李松梅 黃述斌 王志強(qiáng) 徐亮 方偉

(池州市人民醫(yī)院病理科，安徽 池州 247000)

宮頸原位腺癌臨床非常少見，宮頸細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)宮頸腺上皮病變不及鱗狀上皮病變靈敏，尤其是宮頸腺上皮的原位病變，容易造成漏診。有研究表明宮頸AIS和腺癌發(fā)病有上升趨勢(shì)[1]，臨床上宮頸AIS多無(wú)明顯癥狀。宮頸原位腺癌的臨床病理診斷及鑒別診斷困難，因此我們對(duì)宮頸AIS的臨床病理及免疫組織化學(xué)特征進(jìn)行研究以提高對(duì)AIS的認(rèn)識(shí)和治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集池州市人民醫(yī)院2010年1月～2017年1月病理科存檔的10%福爾馬林固定、石蠟包埋的11例宮頸腺上皮原位病變的標(biāo)本及相應(yīng)的病案室存檔的臨床病例資料。隨訪資料通過(guò)電話直接和病人或家屬獲得。所取資料已獲得池州市人民醫(yī)院倫理道德委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 11例病理蠟塊重新切片，HE染色，并用Envision法進(jìn)行p16和Ki-67免疫組織化學(xué)染色，經(jīng)兩位高年資病理醫(yī)師參照WHO(2014)女性生殖器官腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[2]重新閱片。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析 11例患者年齡范圍29～55歲，平均年齡43歲。臨床癥狀與體征中有接觸性出血、陰道排液增多、白帶增多、宮頸新生物、月經(jīng)量多或淋漓不盡，部分患者無(wú)癥狀。其中2例合并子宮平滑肌瘤，1例合并右卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫。6例行人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)DNA 檢測(cè)有5例high-risk types HPV(hrHPV)陽(yáng)性，其中1例同時(shí)梅毒螺旋體陽(yáng)性。病理活檢明確性質(zhì)后行l(wèi)eep術(shù)或全子宮切除或同時(shí)行更大范圍切除術(shù)。9例獲得隨訪資料，隨訪時(shí)間1～79個(gè)月，平均時(shí)間26個(gè)月，2例失訪。隨訪病例均無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，見表1。

2.2 病理資料分析 11例患者中9例標(biāo)本直觀大體無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，2例為宮頸新生物。鏡下宮頸正常腺體結(jié)構(gòu)保存，但表面上皮或腺上皮部分節(jié)段狀或全部被核大深染且有核仁的異型細(xì)胞代替，細(xì)胞漿粘液減少，異型腺上皮呈復(fù)層或假?gòu)?fù)層排列，1例腔面微小乳頭形成；異型腺體基底部查見凋亡細(xì)胞體，腺腔面查見多少不等核分裂(1～25/10HPF)(見圖1)，所有病例均能見到宮頸腺上皮與病變上皮的移行。5例彌漫分布，4例局灶性分布，1例點(diǎn)狀多灶性分布，1例發(fā)生于宮頸息肉表面腺上皮和腺體。4例伴有HSIL(見圖2)，2例伴有子宮平滑肌瘤，1例伴有右側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫。免疫組織化學(xué)上，p16彌漫胞漿和胞核同時(shí)強(qiáng)陽(yáng)性(見圖3)，與周圍宮頸腺上皮形成明顯對(duì)照，Ki-67陽(yáng)性占60%～90%(見圖4)，CEA陽(yáng)性(8/9)(周圍腺上皮陰性)，ER陰性或局灶弱陽(yáng)性(周圍宮頸腺上皮和間質(zhì)細(xì)胞彌漫強(qiáng)陽(yáng)性)，見圖5。

表1 11例宮頸原位腺癌患者臨床資料Table 1 Clinical data of 11 cases with cervical adenocarcinoma in situ

3 討論

宮頸AIS臨床非常少見，早在1953年Friedell和McKay就描述了宮頸腺性癌前期病變，并將其命名為原位腺癌。WHO(2014年)[2]給出的定義是：呈現(xiàn)惡性表現(xiàn)的腺上皮內(nèi)病變，這一病變?nèi)绻恢委熅哂忻黠@進(jìn)展為浸潤(rùn)性腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。宮頸AIS發(fā)病平均年齡段為30～40歲，較浸潤(rùn)性腺癌提前10～15年。臨床上多無(wú)癥狀，多在體檢細(xì)胞學(xué)檢查或因鱗狀上皮病變活檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。本組11例患者平均年齡43歲，3例有白帶增多，2例接觸性出血，2例宮頸贅生物，2例子宮肌瘤行全子宮切除時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，2例無(wú)癥狀。文中第8例病變發(fā)生于宮頸息肉的表面和腺體，后行全子宮切除時(shí)宮頸未能發(fā)現(xiàn)病變，這提示宮頸息肉也能發(fā)生惡變，因此臨床上發(fā)現(xiàn)宮頸息肉要及時(shí)治療且病理上要仔細(xì)鏡檢防止漏診。

宮頸AIS大體上無(wú)明顯特征。顯微鏡下，宮頸腺體結(jié)構(gòu)保存，部分黏膜表面上皮或腺體被核大、深染的復(fù)層細(xì)胞代替，核分裂增加，尤其是腔面出現(xiàn)核分裂，基底部出現(xiàn)凋亡小體，幾乎均有宮頸腺上皮和病變上皮的移行。免疫組織化學(xué)上，p16彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，ki-67高表達(dá)，CEA陽(yáng)性，ER表達(dá)缺失[3-6]。本組病例p16彌漫胞漿和胞核同時(shí)強(qiáng)陽(yáng)性(11/11)，Ki-67(+)(60%～90%)，CEA(+)(8/9)，ER陰性或局灶弱陽(yáng)性(8/8)，且病變上皮和宮頸腺上皮形成明顯對(duì)照，作者認(rèn)為這樣對(duì)照比較更有利于診斷。宮頸AIS來(lái)自儲(chǔ)備細(xì)胞和/或向腺性分化的前體細(xì)胞，儲(chǔ)備細(xì)胞可以形成雙向分化的前驅(qū)惡性病變：宮頸HSIL、AIS或AIS伴有HSIL[7]。AIS伴有HSIL兩區(qū)域同時(shí)高表達(dá)p16和Ki-67，同時(shí)激素受體表達(dá)丟失，它的發(fā)生發(fā)展與hrHPV和p16密切相關(guān)[8]。有研究顯示AIS伴有HSIL的預(yù)后好于AIS不伴有HSIL[9]。文中4例伴有HSIL,免疫組化表達(dá)與文獻(xiàn)相同。

圖1病理圖片示AIS小葉狀分布，異型腺體基底部查見凋亡細(xì)胞體，腺腔面查見核分裂(HE染色x400)

Figure1Theneopalsticepitheliumhadapseudostratifiedcolumnararrangementandlobulararchiturewasretained.Mitoticfiguresinlumenalsurfaceandapoptonicbodiesinbasalsurfacewerepresent.

圖2病理圖片提示AIS伴有HSIL,同時(shí)AIS和宮頸腺上皮有移行(HE染色，x100)

Figure2TransitionfrombenigntodysplasticepitheliumwasappreciatedinAISandAIScombinedwithHSILwasidentified

圖3病理圖片p16示AIS胞漿和胞核彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，和宮頸腺上皮形成強(qiáng)烈對(duì)比(免疫組化染色x400)

Figure3AISshowedstrong,diffusereactionforp16contrastedwithglandularepithelium.

圖4病理圖片Ki-67示AIS胞核強(qiáng)陽(yáng)性，和宮頸腺上皮形成強(qiáng)烈對(duì)比(免疫組化染色x400)

Figure4Ki-67expressionincreasedandcomparedwithcervicalglands.

圖5病理圖片ER示AIS表達(dá)缺失或弱陽(yáng)性，而宮頸腺上皮和間質(zhì)中細(xì)胞呈強(qiáng)陽(yáng)性形成強(qiáng)烈對(duì)比(免疫組化染色)

Figure5AISlackedofforERexpressionbycontrastwithstrongreactioninglandularepithelium

近二十年的研究表明hrHPV是引起宮頸癌的主要原因，hrHPV-DNA的檢測(cè)被應(yīng)用于宮頸癌的篩查和保守治療的病人的隨訪。大多數(shù)的AIS和HPV16/18有關(guān)，預(yù)防性的HPV疫苗接種可以減少浸潤(rùn)性腺癌的發(fā)生[10]。對(duì)于宮頸AIS或HSIL 保守治療后隨訪中hrHPV-DNA的檢測(cè)敏感性(95%)明顯高于宮頸細(xì)胞學(xué)檢查(70%)，對(duì)于保守治療AIS來(lái)說(shuō)，hrHPV-DNA的檢測(cè)是AIS復(fù)發(fā)或進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌的獨(dú)立預(yù)后因子。文中5例行HPV-DNA檢測(cè)，4例HPV16/18陽(yáng)性，1例HPV59陽(yáng)性，1例HPV陰性。

宮頸AIS鑒別診斷要考慮宮頸子宮內(nèi)膜異位，輸卵管上皮化生，宮頸腺上皮低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(LG-CGIN)，浸潤(rùn)性腺癌及轉(zhuǎn)移性腺癌。子宮內(nèi)膜異位間質(zhì)內(nèi)可有含鐵血黃素沉積，腺上皮單層無(wú)異型，部分表面和輸卵管上皮化生一樣被覆纖毛柱狀上皮，免疫組織化學(xué)上p16陰性、ki67低表達(dá)有利于鑒別。浸潤(rùn)性腺癌有間質(zhì)反應(yīng)，同時(shí)失去小葉結(jié)構(gòu)，這些特征有利于和AIS鑒別。轉(zhuǎn)移性腺癌結(jié)合病史和形態(tài)特征有利于和AIS鑒別，有報(bào)道卵巢或腹膜轉(zhuǎn)移至宮頸的腺癌非常類似AIS，需結(jié)合免疫組織化學(xué)鑒別[12]。LG-CGIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前有爭(zhēng)議，宮頸腺體輕度異型性伴有少許核分裂或凋亡小體被認(rèn)為是LG-CGIN，但p16彌漫強(qiáng)陽(yáng)性、ki-67 指數(shù)增高同時(shí)激素受體表達(dá)缺失被認(rèn)為是AIS[2]。

目前對(duì)于AIS臨床治療方式有很大爭(zhēng)議，要結(jié)合患者的年齡、有無(wú)生育要求以及患者的訴求等因素。有研究表明宮頸錐切和筋膜外全子宮切除術(shù)對(duì)于復(fù)發(fā)和生存率無(wú)明顯差異[13,14]，因此多建議行宮頸錐切等保守治療，尤其是要保留生育功能年輕患者[15]。研究表明宮頸錐切時(shí)行l(wèi)eep術(shù)或冷刀錐切(cold knife cone)有效性及預(yù)后無(wú)明顯差異[16,17]。宮頸錐切術(shù)后要注意切緣的病理評(píng)估，切緣陽(yáng)性患者建議行全子宮切除[18,19]。由于AIS少部分病例有跳躍性多灶分布，有研究表明切緣陰性仍有14%病變殘留風(fēng)險(xiǎn)[13]，所以宮頸錐切術(shù)后要進(jìn)行嚴(yán)格的隨訪防止復(fù)發(fā)和/或進(jìn)展為浸潤(rùn)性腺癌[13-20]。聯(lián)合宮頸細(xì)胞學(xué)和hrHPV檢測(cè)是較好的隨訪方法[1,21]。文中8例行全子宮或廣泛全子宮切除術(shù)后隨訪1～79月(平均隨訪26個(gè)月)均無(wú)復(fù)發(fā)；2例行l(wèi)eep術(shù)，其中1例隨訪3月未見復(fù)發(fā)，1例失訪；1例活檢后失訪。

4 結(jié)論

宮頸原位腺癌是非常少見的宮頸腺上皮原位病變，結(jié)合臨床病理學(xué)特征、免疫表型有助于診斷及鑒別診斷，臨床治療建議行宮頸錐切等保守治療，尤其是要保留生育功能年輕患者，術(shù)后要進(jìn)行密切隨訪。

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