丁丹丹 邵艷萍 劉麗欣 吳明升 王渠源

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

隨著人口老齡化迅速發(fā)展，絕經(jīng)期人群日益龐大〔1〕，2015年國內(nèi)癌癥數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，45歲以上人群的子宮頸癌新發(fā)病例約7萬，占總數(shù)的70%〔2〕。我國絕經(jīng)后女性人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染率與未絕經(jīng)患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，出現(xiàn)了第二個(gè)感染高峰，絕經(jīng)后女性免疫力降低、陰道微生態(tài)改變等可能導(dǎo)致病毒持續(xù)感染，但目前缺乏絕經(jīng)后女性HPV感染自然病史的數(shù)據(jù)。另外，絕經(jīng)后女性由于社會(huì)、物質(zhì)環(huán)境因素影響及對(duì)篩查認(rèn)知水平下降、檢查伴隨的不適感等復(fù)雜因素，使得絕經(jīng)后女性宮頸癌篩查率很低，但宮頸癌新發(fā)病例較高，因此，絕經(jīng)后子宮頸病變的診治仍是子宮頸癌防控工作的重點(diǎn)。本文對(duì)絕經(jīng)后女性陰道微生態(tài)對(duì)HPV感染的影響及絕經(jīng)后宮頸癌前病變的篩查與診治等進(jìn)行綜述。

1 絕經(jīng)后女性HPV感染的流行病學(xué)特征及陰道微生態(tài)改變對(duì)HPV感染的影響

高危型(HR)-HPV持續(xù)感染是發(fā)展為宮頸癌的必需條件〔3〕，這些高危型HPV與全世界大約99%的宮頸癌病例相關(guān)〔4，5〕。并非所有的HPV感染都具有相同的致癌風(fēng)險(xiǎn)，許多因素可以影響其發(fā)展為宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)，例如年齡、宿主的免疫功能、吸煙及感染的HPV類型等。流行病學(xué)研究表明，在性活躍的女性中HPV病毒感染率高達(dá)80%〔6〕，但大多數(shù)的病毒感染都可有宿主自身免疫清除，僅有少數(shù)病毒持續(xù)存在并導(dǎo)致宮頸癌前病變及宮頸癌。不同的國家和地區(qū)絕經(jīng)后女性HPV的感染率有差異。Bruni等〔7〕研究表明，在美國和歐盟等發(fā)達(dá)國家由于建立了完善的宮頸癌篩查及疫苗接種體系，絕經(jīng)后女性宮頸癌及HPV感染患病率較低。Holt等〔8〕對(duì)中國覆蓋9個(gè)省、4個(gè)城市地區(qū)及10個(gè)農(nóng)村地區(qū)的2萬例婦女進(jìn)行 HPV感染狀況的研究，結(jié)果顯示，2 000余例(平均年齡為46.7歲)絕經(jīng)后婦女的HR-HPV感染率(17.2%)與未絕經(jīng)婦女(16.4%)，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外一項(xiàng)涵蓋全球四大洲15萬例婦女HPV感染狀況的薈萃分析顯示，在55歲及以上且細(xì)胞學(xué)檢查正常的婦女中，欠發(fā)達(dá)國家的高危型及低危型HPV感染率約16%，而發(fā)達(dá)國家僅約8%〔9〕。我國是一個(gè)人口眾多的發(fā)展中國家，與北美地區(qū)25歲后隨著年齡增高HPV的感染率急劇下降的變化趨勢(shì)不同。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年齡是與HPV 感染相關(guān)的重要因素，HPV感染的年齡分布有兩個(gè)高峰：15～24歲和>54歲〔8，10〕。因此，在我國絕經(jīng)后女性HPV感染及宮頸病變率仍較高，對(duì)絕經(jīng)后女性的宮頸篩查不容忽視。

絕經(jīng)后女性的HPV感染可能與免疫功能的下降、與絕經(jīng)相關(guān)的免疫和生理方面的改變導(dǎo)致的潛在HPV感染及其性伴侶的性行為改變等有關(guān)。與年輕女性相比，絕經(jīng)后女性性生活相對(duì)減少，下生殖道感染的機(jī)會(huì)也相對(duì)減少，卻出現(xiàn)宮頸癌的發(fā)病第二高峰。研究表明，絕經(jīng)后女性陰道微生態(tài)的改變影響HPV的感染、轉(zhuǎn)歸、清除及宮頸病變的發(fā)生發(fā)展〔11〕。

女性陰道微環(huán)境是由以乳酸桿菌為主的陰道菌群、宿主免疫能力、機(jī)體的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能及宮頸陰道解剖結(jié)構(gòu)之間構(gòu)成動(dòng)態(tài)平衡的微生態(tài)系統(tǒng)，正常陰道微生態(tài)對(duì)于維持陰道自凈功能和宿主健康起著重要作用，但如果陰道微生態(tài)環(huán)境改變，微生物入侵容易引起常見的下生殖道疾病〔12〕。乳酸桿菌通過產(chǎn)生乳酸來降低陰道pH值使其維持在3.8～4.5之間，并競(jìng)爭(zhēng)性地黏附于陰道上皮、競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以獲得陰道內(nèi)的優(yōu)勢(shì)地位，同時(shí)還可以產(chǎn)生細(xì)菌素和過氧化氫(H2O2)來抑制其他微生物的生長(zhǎng)〔13，14〕，保護(hù)陰道微生態(tài)系統(tǒng)免受不良微生物群的侵害。絕經(jīng)后女性因卵巢衰退，體內(nèi)雌激素降低，陰道壁萎縮，黏膜變薄，細(xì)胞內(nèi)糖原含量減少，陰道內(nèi)pH值升高，多為5.0～7.0。嗜酸性乳桿菌不再是優(yōu)勢(shì)菌，局部抵抗力降低，陰道微生態(tài)被破壞，增加了HPV感染的機(jī)會(huì)。HPV 感染又可破壞陰道局部免疫微環(huán)境形成的生物屏障，既可造成陰道局部微生態(tài)失衡又可破壞宮頸局部免疫功能，形成惡性循環(huán)。亦有研究發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌減少可延長(zhǎng)上皮細(xì)胞化生并使上皮細(xì)胞發(fā)育不良，通過產(chǎn)生丙酸、丁酸等代謝產(chǎn)物，損傷上皮細(xì)胞，有利于 HPV 感染，促進(jìn)宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)及宮頸癌的發(fā)展〔15〕。另外，張莉等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HR-HPV 感染機(jī)體后，陰道微生態(tài)失衡，尤其是陰道乳桿菌異常及pH值改變，另外免疫功能下降，三者共同參與CIN發(fā)生。因此，維持絕經(jīng)后女性陰道微生態(tài)平衡，可以有效控制HPV感染、阻止病情發(fā)展，是預(yù)防老年女性宮頸癌發(fā)生，阻止宮頸癌前病變進(jìn)展的行之有效且必要的措施。

2 絕經(jīng)后婦女宮頸癌前病變的篩查

絕經(jīng)后女性由于性生活減少，發(fā)生接觸性出血及宮頸糜爛較性活躍期女性降低，缺乏對(duì)常規(guī)婦科檢查重要性的認(rèn)知，另外由于絕經(jīng)后女性陰道萎縮，行婦科檢查多伴有不適感，因此宮頸癌篩查率很低，導(dǎo)致絕經(jīng)期宮頸癌多以中晚期浸潤(rùn)癌為主〔17〕，患者死亡率高。絕經(jīng)后女性發(fā)生宮頸病變后多無明顯癥狀，由于雌激素水平降低，宮頸萎縮，鱗柱交界回縮上移至宮頸管內(nèi)，僅靠婦科視、觸診難以判斷有無宮頸病變，故定期篩查很有必要。根據(jù)2012年美國陰道鏡和子宮頸病理學(xué)會(huì)(ASCCP)、2016 年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦的宮頸癌篩查及預(yù)防指南解讀指出，對(duì)于30～65歲婦女，推薦宮頸細(xì)胞學(xué)檢查和HPV 聯(lián)合篩查，每5年進(jìn)行一次，或每3年進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查；對(duì)于既往無CINⅡ級(jí)或更高級(jí)別病變的婦女，近10年內(nèi)有連續(xù)3次細(xì)胞學(xué)陰性或連續(xù)2次聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果陰性，且最近一次篩查在過去5年內(nèi)進(jìn)行，65歲后應(yīng)停止任何方式的篩查〔18〕，但這一建議近年來受到了爭(zhēng)議，選擇退出篩查的年齡及條件，需權(quán)衡利弊，還需更多大樣本長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)一步研究。

宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查是目前應(yīng)用較廣的細(xì)胞學(xué)檢測(cè)方法，絕經(jīng)后女性由于缺乏雌激素作用，絕經(jīng)后患者的萎縮性改變?nèi)菀着c不典型增生的鱗狀上皮細(xì)胞或腺上皮細(xì)胞相混淆；同時(shí)子宮頸細(xì)胞涂片不滿意的發(fā)生率也相應(yīng)增加。絕經(jīng)后婦女細(xì)胞學(xué)檢查前陰道局部使用雌激素制劑后，可顯著降低子宮頸萎縮的細(xì)胞涂片的比例，客觀上減少了對(duì)細(xì)胞學(xué)檢查的誤判。絕經(jīng)后女性子宮頸萎縮，原始鱗-柱狀交接部退回至宮頸管內(nèi)，為提高取樣的準(zhǔn)確性，可用宮頸鉗鉗夾子宮頸或在三合診指引下找到子宮頸位置，用探針或細(xì)棉棒探查子宮頸口，再用頸管刷取樣，也可用HPV取樣器深入子宮頸口取樣，以降低假陰性率〔19〕。

3 絕經(jīng)后女性的宮頸癌前病變?cè)\斷

陰道鏡指導(dǎo)下宮頸活檢是診斷宮頸癌及其癌前病變的金標(biāo)準(zhǔn)，陰道鏡作為臨床常用婦科輔助檢查，以無創(chuàng)、準(zhǔn)確度高、可反復(fù)檢查為優(yōu)勢(shì)，可更直觀反映女性器官的異常情況。絕經(jīng)后婦女的陰道鏡檢查指征與絕經(jīng)前婦女一致。絕經(jīng)后女性雌激素水平下降，陰道黏膜變薄，皺襞消失，分泌物減少，宮頸及陰道萎縮變硬，彈性降低甚至消失，上皮細(xì)胞內(nèi)糖原含量減少，上皮變平滑、菲薄，宮頸陰道表面細(xì)小血管多，上皮可呈點(diǎn)狀出血甚至塊狀脫落，在進(jìn)行陰道鏡檢查時(shí)影響觀察，陰道鏡下活檢的準(zhǔn)確率較絕經(jīng)前婦女降低〔20〕。絕經(jīng)后的婦女與未絕經(jīng)婦女相比，滿意的陰道鏡檢查率顯著降低(23.2% vs 68.9%，χ2=32.04，P<0.001)，陰道鏡指導(dǎo)下宮頸活檢病理與錐切術(shù)后病理結(jié)果之間的一致率明顯降低(46.4% vs 68.9%，χ2=8.14，P=0.004)，病理級(jí)別升高率顯著增高(26.8% vs 6.8%，χ2=13.43，P<0.001)〔21〕。陰道局部雌激素的應(yīng)用可以部分改善絕經(jīng)后婦女因雌激素低下引起的下生殖道萎縮，有助于改善陰道鏡圖像質(zhì)量，提高檢查可信度，減輕患者疼痛程度，提高滿意度及依從性〔22〕。另外，陰道鏡檢查要充分，觀察所有宮頸和陰道有無異常，絕經(jīng)后患者的陰道鏡檢查滿意率及準(zhǔn)確性均下降，對(duì)于陰道鏡檢查不滿意的患者建議行宮頸管搔刮明確宮頸管內(nèi)的情況，若發(fā)現(xiàn)病變，還應(yīng)行宮頸錐切以明確病變的程度，做到診斷治療同時(shí)進(jìn)行，提高宮頸癌前病變的檢出率，同時(shí)也減少了宮頸癌漏診。

4 絕經(jīng)后女性的宮頸癌前病變治療

對(duì)于絕經(jīng)后女性高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)病變的最佳治療方式仍存在爭(zhēng)議，選擇子宮切除術(shù)通常是作為絕經(jīng)后患者的主要治療方法，其優(yōu)點(diǎn)是可避免子宮頸錐切術(shù)病變殘留及后續(xù)治療，避免錐切術(shù)后因子宮頸萎縮、子宮頸管狹窄而導(dǎo)致隨訪困難；缺點(diǎn)是子宮切除術(shù)存在過度治療且增加手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。子宮頸錐形切除術(shù)是可供選擇的另一種方式，可以提供更準(zhǔn)確的病理信息，特別是在評(píng)估CIN分級(jí)及有無間質(zhì)浸潤(rùn)時(shí)，能同時(shí)達(dá)到診斷和治療的作用，是目前被各指南推薦的首選治療方法 。有研究〔23〕表明子宮頸冷刀錐切組與全子宮切除組治愈率無顯著差異，兩種治療方法有同樣的有效性和安全性。但同時(shí)相應(yīng)文獻(xiàn)也提示絕經(jīng)后患者切緣陽性率明顯高于絕經(jīng)前人群。 Cheng等〔24〕發(fā)現(xiàn)101例絕經(jīng)后且接受子宮頸錐切術(shù)的患者中約20.8%出現(xiàn)切緣陽性，相比于絕經(jīng)前患者(10.9%)有顯著性差異。Dan等〔25〕報(bào)道，23例絕經(jīng)后CINⅢ級(jí)患者，78.3%接受了子宮頸錐形切除術(shù)，切緣陽性率為 38.9%。一項(xiàng)meta分析表明，絕經(jīng)后患者錐切的切緣陽性率較高〔26〕。陶恬闐等〔27〕表明絕經(jīng)后患者內(nèi)切緣陽性率(11.11%) 明顯高于絕經(jīng)前(1.85%)(P<0.05)，這主要與絕經(jīng)后女性子宮頸萎縮及鱗柱交界處退回至子宮頸管有關(guān)，為減少病灶殘留，絕經(jīng)后子宮頸錐切術(shù)的術(shù)式應(yīng)采用Ⅲ型切除，同時(shí)，患者年齡>50歲、內(nèi)切緣陽性者應(yīng)再次行錐切術(shù)，如無法再次行錐切術(shù)，應(yīng)慎重選擇子宮切除方式。趙應(yīng)梅等〔28〕對(duì)243例高級(jí)別CIN患者進(jìn)行回顧性臨床分析發(fā)現(xiàn)，冷刀錐切與子宮頸環(huán)形電切除術(shù)(LEEP)相比具有切除深度足夠、殘留率及復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢(shì)。綜合目前國內(nèi)外的研究結(jié)果，目前我國對(duì)宮頸癌前病變治療的臨床推薦為〔29〕：病理檢查結(jié)果提示宮頸病變?yōu)閱渭兊腃INⅡ級(jí)和Ⅲ級(jí)者，首選LEEP術(shù)治療；但檢查結(jié)果提示病變?yōu)镃INⅢ級(jí)和累及腺體時(shí)，最好選擇冷刀錐切術(shù)治療，對(duì)于絕經(jīng)后女性，應(yīng)加深錐切高度。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合患者年齡、病變范圍及程度、隨訪條件及患者手術(shù)耐受程度等方面綜合考慮，做到個(gè)體化治療，避免盲目擴(kuò)大手術(shù)范圍或治療不足。

綜上，預(yù)防宮頸癌的關(guān)鍵是盡早確診并有效治療宮頸癌前病變。絕經(jīng)后女性HPV感染率仍較高，陰道微生態(tài)紊亂增加HPV感染風(fēng)險(xiǎn)，重視維持絕經(jīng)后女性陰道微生態(tài)平衡，可以有效控制HPV感染、阻止病情發(fā)展。宮頸細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合HPV檢測(cè)依然是該人群的篩查策略，由于絕經(jīng)后雌激素缺乏，適當(dāng)補(bǔ)充雌激素可以提高對(duì)細(xì)胞學(xué)及陰道鏡檢查的滿意度，提高診斷準(zhǔn)確性。對(duì)于宮頸癌前病變的治療推薦宮頸錐切術(shù)為首選治療方式，但對(duì)于一些初始治療時(shí)因?qū)m頸嚴(yán)重萎縮難以行錐切術(shù)、錐切術(shù)后切緣陽性難以再次行宮頸錐切者可行子宮切除術(shù)，術(shù)前應(yīng)先行診斷性錐切以排除浸潤(rùn)癌，再?zèng)Q定子宮切除的類型。