高 群， 寧昕杰， 王 輝

(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)外科， 廣東 廣州 510630)

周圍神經(jīng)損傷會(huì)使神經(jīng)支配區(qū)域的運(yùn)動(dòng)、感覺機(jī)能下降和缺失，嚴(yán)重影響生產(chǎn)和生活質(zhì)量。現(xiàn)代顯微外科技術(shù)的應(yīng)用已大大提高了修復(fù)效果，但由于周圍神經(jīng)的特殊結(jié)構(gòu)和功能，目前的修復(fù)技術(shù)對(duì)于神經(jīng)功能的恢復(fù)效果仍然有限，這引起了研究者們對(duì)于周圍神經(jīng)損傷后再生修復(fù)機(jī)制的探索。周圍神經(jīng)損傷后，損傷處殘存雪旺細(xì)胞(Schwann cells)的數(shù)量和增殖分化能力是影響神經(jīng)再生修復(fù)的關(guān)鍵因素[1]。在周圍神經(jīng)損傷后的雪旺細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)大量溶酶體反應(yīng)陽(yáng)性的產(chǎn)物，其成分是包裹損傷細(xì)胞器和多余蛋白質(zhì)的自噬體。而隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)微小RNA(microRNAs, miRNAs)在神經(jīng)再生修復(fù)過(guò)程中起著重要的調(diào)控作用，神經(jīng)損傷后，miRNAs參與調(diào)控神經(jīng)再生過(guò)程中雪旺細(xì)胞的增殖和分化活動(dòng)[2]。而我們的近期研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)損傷早期雪旺細(xì)胞發(fā)生的自噬現(xiàn)象中，miRNAs也發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。因此，本文將對(duì)雪旺細(xì)胞自噬以及miRNAs與神經(jīng)再生修復(fù)過(guò)程中的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 自噬對(duì)周圍神經(jīng)再生修復(fù)的雙重作用

1.1自噬的簡(jiǎn)介 自噬現(xiàn)象廣泛存在于真核細(xì)胞中，是指細(xì)胞利用雙層膜結(jié)構(gòu)包裹胞漿內(nèi)受損、衰老的細(xì)胞器或異常蛋白，通過(guò)溶酶體途徑降解、清理，釋放出游離小分子供細(xì)胞回收利用的動(dòng)態(tài)循環(huán)過(guò)程[3]。在哺乳動(dòng)物中，根據(jù)底物的特點(diǎn)、轉(zhuǎn)運(yùn)類型及調(diào)控機(jī)制的不同，自噬可分為分子伴侶介導(dǎo)的自噬、微自噬和巨自噬。分子伴侶介導(dǎo)的自噬僅存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，胞漿中分子伴侶(如Hsc70等)可以選擇性識(shí)別可溶性蛋白分子的特定氨基酸序列并與之結(jié)合，通過(guò)膜轉(zhuǎn)位進(jìn)入溶酶體腔，分解為氨基酸等被細(xì)胞再利用；胞內(nèi)物質(zhì)(如長(zhǎng)壽蛋白等)直接被溶酶體膜內(nèi)陷吞噬形成膜泡，并在溶酶體內(nèi)降解的過(guò)程為微自噬；巨自噬是胞漿中的可溶性蛋白質(zhì)和變性壞死的細(xì)胞器被非溶酶體來(lái)源的雙層膜結(jié)構(gòu)包裹形成自噬體，自噬體再與溶酶體結(jié)合，包裹物被溶酶體分解成可供細(xì)胞利用的氨基酸、核苷酸等小分子物質(zhì)的過(guò)程。巨自噬是哺乳動(dòng)物中最常見和最重要的自噬方式，目前對(duì)自噬的研究主要集中在巨自噬，其分子機(jī)制也最為清楚[4]。自噬體的形成是細(xì)胞發(fā)生自噬的關(guān)鍵步驟，這一復(fù)雜過(guò)程主要涉及5個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)：(1)自噬誘導(dǎo)：自噬誘導(dǎo)是自噬體形成的起始階段，它與自噬相關(guān)基因1(autophagy-related gene 1, Atg1)/ULK復(fù)合物形成有關(guān)；(2) 囊泡核化：主要是beclin-1與磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)復(fù)合物的激活，該復(fù)合物在自噬體形成的起始階段起重要作用[4];(3)囊泡延伸：依賴2個(gè)泛素樣結(jié)合系統(tǒng)Atg12-Atg5·Atg16 和Atg8/微管相關(guān)蛋白 1A、1B-輕鏈3(light chain 3, LC3)而發(fā)揮作用；泛素激活酶E1(Atg7)在2個(gè)復(fù)合物形成的過(guò)程中發(fā)揮重要作用[4-5];(4) 脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)：嵌膜蛋白Atg9及其它相關(guān)蛋白協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)，同時(shí)募集其它嵌膜蛋白；(5)自噬體與溶酶體融合：自噬體及其內(nèi)容物被水解酶降解消化[6]。

研究發(fā)現(xiàn)，除了饑餓、缺血、缺氧等能量相關(guān)因素發(fā)生改變外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、模式識(shí)別受體的激活、細(xì)胞因子的缺乏以及放、化療等都可成為自噬的誘因[6-7]。自噬具有兩面性，一般情況下自噬是一種廣泛存在的生理過(guò)程，有利于細(xì)胞應(yīng)對(duì)不良環(huán)境；某些情況下由于自噬的非特異性，又會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利的影響[4]。機(jī)體感染鏈球菌后，通過(guò)自噬可以有效地吞噬降解細(xì)菌；而如布魯氏菌則依靠自噬的包裹實(shí)現(xiàn)自我復(fù)制，進(jìn)而出現(xiàn)“波狀熱”。在腫瘤發(fā)生的早期，自噬可以阻礙腫瘤的進(jìn)展，而在中晚期自噬協(xié)助腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)缺血、缺氧不利條件，有助于腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移。總之，自噬在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤、免疫以及凋亡過(guò)程中發(fā)揮重要作用，貫穿于細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育和病理生理的全過(guò)程[7-8]。

1.2自噬通過(guò)調(diào)節(jié)雪旺細(xì)胞穩(wěn)態(tài)影響周圍神經(jīng)再生 周圍神經(jīng)損傷后, 損傷處以及損傷遠(yuǎn)端由于缺乏神經(jīng)元胞體的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)發(fā)生華勒變性[9]，表現(xiàn)為軸索中斷并壞死，髓鞘崩解消失。雪旺細(xì)胞作為周圍神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成細(xì)胞，在損傷神經(jīng)再生修復(fù)中發(fā)揮著清除損傷處的髓鞘碎片形成 Bunger帶、分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子以及引導(dǎo)軸突的再生等不可替代的作用[10-11]。自噬作為調(diào)節(jié)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的一種重要機(jī)制，能夠使雪旺細(xì)胞度過(guò)應(yīng)激期，為雪旺細(xì)胞的數(shù)量、增殖分化提供保障，從而成為影響神經(jīng)再生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

1.2.1自噬有利于雪旺細(xì)胞清除神經(jīng)損傷處髓鞘碎片 周圍神經(jīng)損傷后，再生修復(fù)的首要過(guò)程是清除髓鞘碎片，在損傷后的5～7 d，雪旺細(xì)胞的自噬作用可清除40%～50%的髓鞘碎片，接下來(lái)，巨噬細(xì)胞通過(guò)與抗體和補(bǔ)體結(jié)合介導(dǎo)的吞噬作用對(duì)髓鞘碎片進(jìn)行清除。研究者通過(guò)觀察CCR2-/-小鼠(該類小鼠中巨噬細(xì)胞不再產(chǎn)生對(duì)吞噬作用有意義的聚集)，7 d之后的神經(jīng)損傷處髓鞘碎片被正常清除，從而進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了雪旺細(xì)胞自噬對(duì)髓鞘碎片清理的重要性[12]。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)敲除Atg7抑制雪旺細(xì)胞的自噬作用，或者利用藥物作用于溶酶體干擾自噬流，不僅會(huì)影響神經(jīng)纖維的崩解，還會(huì)減少巨噬細(xì)胞聚集，延緩了髓鞘碎片的清除以及神經(jīng)再生的進(jìn)程。自噬過(guò)程正常的小鼠，其損傷后軸突再生及髓鞘化程度明顯好于自噬相關(guān)基因缺失或藥物抑制自噬的小鼠[13]。

1.2.2自噬有利于神經(jīng)損傷后雪旺細(xì)胞分化 自噬還有助于雪旺細(xì)胞的去分化過(guò)程，促使雪旺細(xì)胞向增殖狀態(tài)轉(zhuǎn)變，抑制自噬的同時(shí)可能會(huì)抑制雪旺細(xì)胞的增殖遷移能力[14]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，雪旺細(xì)胞主要通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的激活和JNK/c-Jun通路的誘導(dǎo)實(shí)現(xiàn)脫分化；研究者利用JNK/c-Jun通路的激活劑神經(jīng)酰胺或氯化鋰處理受損神經(jīng)后，雪旺細(xì)胞自噬現(xiàn)象顯著增高；而通過(guò)饑餓以及雷帕霉素誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路誘導(dǎo)神經(jīng)斷端雪旺細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)自噬現(xiàn)象無(wú)明顯改變[12]。

也有研究表明，通過(guò)制造大鼠坐骨神經(jīng)擠壓傷的模型，腹腔連續(xù)注射一定量的雷帕霉素后，電鏡觀察神經(jīng)損傷處自噬體較對(duì)照組顯著增多；而注射3-甲基腺嘌呤后，自噬體數(shù)量明顯減少。這一研究結(jié)果表明自噬經(jīng)典通路mTOR通路同樣可以增強(qiáng)損傷處雪旺細(xì)胞的自噬，并且誘導(dǎo)自噬增強(qiáng)之后，大鼠運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)情況明顯好于對(duì)照組[15]。

1.2.3自噬可以促進(jìn)雪旺細(xì)胞分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(neurotrophic factors, NTFs) Chen等[16]研究表明小鼠坐骨神經(jīng)離斷后，在神經(jīng)斷端遠(yuǎn)側(cè)端，ULK復(fù)合物、Atg7、Atg9等自噬體形成的基本組分明顯的增高，從而進(jìn)一步證實(shí)神經(jīng)損傷后雪旺細(xì)胞內(nèi)有自噬的發(fā)生。在神經(jīng)損傷后，雪旺細(xì)胞分泌多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與細(xì)胞外蛋白，能夠促進(jìn)神經(jīng)纖維的再生;而抑制自噬的發(fā)生會(huì)削弱雪旺細(xì)胞分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，繼而影響后續(xù)神經(jīng)再生過(guò)程。

1.3自噬壓的升高不利于神經(jīng)再生修復(fù) 在正常的生理情況下，自噬體的形成與分解維持一個(gè)動(dòng)態(tài)的平衡，而當(dāng)自噬體形成過(guò)多或溶酶體降解過(guò)程受損時(shí)，自噬體的形成超過(guò)其分解量，從而導(dǎo)致自噬體的蓄積，這種自噬體的正向積累稱為自噬壓[17]。由于神經(jīng)細(xì)胞特殊的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，自噬體形成后要通過(guò)微管運(yùn)輸?shù)饺苊阁w才能完成分解，諸多病理生理情形,例如短時(shí)間內(nèi)損傷胞器或異常蛋白質(zhì)大量積累、微管轉(zhuǎn)運(yùn)受阻或自噬體與溶酶體結(jié)合受損、溶酶體水解酶異常等均可導(dǎo)致自噬體累積，使自噬壓升高。在阿爾茨海默病患者腦的神經(jīng)軸突中含有大量累積的自噬泡，提示自噬泡轉(zhuǎn)運(yùn)的障礙以及與溶酶體結(jié)合的受阻，自噬泡的累積及降解障礙導(dǎo)致淀粉樣蛋白的蓄積，進(jìn)而引起神經(jīng)退行性變[18]。神經(jīng)細(xì)胞對(duì)自噬壓升高的反應(yīng)非常敏感，細(xì)胞內(nèi)環(huán)境隨增高的自噬壓改變，正向增強(qiáng)自噬作用，致使神經(jīng)細(xì)胞凋亡崩解，從而對(duì)多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病產(chǎn)生影響，如帕金森病、阿爾茨海默病以及由于雪旺細(xì)胞過(guò)度自噬引起的周圍神經(jīng)疾病等[17]。

2 miRNAs對(duì)周圍神經(jīng)再生的調(diào)控作用

2.1miRNAs簡(jiǎn)介 miRNAs是一類具有調(diào)控功能的單鏈非編碼小分子RNA，長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸，具有生物間高度保守性和基因簇集性的特點(diǎn)[19]，主要介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制，對(duì)生物的生長(zhǎng)、發(fā)育等過(guò)程發(fā)揮著重要作用。miRNAs通常位于蛋白編碼基因的內(nèi)含子區(qū)，在核內(nèi)由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄，初產(chǎn)物為pri-miRNA。Pri-miRNA在III類RNA酶Dorsha及其輔助因子作用下被處理成發(fā)夾狀pre-miRNA，隨后核酸酶Dicer將pre-miRNA剪切為22個(gè)核苷酸大小的雙鏈RNA產(chǎn)物，這個(gè)雙鏈RNA的引導(dǎo)鏈與Argonaute蛋白形成沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex, RISC)，另一條隨從鏈自行降解[20]。目前在哺乳動(dòng)物中大約有1 400種miRNA存在，參與大約60%蛋白編碼基因的調(diào)控[21]。目前研究發(fā)現(xiàn)miRNAs主要通過(guò)與靶基因3’端非翻譯區(qū)(3’-untranslated region，3’-UTR)以完全或不完全互補(bǔ)結(jié)合的方式發(fā)揮作用，阻遏翻譯過(guò)程或裂解靶mRNA，抑制基因表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對(duì)基因轉(zhuǎn)錄后表達(dá)的調(diào)控[2]。

2.2miRNAs參與周圍神經(jīng)再生修復(fù)的調(diào)控 miRNAs對(duì)于雪旺細(xì)胞的生長(zhǎng)至關(guān)重要，miRNAs缺乏的雪旺細(xì)胞不能脫分化為未成熟狀態(tài)。研究者利用基因敲除技術(shù)，敲除小鼠雪旺細(xì)胞中miRNAs合成所必須的關(guān)鍵酶Dicer，觀察髓鞘再生過(guò)程，首次證實(shí)神經(jīng)再生過(guò)程中需要miRNAs的參與[22]。近年來(lái)，研究表明，miRNAs在受損神經(jīng)處的雪旺細(xì)胞中表達(dá)異常，引起多個(gè)基因的表達(dá)變化，從而調(diào)控雪旺細(xì)胞的分化、分泌等行為。有研究證實(shí)，大鼠坐骨神經(jīng)損傷后，損傷處神經(jīng)組織中多種miRNAs表達(dá)特異性增高[23-24]。

2.2.1miRNAs的表達(dá)有利于雪旺細(xì)胞存活和遷移 已有的研究證明，人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10,PTEN)通過(guò)使3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate, PIP3)的去磷酸化，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而高表達(dá)miR-21可以下調(diào)PTEN的表達(dá)，減少雪旺細(xì)胞的凋亡，從而有利于周圍神經(jīng)修復(fù)再生[25]。該研究表明在神經(jīng)受損后，雪旺細(xì)胞中的miRNAs對(duì)于雪旺細(xì)胞的再生具有重要的調(diào)控作用[2]。

在體外實(shí)驗(yàn)中，提高miR-221/222的表達(dá)可以促進(jìn)雪旺細(xì)胞的增殖和遷移，而沉默它們的表達(dá)則會(huì)抑制增殖和遷移，研究證實(shí)miR-221/222是通過(guò)與長(zhǎng)壽保障基因2(longevity assurance homologue 2,LASS2)的3’端的UTR結(jié)合，抑制LASS2的表達(dá)，提高了雪旺細(xì)胞的增殖和遷移能力[26]。神經(jīng)損傷后，若抑制miR-9的表達(dá)，則會(huì)通過(guò)調(diào)控膠原三股螺旋重復(fù)蛋白1(collagen triple helix repeat-containing protein 1, Cthrc1)靶基因，阻止Rac1 GTPase的激活，促進(jìn)施萬(wàn)細(xì)胞的遷移[27]。

周圍神經(jīng)損傷后，miR-21在雪旺細(xì)胞中高表達(dá)，并通過(guò)靶基因轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β誘導(dǎo)蛋白介導(dǎo)G1/S-特異性細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1, Ccnd1)的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控雪旺細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)[28]，揭示了周圍神經(jīng)損傷后雪旺細(xì)胞增殖的新機(jī)制。

2.2.2miRNAs可以促進(jìn)雪旺細(xì)胞的分化 周圍神經(jīng)損傷后，miRNAs通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制調(diào)節(jié)雪旺細(xì)胞的脫分化與再分化,實(shí)現(xiàn)了其在神經(jīng)再生修復(fù)中的關(guān)鍵作用。脫分化后的雪旺細(xì)胞通過(guò)增殖可以重新恢復(fù)受損的髓鞘，形成軸突再生的通道并且引導(dǎo)軸突再生進(jìn)入靶組織[26]。miRNAs在雪旺細(xì)胞由髓鞘前階段向成髓鞘階段轉(zhuǎn)變過(guò)程中起關(guān)鍵作用，研究發(fā)現(xiàn)Dicer的缺失使大多數(shù)雪旺細(xì)胞分化停滯在成髓鞘前階段，表現(xiàn)出在不同分化狀態(tài)轉(zhuǎn)換間的一種延遲[29]，小鼠周圍神經(jīng)損傷后，雪旺細(xì)胞的脫分化與再分化的調(diào)節(jié)主要是通過(guò)miRNAs的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控[2]。

對(duì)小鼠坐骨神經(jīng)損傷后遠(yuǎn)端miRNAs表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，miR-34a可以直接與調(diào)控雪旺細(xì)胞增殖和脫分化的調(diào)節(jié)因子產(chǎn)生聯(lián)系，從而提供了神經(jīng)損傷后miRNAs在調(diào)節(jié)雪旺細(xì)胞在不同狀態(tài)下轉(zhuǎn)換的一種機(jī)制;miR-34a同時(shí)是一種腫瘤抑制基因，異常表達(dá)時(shí)可導(dǎo)致細(xì)胞周期的阻滯。并且周圍神經(jīng)損傷后調(diào)節(jié)雪旺細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞周期的2個(gè)重要基因Notch1和Ccnd1，恰好是腫瘤細(xì)胞中miR-34a的作用靶點(diǎn)，通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)，神經(jīng)損傷后，隨著miR-34a表達(dá)下降，Notch1和Ccnd1表達(dá)增加；反之，上調(diào)miR-34a的表達(dá)之后，Notch1和Ccnd1的表達(dá)下降，因此在雪旺細(xì)胞中，miR-34a至少調(diào)節(jié)2種雪旺細(xì)胞增殖分化調(diào)控基因。RT-qPCR檢測(cè)表明,在成年小鼠周圍神經(jīng)中miR-34a高表達(dá)，而在神經(jīng)擠壓傷或離斷之后，miR-34a的表達(dá)迅速下降，雪旺細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞循環(huán)周期呈現(xiàn)出分化狀態(tài)。當(dāng)miR-34a表達(dá)恢復(fù)到正常水平時(shí)，雪旺細(xì)胞退出細(xì)胞循環(huán)進(jìn)而呈現(xiàn)出再分化狀態(tài)[2]。

在周圍神經(jīng)損傷后，miR-140的表達(dá)也迅速下降，并且一直維持在較低水平，進(jìn)而調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子早期生長(zhǎng)反應(yīng)蛋白2(early growth response protein 2, Egr2)，伴隨著雪旺細(xì)胞呈現(xiàn)出再分化狀態(tài)，miR-140恢復(fù)到傷前水平，這說(shuō)明miR-140的下調(diào)對(duì)雪旺細(xì)胞的再分化具有正向調(diào)控作用[2]。

3 miRNAs和自噬在周圍神經(jīng)再生修復(fù)的調(diào)控過(guò)程中可能存在相關(guān)性

miRNAs是一類在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控目的基因的功能性小RNA 分子[2]。研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs可以通過(guò)RNA干擾(RNA interference, RNAi)途徑調(diào)控某些自噬相關(guān)基因及其調(diào)節(jié)因子[19]。

研究人員通過(guò)螢光素酶為基礎(chǔ)的篩選方法，證實(shí)了miR-101可以明顯抑制乳腺癌細(xì)胞中的自噬流，從而增加對(duì)他莫西芬的敏感性[8]；在肝癌細(xì)胞中miR-375的濃度很低，當(dāng)肝癌細(xì)胞在缺血缺氧環(huán)境中誘發(fā)自噬時(shí)，穩(wěn)定轉(zhuǎn)染miR-375可以通過(guò)抑制PDK的表達(dá)，調(diào)控PDK/AKT/mTOR通路抑制自噬流，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)[30]。miR-204在抑癌基因VHL(von Hippel-Lindau)丟失的腎癌細(xì)胞內(nèi)水平極低，在饑餓狀態(tài)下，通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)miR-204含量能影響細(xì)胞產(chǎn)生完整的自噬體，導(dǎo)致腫瘤增殖受限[31]。在腫瘤細(xì)胞中，beclin-1被認(rèn)為是miR-30a的潛在作用靶點(diǎn)，抑制miR-30a表達(dá)時(shí)，beclin-1表達(dá)產(chǎn)物增多，當(dāng)利用雷帕霉素誘導(dǎo)細(xì)胞自噬后，高表達(dá)miR-30a可以通過(guò)抑制beclin-1的表達(dá)抑制自噬的活躍度[32]。已有的研究表明，在乳腺癌組織中，miR-34通過(guò)BCL-2 /beclin-1/PI3K途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬。在細(xì)胞因子作用下，PI3K活化，生成3位磷酸化的磷脂產(chǎn)物磷酸化PKB，活化的PKB從細(xì)胞膜脫離，進(jìn)入胞質(zhì)和胞核，使其下游分子發(fā)生磷酸化，從而促進(jìn)細(xì)胞自噬[32]。

周圍神經(jīng)損傷后，為了修復(fù)神經(jīng)的功能，雪旺細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷一個(gè)包含脫分化、增殖以及再分化的反應(yīng)過(guò)程。許多研究已證實(shí)，雪旺細(xì)胞的自噬過(guò)程參與周圍神經(jīng)損傷后再生修復(fù)的調(diào)控，雪旺細(xì)胞作為軸突再生的紐帶，對(duì)其自噬的調(diào)控可以調(diào)節(jié)雪旺細(xì)胞的塑形性以及分化狀態(tài)，進(jìn)而影響軸突再生。而miRNAs通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制調(diào)控雪旺細(xì)胞的脫分化以及再分化。當(dāng)今miRNAs對(duì)自噬調(diào)節(jié)的研究主要集中于腫瘤學(xué)，在神經(jīng)損傷修復(fù)領(lǐng)域自噬與miRNAs的關(guān)系尚處于探索階段。已有的研究發(fā)現(xiàn)自噬與miRNAs均與軸突再生、雪旺細(xì)胞塑形、增殖、分化、凋亡等有關(guān)，進(jìn)一步我們推測(cè)miRNAs可能通某些轉(zhuǎn)錄后機(jī)制調(diào)控周圍神經(jīng)損傷后修復(fù)過(guò)程中的雪旺細(xì)胞的自噬作用。

4 展望

目前的研究表明，自噬與miRNAs均通過(guò)調(diào)控雪旺細(xì)胞的增殖、分化能力以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌影響損傷后神經(jīng)的再生修復(fù)，通過(guò)本文可以初步了解到自噬、miRNAs與周圍神經(jīng)損傷后再生修復(fù)過(guò)程中雪旺細(xì)胞的關(guān)系，但目前三者之間是否相互溝通聯(lián)系并不清楚，且在神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域暫無(wú)相關(guān)報(bào)道，因此，探究周圍神經(jīng)損傷后雪旺細(xì)胞自噬與miRNAs的關(guān)系成為了一個(gè)亟需解決的問(wèn)題，并為我們研究周圍神經(jīng)再生修復(fù)的分子機(jī)制提供了一個(gè)嶄新的方向。