周福亮 賈大林

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110000)

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(HFPEF)又稱為射血分?jǐn)?shù)正常性心力衰竭(HFNEF)或者舒張性心力衰竭(DHF)，是一個(gè)獨(dú)立的臨床綜合征，主要以心肌順應(yīng)性減低、心室主動(dòng)、舒張和被動(dòng)充盈功能障礙、左室充盈壓增高為特點(diǎn)〔1〕。當(dāng)前HFPEF的診斷主要依據(jù)心衰(HF)的癥狀和體征，射血分?jǐn)?shù)正?；蛘呗詼p低，存在心室舒張功能障礙證據(jù)〔2〕。檢測(cè)腦尿鈉肽(BNP)或N端腦尿鈉肽(NT-proBNP)、心彩超及有創(chuàng)性介入檢查是診斷HFPEF的重要手段。HFPEF具有很高的發(fā)病率，流行病學(xué)調(diào)查顯示HFPEF約占心衰總數(shù)的50%〔1〕，且每年以1%左右速度增加，人口老齡化的進(jìn)展會(huì)加快速度，未來十年內(nèi)，HFPEF會(huì)成為HF的主要表現(xiàn)形式〔3〕。HFPEF年死亡率在10%～30%，近乎2/3患者死于心血管疾病〔4〕。以往認(rèn)為HFPEF的預(yù)后比射血分?jǐn)?shù)減低性心衰(HFREF)好，但最近研究認(rèn)為HFPEF的預(yù)后與HFREF相似〔5〕。HFPEF往往多見于老年人群，女性居多，往往伴隨多種并發(fā)癥，如：高血壓、糖尿病、肥胖、冠心病、房顫及腎功能不全等〔6,7〕。過去30年，隨著認(rèn)識(shí)的不斷深入，HF治療已經(jīng)取得了很大進(jìn)步，但HFPEF仍舊缺乏有效的治療，主要在于HFPEF發(fā)病機(jī)制未闡明。已經(jīng)證實(shí)在HFREF治療中獲益的藥物進(jìn)行HFPEF臨床試驗(yàn)，均未證實(shí)可以降低發(fā)病率和死亡率〔8～14〕，反映出兩種HF存在不同病理生理機(jī)制。近年來有學(xué)者提出：HFPEF并發(fā)癥引起了系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致心臟病理性重塑，心室順應(yīng)性減低，出現(xiàn)心室舒張功能障礙，最終出現(xiàn)HF癥狀體征〔15〕。這種學(xué)說的提出強(qiáng)調(diào)了系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮功能障礙在HFPEF病理生理機(jī)制中的重要作用。

1 HFPEF與內(nèi)皮功能障礙

目前大家認(rèn)可的HFPEF病理生理機(jī)制主要包括：心室舒張功能障礙，動(dòng)脈僵硬，心室-動(dòng)脈異常耦聯(lián)，變時(shí)性不完全，局部心肌收縮功能障礙及肺動(dòng)脈高壓等方面〔15～18〕，但具體的病理生理機(jī)制仍未明確。

根據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，HFPEF患者中約40%存在內(nèi)皮功能障礙〔19〕。有學(xué)者通過心肌活檢，組織學(xué)分析證實(shí)HFPEF的心臟病理性重塑主要是心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化〔20〕，導(dǎo)致了心臟的順應(yīng)性減低，心室舒張功能障礙。血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的NT-proBNP被證實(shí)與HFPEF預(yù)后相關(guān)〔21〕。Akiyama等〔22〕研究結(jié)果表明HFPEF患者外周內(nèi)皮功能障礙是心血管不良事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。當(dāng)前的研究表明內(nèi)皮功能障礙參與HFPEF的發(fā)生發(fā)展過程，并影響HFPEF預(yù)后。

2 HFPEF常見并發(fā)癥與內(nèi)皮功能

HFPEF常合并高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、肥胖、腎功能不全等疾病〔6,7〕，這些并發(fā)癥多存在內(nèi)皮功能障礙。

高血壓是HFPEF最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)80%〔23〕。血壓升高增加左室后負(fù)荷，引起左室肥厚，心肌纖維化。高血壓不僅可作為心室舒張功能障礙的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而且在女性群體中其與HFPEF發(fā)生發(fā)展相關(guān)〔24〕。有研究證實(shí)在高血壓患者中存在微血管內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)和功能改變，而且內(nèi)皮功能障礙還與炎癥標(biāo)志物存在相關(guān)性〔25〕，這些都提示高血壓可通過炎癥反應(yīng)，損傷內(nèi)皮功能。

糖尿病是HFPEF常見并發(fā)癥，糖尿病可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，損傷內(nèi)皮功能，使得一氧化氮(NO)合成減少，心肌僵硬度增加、心肌纖維化，進(jìn)而出現(xiàn)心室舒張功能障礙〔26〕。Van Heerebeek等〔27〕證實(shí)糖尿病合并HFPEF患者的心肌靜息張力升高與蛋白激酶(PK)A相關(guān)，外源性給予PKA可改善糖尿病合并HFPEF患者的心肌靜息張力和心室舒張功能。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明隨著肥胖人群的增加，HFPEF的發(fā)病率也隨之上升。肥胖通過炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激，損傷內(nèi)皮，使心臟微血管的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變〔28〕。

此外，冠心病、腎功能不全、房顫等均存在內(nèi)皮功能障礙的表現(xiàn)〔29～31〕。

3 內(nèi)皮功能在心血管系統(tǒng)中的作用

內(nèi)皮功能在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。已有研究表明心內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞通過與心肌細(xì)胞相互作用進(jìn)而參與心肌細(xì)胞的變時(shí)、變力及變傳導(dǎo)〔32〕。此外血管內(nèi)皮細(xì)胞通過釋放相關(guān)的活性物質(zhì)調(diào)節(jié)血管通透性、維持血液層流狀態(tài)及控制炎癥反應(yīng)等發(fā)揮作用。

NO是內(nèi)皮細(xì)胞釋放的舒張因子，通過與G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合生成可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)，通過環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)，激活PKA/G信號(hào)通路，從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。脈管系統(tǒng)中，NO可以通過sGC-cGMP信號(hào)通路，減少胞外Ca2+內(nèi)流和促進(jìn)胞內(nèi)Ca2+進(jìn)入肌漿網(wǎng)，使胞質(zhì)Ca2+水平減低，血管平滑肌舒張。心肌細(xì)胞中，NO-sGC-cGMP信號(hào)通路根據(jù)cGMP濃度不同，其下游的效應(yīng)分子也不同。當(dāng)cGMP低濃度時(shí)通過抑制磷酸二酯酶Ⅲ使cAMP水平升高，激活PKA通路，通過鈣觸發(fā)鈣釋放升高胞內(nèi)的Ca2+水平。當(dāng)cGMP高濃度時(shí)，通過PKG通路磷酸化肌連蛋白，增加心肌的順應(yīng)性，同時(shí)降低肌鈣蛋白對(duì)Ca2+敏感性，使得橫橋與肌球蛋白分離，心肌舒張〔33,34〕。

HFPEF并發(fā)癥通過炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激，損傷內(nèi)皮功能，NO合成減少，通過NO-sGC-cGMP信號(hào)通路引起心肌及血管結(jié)構(gòu)、功能改變，最終出現(xiàn)心室舒張功能障礙。

4 HFPEF的診療

當(dāng)前指南推薦HFPEF的治療方法主要緩解癥狀及治療并發(fā)癥〔2〕。內(nèi)皮功能障礙參與HFPEF病理生理機(jī)制中并影響HFPEF臨床結(jié)局，因此內(nèi)皮功能障礙可能是治療HFPEF的新靶點(diǎn)。

西地那非是磷酸二酯酶-5抑制劑，可以減少cGMP的降解，從而增加細(xì)胞內(nèi)的cGMP水平，改善內(nèi)皮功能。Guazzi等〔35〕研究表明西地那非可以改善左室充盈壓及肺動(dòng)脈高壓。研究結(jié)果表明：西地那非治療24 w，HFPEF合并肺動(dòng)脈高壓患者運(yùn)動(dòng)耐量、生活質(zhì)量及臨床狀態(tài)并無(wú)明顯改善〔36〕。

醛固酮通過氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，損傷內(nèi)皮功能，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)可改善內(nèi)皮功能。已有一項(xiàng)小型研究證實(shí)MRA可使患者獲益〔37〕。但ALDO-HF研究結(jié)果：螺內(nèi)酯可改善心彩超指標(biāo)，但是不能改善患者的運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量〔13〕。TOPACT研究結(jié)果提示：螺內(nèi)酯無(wú)法改善心血管死亡率、心衰住院情況及心搏驟停復(fù)合終點(diǎn)事件〔14〕。

硝酸酯類藥物可以提高機(jī)體NO的水平。一項(xiàng)小型臨床研究，選取17例HFPEF患者，給予患者無(wú)機(jī)硝酸酯類藥物，結(jié)果表明患者的運(yùn)動(dòng)耐量得到改善〔38〕。另外有一項(xiàng)大型臨床Ⅱ期研究主要評(píng)估有機(jī)硝酸酯和肼屈嗪對(duì)HFPEF的治療效果。

利奧西胍(Riociguat)是一種刺激機(jī)體sGC生成的藥物。當(dāng)前DILATE-1研究是一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究主要評(píng)估利奧西胍對(duì)于HFPEF合并肺動(dòng)脈高壓患者的治療效果，目前研究結(jié)果表明利奧西胍可以改善心輸出量，減低后負(fù)荷及右心室的心室內(nèi)徑，但對(duì)于肺動(dòng)脈高壓及肺動(dòng)脈阻力無(wú)明顯改變〔39〕。SOCRATES-PRESERVED是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究評(píng)估維利西胍(vericiguat)的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)。

除了NO可以刺激sGC生成，鈉尿肽(NPs)可與相應(yīng)受體結(jié)合生成膜結(jié)合性鳥苷酸環(huán)化酶，通過cGMP-PKA/PKG信號(hào)通路發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)〔40〕。NPs降解主要通過腦啡肽酶(neprilysin)。抑制腦啡肽酶可以使得細(xì)胞內(nèi)NPs水平升高。LCZ696是腦啡肽酶AHU377和纈沙坦的合劑，可以抑制NPs降解同時(shí)阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)〔41〕。研究結(jié)果顯示12 w時(shí) LCZ696組NT-proBNP水平明顯改善。但在36 w時(shí)兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，除了左房?jī)?nèi)徑及容積外其他的舒張功能指標(biāo)在兩組間均無(wú)明顯差異〔42〕。

長(zhǎng)期以來他汀藥物主要用于降低膽固醇，但其具有重要的抗炎作用及改善內(nèi)皮的功能〔43〕。一項(xiàng)前瞻性臨床研究結(jié)果表明他汀治療可以降低心血管死亡事件和全因死亡事件〔44〕。最近一篇meta分析結(jié)果表明他汀類藥物可以降低HFPEF 40%的死亡率〔45〕。但目前尚沒有大型多中心臨床研究證實(shí)他汀可以使得HFPEF獲益。

綜上，HFPEF是一個(gè)獨(dú)立的臨床綜合征，主要以心室舒張功能障礙為特點(diǎn)。綜合當(dāng)前的研究，HFPEF主要由于并發(fā)癥引起系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激，損傷內(nèi)皮功能，導(dǎo)致心臟病理性重構(gòu)，最終出現(xiàn)舒張功能障礙。當(dāng)前針對(duì)HFPEF與內(nèi)皮功能障礙所進(jìn)行大型臨床研究結(jié)果均不能改善HFPEF的發(fā)病率及死亡率，反映出HFPEF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜性，存在其他因素參與。