63，KRT7，ERVW1，CGA，KLF4和PPARG等，其滋養(yǎng)細胞的激活的量與滋養(yǎng)細胞的浸潤有關，但具體的機制還需要進一步研究。

綜上所述，轉錄因子在滋養(yǎng)細胞浸潤行為調控中復雜多樣，同一轉錄因子可通過不同的途徑調控滋養(yǎng)細胞的浸潤，不同的轉錄因子可使滋養(yǎng)細胞浸潤發(fā)揮相同的效應。目前，轉錄因子的具體調控滋養(yǎng)細胞浸潤機制研究甚少，對各轉錄因子之間的調控、各途徑之間的相互作用，多層次信號轉導等方面還有待深入研究。探索滋養(yǎng)細胞浸潤的生物學機制，對相關疾病如妊娠期高血壓、子癇前期、流產、胎兒生長受限、滋養(yǎng)細胞腫瘤等的診斷、預防和治療提供新的指導。

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